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. 2021 Nov 28;46(11):1276–1284. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.210174

非经典途径细胞焦亡在脓毒血症等炎症性疾病中的作用

Role of non-canonical pyroptosis in sepsis and other inflammatory diseases

LIANG Huan 1,2,2, HUANG Yuhui 1,2, GAO Qin 1,2,✉
Editor: 陈 丽文
PMCID: PMC10929856  PMID: 34911863

Abstract

As a form of new programmed cell death, pyroptosis is divided into a canonical pyroptosis pathway and a non-canonical pyroptosis pathway. In recent years, it is reported that non-canonical pyroptosis is closely related to inflammatory reactions, which directly affects the occurrence, development, and outcome of sepsis, inflammatory bowel disease, respiratory disease, nerve system inflammatory disease, and other inflammatory diseases. When the cells were infected with Gram-negative bacteria or lipopolysaccharide (LPS), it can induce the activation of cysteinyl aspartate specific proteinase(caspase)-4/5/11 and directly bind to the cells to cleave gasdermin D (GSDM-D) into the active amino-terminus of GSDM-D. The amino-terminus of GSDM-D with membrane punching activity migrates to the cell membrane, triggering the rupture of the cell membrane, and the cell contents discharge, leading to the occurrence of non-canonical pyroptosis. After activation of caspase-11, it also promotes the canonical pyroptosis, activates and releases interleukin-1β and interleukin-18, which aggravated inflammation. Caspase-4/5/11, GSDM-D, Toll-like receptor 4 and high mobility group protein B1 are the key molecules of the non-canonical pyroptosis. Exploring the mechanisms of non-canonical pyroptosis and the related research progresses in inflammatory diseases intensively is of great significance for clinical prevention and treatment of the relevant diseases.

Keywords: non-canonical pyroptosis, caspase, sepsis

细胞焦亡(pyroptosis)是一种新的程序性细胞死亡方式。早在1992年志贺菌感染巨噬细胞的焦亡现象就被发现[1]，并在2001年将这种依赖于caspase-1的细胞死亡方式正式命名为“焦亡”[2]。程序性细胞死亡主要包括凋亡、程序性坏死、自噬、铁死亡、焦亡等多种类型。凋亡发生时，细胞皱缩、体积变小、细胞器凝聚、凋亡小体形成；程序性坏死时细胞器肿胀、线粒体功能障碍、膜电位缺失、坏死小体形成；自噬发生时细胞质内形成隔离膜(包含待降解分子)、逐渐形成自噬小体；铁死亡可引起线粒体膜皱缩、外膜破裂、膜密度增高；而焦亡发生时，细胞肿胀，细胞膜上形成众多直径为10~15 nm的孔隙，膜的完整性被破坏，失去调控物质进出细胞的能力，细胞膜溶解，释放出细胞内容物，诱发炎症反应。细胞焦亡根据其依赖的半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)类别的不同被分为经典途径细胞焦亡和非经典途径细胞焦亡。经典途径细胞焦亡主要依赖于caspase-1，非经典途径细胞焦亡主要依赖于caspase-11(人同源caspase-4/5)。Caspase-11可以直接识别细胞质内的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，进而发生寡聚和活化，通过剪切并激活消皮素D(gasdermin D，GSDM-D)蛋白触发焦亡。早期焦亡可帮助机体清除病原体，预防感染性疾病的发生，然而过度的免疫反应导致炎症因子大量爆发，引起大规模的细胞焦亡，导致多器官功能障碍，甚至危及生命。细胞焦亡及释放的促炎症细胞因子广泛参与多种疾病的发生发展过程，与感染性、神经系统、心血管、免疫性及代谢性等疾病密切相关[3]，对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为疾病的临床防治提供新对策。本综述介绍非经典途径细胞焦亡的主要发生机制，探讨其在脓毒症及炎症感染性疾病发生发展中的作用。

1. 参与非经典途径细胞焦亡的关键分子

非经典途径细胞焦亡是多种因子相互作用的过程。内外源性损伤因子刺激细胞时，细胞对不同刺激因子的识别、外源性毒素进入细胞、细胞内外信号转导等各种免疫反应均需多种因子参与。在此过程中，caspase-4/5/11、GSDM-D、Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)以及高速泳动族蛋白B1(high mobility group protein 1，HMGB1)等关键分子发挥重要作用。

1.1. Caspase-4/5/11

Caspases是一类进化保守的广泛存在于多细胞动物中的半胱氨酸蛋白酶家族，最初被认为是炎症反应和细胞凋亡的重要介质，近年发现其与细胞焦亡和坏死等过程密切相关[4]。目前已发现18种caspases存在于哺乳动物体内。根据功能与结构域的不同，caspases可分为两类：与细胞凋亡相关的caspase-3/6/7/8/9/10，以及与炎症反应相关的caspase-1/4/5/11。如图1所示，caspases家族成员有相似的蛋白质结构：一个氨基端和一个羧基端，其中氨基端连接一个caspase招募域(caspase recruitment domain，CARD)，氨基端与羧基端由一个大亚基(large subunit，L)和一个小亚基(small subunit，S)连接[5]。Caspase-1介导经典途径的细胞焦亡，caspase-11(人同源caspase-4/5)介导非经典途径的细胞焦亡，最新发现caspase-8亦介导焦亡发生[3]。Caspase-11在未受刺激的小鼠细胞中表达非常低，在感染或被多种促炎受体如TLR配体、LPS、聚肌苷酸-聚胞苷酸、三酰酯肽以及干扰素(interferons，IFNs)高度诱导时表达量增多[4-5]，caspase-11可通过对细胞质LPS的应答感知各种细菌感染。Caspase-4/5与caspase-11有55%的蛋白质相似，Caspase-4/5在人巨噬细胞、单核细胞、上皮细胞和角质细胞等多种细胞类型中表达，发挥类似于小鼠caspase-11的作用。其中caspae-4在大小和序列上与caspase-11更相似[6-10]。

图1.

图1

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细胞焦亡相关的caspase结构示意图

Figure 1 Schematic diagram of the structure of pyroptosis-related caspase

1.2. GSDM-D蛋白

Gasdermins (GSDMs)蛋白质家族是一类功能多样的蛋白质家族，在多种细胞和组织中表达。人类编码6种GSDMs：GSDM-A、GSDM-B、GSDM-C、GSDM-D、GSDM-E和Pejvakin (PJVK，也称为DFNB59或GSDM-F)。小鼠编码10种GSDMs：3种编码GSDM-A的同源基因(GSDMA1-3)，4种编码GSDM-C的同源基因(GSDMC1-4)，以及GSDM-D、GSDM-E和PJVK各1个同源基因[11-12]。

GSDM-D是caspase-1/4/5/8/11的重要效应底物，具有两个保守的结构域：氨基末端结构域(amino-terminal domain，也称N域或NT)和羧基末端结构(carboxy-terminal domain，也称C域或CT)，中间由可被caspase识别、切断的连接物连接。其中N端为主要的功能结构域，具有抑制成孔的抑制域(repressor domain，RD)，参与细胞焦亡的发生；而C末端具有自体抑制的功能。在未活化的状态下，C端和N端结构域相结合，抑制N末端结构域的成孔作用，但当其被切割为N段与C段时，N段在膜上易位，并特异性结合磷脂酰肌醇磷酸(phosphatidy-linositol phosphates，PIPs)、磷脂酸(phosphatidic acid，PA)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)以及心磷脂等酸性脂类，最终导致细胞膜成孔[13]。膜孔的内径为10~15 nm，成熟的IL-1β和IL-18等炎症因子和细胞内容物可通过细胞膜孔流出细胞。膜上大量的GSDMD-N孔破坏质膜，导致细胞内外渗透电位改变，进一步促进焦亡发生[13]。另有研究[11]发现GSDMD-N在体外对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和单核细胞增生李斯特菌有强大的杀伤作用，这提示GSDM-D还可通过直接杀死胞内细菌来防御感染。此外，GSDM-E、GSDM-B亦可介导细胞焦亡的发生[14-16]。

1.3. TLR4

当病原体入侵时，哺乳动物最早主要通过先天免疫应对刺激。先天免疫细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别一种独特的微生物结构——病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)来防御微生物感染。此外，PRRs还可识别受损细胞释放的危险相关的分子模式(danger-associated molecular patterns，DAMPs)应对各种内源性刺激[17]。TLRs与C型凝集素受体(C-type lectin receptors，CLRs)即为发现于质膜和核内体中的两种PRRs。TLRs是一种I型跨膜蛋白质，可在细胞膜、核内体、溶酶体和内溶酶体等中识别来自细菌、病毒、寄生虫、真菌等的PAMPs。目前在哺乳动物中共发现13种TLRs，其中人类和小鼠分别携带10种和12种。根据其细胞定位和不同的PAMPs配体，TLRs可分为2类：表达于细胞膜上的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6及TLR10，主要识别各种微生物的PAMPs等；表达于胞内囊泡如内质网、核内体、溶酶体和内溶酶体等的TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，主要识别微生物的核酸[18-19]。

TLR4由3个结构域构成，包含富亮氨酸重复序列(leucine-rich repeats，LRR)的胞外识别域、其后连接单通道跨膜(transmembrane，TM)域以及细胞质Toll/IL-1受体(Toll/IL-1 receptor，TIR)下游信号转导域。TLR4可特异性识别革兰氏阴性菌或LPS，触发信号级联、产生促炎细胞因子、激活非经典途径细胞焦亡。

1.4. HMGB1蛋白

高速泳动族(high mobility group，HMG)蛋白是一类广泛存在于细胞内外的DNA结合蛋白质。HMGs根据定位不同发挥不同功能：在细胞核和线粒体中参与DNA的构建；在细胞质中作为信号调节因子；在细胞外环境中作为炎症细胞因子参与疾病发生。HMG蛋白包括3个家族：HMG-A、HMG-N和HMG box(HMG-B)[20]。HMGB1是一种进化高度保守的蛋白质，广泛表达于哺乳动物的各类细胞中，在许多感染性或无菌来源的全身性炎症疾病中发挥重要作用。1999年，Wang等[22]发现HMGB1是内毒素致死的晚期重要效应蛋白质，随后HMGB1作为炎症介质受到广泛关注。当癌细胞或免疫细胞受到内、外源性刺激时，可引起HMGB1主动分泌；HMGB1也可通过受损细胞和死亡细胞被动释放，促进炎症反应；巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬可能导致活性HMGB1大量释放，免疫细胞与死亡细胞直接相互作用，进一步促进其释放[21, 23]。HMGB1可以通过多种途径刺激不同的免疫细胞产生多种炎症相关蛋白质，如细胞因子、趋化因子、黏附分子和组织因子等，与脓毒血症、缺血再灌注损伤、中枢神经系统疾病、心血管疾病、癌症等多种疾病相关。

2. 非经典途径细胞焦亡的分子机制

当细胞外革兰氏阴性菌或LPS感染宿主细胞时，主要通过两条通路触发非经典途径细胞焦亡：直接激活TLR4而触发一系列细胞内级联反应、激活caspase-4/5/11；通过HMGB1-晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)等多种途径将革兰氏阴性菌或LPS传递入细胞内与活化的caspase-4/5/11直接结合。

2.1. LPS激活caspase-11

LPS是一种以聚糖为基础的PAMP，可在细菌表面表达，是革兰氏阴性细菌菌壁的主要组成部分。LPS在溶液中可形成线状胶束[24]，细胞外脂多糖结合蛋白(LPS binding protein，LBP)与细菌外膜或LPS胶束结合并改变细胞外膜，促进CD14提取LPS分子单体并将其转移到MD-2(myeloid differentiation-2)。MD-2可与TLR4的外膜域相互作用并促进TLR4发生二聚，形成TLR4/MD-2/LPS异二聚体，启动细胞内信号转导。LPS还可与TLR4形成复合物，扩大TLR4-蛋白髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和TLR4-β干扰素的含Toll/白细胞介素1受体结构域衔接蛋白(Toll or interleukin-1 receptor domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)依赖的炎症反应[25]。TLR4识别LPS后，激活MyD88、TRIF，MyD88导致转录因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)核移位，促进NLRP3和IL-1、IL-18基因的转录；同时LPS介导的内吞作用启动TRIF信号转导，一方面激活NF-κB，另一方面刺激干扰素调节因子3(interferon-regulating factor 3，IRF3)和IRF7，IRF3-IRF7复合物诱导α/β型干扰素(interferon-α/β，IFN-α/β)的表达，IFN-α/β与其受体I类干扰素α/β受体链(interferon-alpha/beta receptor alpha chain，IFNAR)1、IFNAR2结合，激活受体相关Janus 激酶1(Janus kinase 1，JAK1)和转化生长因子β活化激酶2(transforming growth factor beta activating kinase 2，TAK2)，将信号转导给信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription，STAT)1和STAT2，结合IRF9，诱导caspase-11基因的转录[26](图2)。当pro-caspase-11表达显著时，亦可诱导caspase-11自身激活；此外，有报道[27]认为可能存在一种分子支架蛋白质，调节caspase-11的激活。

图2.

图2

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非经典途径细胞焦亡发生示意图

Figure 2 Schematic diagram of non-canonical pyroptosis

LPS: Lipopolysaccharide; MD-2: Myeloid differentiation-2; TLRP4: Toll-like receptor 4; MyD88: Myeloid differentiation factor 88; NF-κB: Nuclear factor κB; TRIF: Toll or interleukin-1 receptor domain-containing adaptor inducing interferon-β; IRF3/7: Interferon-regulating factor 3/7; NLRP3: NOD-like receptor 3; IFNα/β: Interferon α/β; IFNAR1/2: Interferon-alpha/beta receptor alpha chain 1/2; TAK2: Transforming growth factor beta activating kinase 2; JAK1: Janus kinase 1; STAT1/2: Signal transducer and activator of transcription 1/2; IRF9: Interferon regulatory factor 9; HMGB1: High mobility group box 1; RAGE: Receptor for advanced glycation end products; Caspase: Cysteinyl aspartate specific proteinase; IL-18/1β: Interleukin-18/1β; GSDM-D: Gasdermin D; GSDMD-N: N-terminal fragment of GSDM-D.

2.2. LPS进入细胞

LPS是一种分子量(20 kD)相对较大的聚糖，不能单独穿过细胞膜，但可通过多种途径进入细胞质。LPS通过复杂的分子机制传递到免疫细胞的胞质中，激活炎性小体。此外，一些细菌可在细胞内建立细菌空泡并在其中生存，随即利用特殊的蛋白质复合物让其PAMPs进入宿主的细胞质而诱发炎症反应[24]。有研究[28]发现革兰氏阴性菌自然分泌的外膜囊泡(outer membrane vesicles，OMVs)可作为载体将LPS传递入细胞质。

革兰阴性菌感染细胞后，HMGB1与细胞外LPS物理结合形成HMGB1-LPS复合物，利用依赖于RAGE的内化作用将HMGB1-LPS复合物传递到溶酶体中，HMGB1可直接渗透溶酶体膜，破坏其稳定性，释放LPS到细胞质中(图2)。HMGB1只在酸性条件下增强破坏磷脂膜的能力，而溶酶体富含大量酸性水解酶，这可能是HMGB1选择性破坏溶酶体膜而不影响质膜的原因[21-22]。HMGB1-LPS复合物是在内溶酶体内解离还是释放到细胞质中后解离尚不清楚[24]。鸟苷酸结合蛋白(guanylate-binding proteins，GBP)可介导caspase-11识别不同革兰氏阴性细菌的OMVs，并促进囊泡的裂解，导致LPS进入细胞质内并调控caspase-11和GSDM-D的激活[29]。OMVs也可通过选择性地激活TLR4-TRIF通路募集GBPs。此外，另一种IFN诱导的基因免疫相关GTPase家族成员B10可以在GBP家族蛋白质的协助下募集到细菌表面并促进细菌裂解释放LPS[30]。最近一项研究[31]发现：小蛋白分泌球蛋白(small protein secretoglobin，SCGB)3A2可协助LPS向巨噬细胞胞质传递，并诱导caspase-11活化以及焦亡发生。

2.3. Caspase-11直接识别细胞质中LPS并切割GSDM-D导致焦亡发生

Caspase-11结构域中带正电荷的氨基酸及其CARD域中一些带正电荷的残基可结合LPS，LPS的脂质A以及完整LPS直接与caspase-11的CARD结构域结合，激活caspase-11。活化的caspase-11刺激GSDM-D前体成熟并对其进行切割，切割后的GSDM-D被分成N端和C端两个独立的结构域片段。其中GSDM-D的N端结构域能靶向细胞膜，与细胞膜上的磷脂蛋白结合，发生多聚化并在细胞膜上形成孔道，细胞膜遭受破坏，细胞体积逐渐膨大，细胞膜溶解，释放出细胞内容物，诱导细胞焦亡的发生[32]；另一方面，细胞内caspase-11激活后，诱导裂解泛连接蛋白1(pannexin-1)[33]，导致K+外流，而胞内K+降低可激活NLRP3炎症小体，介导caspase-1活化，活化的caspase-1对pro-IL-1β和pro-IL-18进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，二者通过孔道释放到细胞外，引起炎症反应；同时pannexin-1的激活可诱导ATP的释放，激活嘌呤能P2X7受体，最终诱发细胞毒性及感染性休克。此外，caspase-11被激活后，可通过抑制一种跨膜阳离子通道亚单位——瞬时受体电位通道1引起不依赖于caspase-1的IL-1β的释放[34]。

3. 非经典途径细胞焦亡与脓毒血症及其他 炎症性疾病

细胞焦亡参与多种疾病的发生和发展，研究细胞焦亡的分子机制，确定炎症反应的分子靶点，对于开发安全有效的治疗药物至关重要。

3.1. 非经典途径细胞焦亡与脓毒血症

脓毒血症(sepsis)是一种由感染引起的伴有器官功能障碍的全身炎症反应，严重时可导致脓毒症性休克或感染性休克(septic shock)的发生。

近年陆续有研究发现非经典途径细胞焦亡与脓毒症关系密切。一些研究[8]发现：在脓毒血症模型中，caspase-11激活是小鼠死亡的主要因素，而caspase-1介导的IL-1β和IL-18的影响较小。Kayagaki等[7]发现caspase-11基因敲低的小鼠可延迟脓毒血症的发生。Rathinam等[35]研究发现caspase-11对两种革兰氏阴性菌(大肠杆菌和啮齿杆菌)的感染有重要作用；在革兰氏阴性菌感染期间，caspase-11还可通过协调和激活TRIF信号和NLRP3炎症小体，诱导巨噬细胞介导的炎症反应。另外一项通过caspase-1/11双基因敲低小鼠感染伤寒沙门氏菌的研究[26]发现TRIF和TLR4依赖的IFN-β信号触发caspase-11的激活，导致巨噬细胞炎症性死亡，表明沙门氏菌感染后，caspase-11介导的炎症级联反应对感染性疾病的发生产生重要影响。Hagar等[10]同样发现LPS可激活caspase-11介导的非经典途径细胞焦亡而导致脓毒症的发生，并且当高浓度LPS持续刺激时可导致脓毒症性休克的发生。Caspase-4/5是小鼠caspase-11的人类同源蛋白质，为了探讨人类对内毒素的敏感性，Kajiwara等[36]设计了一种caspase-4转基因小鼠，发现与实验啮齿类动物相比，人类通常对内毒素更敏感。这些研究表明：内毒素诱导的caspase-4/5/11活化及非经典途径细胞焦亡可能是脓毒症发生和发展的重要因素。焦亡起初可抑制细胞内病原菌的复制，激活细胞发挥吞噬和杀伤作用，抵御病原体感染；而焦亡失调或过度激活会引起邻近细胞和组织发生炎症反应，并进一步放大炎症损伤，引起机体全身炎症反应，导致脓毒症的发生[37]。当原发性感染未能及时控制且发生继发感染时，高炎症反应转为持久而严重的免疫抑制，可引起脓毒症性休克，导致病死率骤增。此外，巨噬细胞中caspase-4/11的表达可增强鞘氨醇-磷酸2(sphingosine-phosphate 2)受体信号，导致其对非典型炎症小体信号的敏感性增加[38]。

目前尚无针对脓毒症潜在机制的有效治疗药物，现有的治疗方案主要通过抗生素及支持治疗来对抗感染及器官系统衰竭，然而以往减轻炎症反应的治疗方案效果不佳，且没有证据表明其可直接改善生存率。研究脓毒症和脓毒症休克潜在机制的药物至关重要。非经典途径细胞焦亡是脓毒症发生的重要途径，阻断该途径或可对脓毒症治疗提供参考。一些抗菌肽和抗内毒素肽可与LPS结合，阻断LPS诱导TLR4激活及抑制胞质LPS与其细胞内受体的结合，从而减轻脓毒血症的发生，如内源性肽LL-37可抑制巨噬细胞的焦亡[39]；一种合成的抗LPS肽Pep19-2.5在多种脓毒症动物模型中发挥了保护作用[40-42]；抗生素多黏菌素B可与LPS直接结合从而降低脓毒症的病死率[43]。此外阿奇霉素可特异性地阻断单核细胞中LPS诱导的非典型炎性小体激活[44]。除了竞争性结合LPS，靶向caspase-4/5/11的治疗也十分重要。一种布鲁氏菌来源的效应蛋白质TcpB可抑制NF-κB的激活、TLR2和TLR4信号转导后促炎症细胞因子的分泌，导致caspase-4/5/11泛素化和降解，从而抑制细胞内LPS或肠道沙门氏菌诱导的非典型炎症小体的激活[45]；内源性脂蛋白oxPAPC(oxidized phospholipid 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)和硬脂酰LPC(stearoyl lysophosphatidylcholine)可通过竞争性结合caspase-4/11减轻巨噬细胞中LPS介导的焦亡[46-47]。此外，小分子NSA(necrosulfonamide)与双硫仑(disulfiram)可通过抑制GSDM-D膜孔的形成，减轻细胞焦亡，预防LPS诱导脓毒血症的发生[48-49]。

大部分有关非经典焦亡的研究基于小鼠模型，而人类caspase-4/5和小鼠caspase-11的组成、表达和调控以及LPS诱导的炎性小体和TLR4激活过程存在差异，如小鼠巨噬细胞对LPS反应的转录与人类的反应截然不同，猪巨噬细胞的转录则与人类巨噬细胞的转录较相似[50]，故靶向药物仍需进行充足的临床试验。由于caspase等下游信号分子除了介导焦亡之外还具有其他功能(如保护胃肠道和预防肿瘤发生，淋巴细胞的活化、增殖和保护性免疫反应)[51-52]，直接阻断caspases等下游信号分子可能会产生严重不良反应，故与LPS直接结合的肽或更具有研究优势。总之，从脓毒血症动物模型中获得的结果往往不能直接适用人类，需要在临床试验中改进优化，克服动物与人类信号蛋白质物种差异及不良反应。

3.2. 非经典途径细胞焦亡与其他炎症性疾病

非经典途径细胞焦亡亦与其他炎症性疾病的发生及转归密切相关。

3.2.1. 炎症性肠病

Caspase-11在炎症性肠病的发展中发挥重要作用。采用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导正常小鼠及caspase-11基因敲低小鼠结肠炎，发现caspase-11基因敲低小鼠发病率显著增加[53]，溃疡性结肠炎患者结肠活组织检查发现caspase-4和caspase-5的表达显著升高[43]。非经典途径细胞焦亡亦可引起肠神经元变性而导致炎症性肠病[54]。

3.2.2. 呼吸系统炎症性疾病

Cheng等[55]发现在小鼠和人肺微血管内皮细胞中，内毒素介导的caspase-4/5/11的激活可诱导严重内皮细胞焦亡和炎症反应。活化的caspase-11可诱导肺内皮细胞中成熟IL-1β的产生以及GSDM-D的裂解。非经典途径细胞焦亡还可能与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的发生有关。在香烟诱导的COPD中，caspase-11可能通过ATP-P2X7信号通路发挥重要作用；非经典途径细胞焦亡还可触发caspase-1的活化，促进IL-1β/IL-18的释放，进一步加重炎症反应[56]。Zasłona等[57]的研究发现caspase-11是小鼠过敏性气道炎症发生的重要因子，在分离的哮喘患者的肺泡巨噬细胞中caspase-4表达上调。Wang等[58]的研究指出caspase-11表达降低可导致中性粒细胞募集受损，细菌清除率降低，加重肺部病变。

3.2.3. 其他炎症性疾病

神经退行性疾病主要为慢性炎症反应，多项研究表明非经典炎症小体参与神经退行性疾病的发病，但caspase-11参与其发病的潜在机制尚不清楚。Caution等[59]发现caspase-11可能通过非经典途径细胞焦亡参与痛风的发病；Lacey等[60]在细菌感染的caspase-11基因敲低小鼠中观察到延迟发生的关节炎症；Yu等[61]发现caspase-11介导的非经典途径细胞焦亡参与柯萨奇病毒B3诱导的心肌炎发病过程。此外，肠道内革兰氏阴性菌入血，感染肝引起非经典途径细胞焦亡，参与肝缺血再灌注损伤[62]。目前尚无证据直接表明革兰氏阴性菌感染或细胞内LPS激活caspase-11非经典途径细胞焦亡参与这些疾病的发病，然而caspase-11可在多种疾病的发病过程中被激活，caspase-11激活后复杂的信号级联反应中是否有非经典途径细胞焦亡参与需进一步探讨。

4. 结 语

非经典途径细胞焦亡是机体防御病原体入侵的重要免疫反应。在脓毒症、炎症性肠病、呼吸系统疾病、神经系统炎症性疾病等的发生发展中发挥关键作用。尽管近年来对caspase-4/5/11依赖的非经典途径细胞焦亡相关分子机制的研究越来越多，然而关于其参与各种疾病的具体分子机制仍未阐明。对非经典途径细胞焦亡通路的深入探索及干预调控可能为脓毒血症等多种炎症性疾病提供新的治疗手段。

基金资助

国家自然科学基金(81770297)；蚌埠医学院研究生科研创新项目(Byycx20004)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81770297) and the Graduate Research Innovation Project of Bengbu Medical College (Byycx20004), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021111276.pdf

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Articles from Journal of Central South University Medical Sciences are provided here courtesy of Central South University

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