二甲双胍联合利拉鲁肽治疗儿童HAIR-AN综合征1例并文献复习

Abstract

Hyperandrogenism-insulin resistance-acanthosis nigricans (HAIR-AN) syndrome is a special and rare subtype of polycystic ovarian syndrome. It can lead to hyperandrogenism (HA), insulin resistance (IR), and acanthosis nigricans (AN) accompanied by acne, hirutism, irregular menstruation, and other androgen excess symptoms. A case of pediatric HAIR-AN syndrome with severe AN was admitted to the Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital. The patient's clinical manifestations, laboratory data, imaging features, and gene sequencing were analyzed, and the patient was diagnosed with pediatric HAIR-AN syndrome. Obesity, IR, hyperglycemia, menstrual disorder, and AN were significantly improved after treating with metformin and liraglutide. HAIR-AN syndrome occurs in various forms. When the patient appears unexplained acanthosis nigricans and menstrual disorders, the disease should be considered possible. Early diagnosis and symptomatic supportive treatment can improve the quality of life.

高雄激素血症-胰岛素抵抗-黑棘皮病(hyperandrogenism-insulin resistance-acanthosis nigricans，HAIR-AN)综合征通常被认为是多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的一种特殊且罕见亚型^[1]，患者出现高雄激素血症(hyperandrogenism，HA)、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和黑棘皮病(acanthosis nigricans，AN)的同时伴有痤疮、多毛症、月经不调等雄激素过多的症状，以及在青春期前后出现严重且可能不可逆的肥胖，对其身心产生重大影响。目前HAIR-AN综合征的诊断和治疗无明确标准，对其进行及时的诊断和规范化的治疗是临床面对的重要问题之一。本研究通过分析1例表现为严重AN的HAIR-AN综合征患者的诊疗过程，为规范诊治方案和开展相关研究提供参考。

1. 病例资料

患者，女，11岁，因“发现皮肤色素沉着4年，月经稀发2年”于2022年8月17日收治于中日友好医院内分泌科(以下简称“我科”)。患者于2018年6月(7岁7个月)发现颈前、颈后、腋下、大腿内侧、腹股沟区多处皮肤呈黑棘皮表现，未予特殊治疗。患者于2020年9月(9岁10个月)月经初潮；第1年月经周期为60~90 d，持续时间为15~20 d；第2年月经周期为30~45 d，持续时间为15 d；末次月经来潮时间为2022年8月23日。2022年7月患者出现口干、多饮、多尿、多食的症状，就诊于外院，予以中药治疗，症状未见缓解。2022年8月10日患者就诊于外院，糖化血红蛋白为8.5%，根据口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)结果及盆腔超声提示双侧卵巢多囊性改变，诊断为月经不调、严重IR、糖尿病，予以干预生活方式控制血糖，效果不佳。为求进一步诊治收住于我科。患者否认病程中激素类药物、保健品服用史。患者起病以来，精神欠佳，不愿与人交流，二便正常。

个人史：患者为第1胎第1产，足月头位顺产，出生体重3 kg，幼时生长发育情况与同龄人无异，现身高、体重均超过同龄人。家族史：父母为非近亲结婚；母亲身高163 cm，13岁时月经初潮；父亲身高175 cm，青春发育时间不详；父母均无糖尿病史；祖父20岁时诊断为糖尿病，病初口服药降糖、现采用胰岛素控制血糖；曾祖父患糖尿病。

体格检查：患者体重74.5 kg，身高163.5 cm，体重指数为28.0 kg/m²，收缩压为121 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒张压为57 mmHg，心率为75次/min，发育正常，体型正常。颈前、颈后、腋下、大腿内侧、腹股沟区可见严重的黑棘皮样改变，腋窝及颈部有小乳头样隆起，呈“天鹅绒样”外观(图1)，唇上有少量短须，后背、大腿、小腿、下腹部、脐周多毛，面部无痤疮，颜面部、四肢和臀部皮下脂肪分布正常，牙齿发育正常，女性外生殖器正常，阴蒂发育正常，阴毛浓密，呈倒三角分布。Ferriman-Gallwey(F-G)评分为4，上唇、大腿、下腹3个部位总分为3(大规模流行病学调查^[2]提出F-G总分>4，或上唇、大腿、下腹3个部位总分≥2，可判断为多毛症，提示高雄激素的临床表现)。心肺腹未及见异常。

图1.

严重黑棘皮病

Figure 1 Severe acanthosis nigricans

A-D: Acanthosis nigricans manifestations in anterior neck (A), posterior neck (B), right axilla (C), and left axilla (D).

入院后完善相关检查：血常规、血电解质、肾功能均未见异常；糖尿病抗体、抗核抗体谱、甲状腺抗体均为阴性；甲状腺功能7项中促甲状腺激素为6.602 mU/L(参考值范围为0.7~4.2 mU/L)。性腺相关激素：血清卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素、雌二醇、孕酮水平均未见异常。游离睾酮组合：血清睾酮为1.75 nmol/L(参考值范围为0.35~2.60 nmol/L)，性激素结合球蛋白为7.46 nmol/L(参考值范围为26.1~100.0 nmol/L)。

女性雄激素主要来源于肾上腺或卵巢，为明确HA病因，完善相关鉴别筛查。1)肾上腺来源：于0时、8时测得血皮质醇分别为0.66 μg/dL(参考值范围为2.50~15.80 μg/dL)、12.55 μg/dL(参考值范围为4.26~ 24.85 μg/dL)；于0时、8时测得促肾上腺皮质激素分别为8.44 pg/mL(参考值范围为4.60~36.30 pg/mL)、55.27 pg/mL(参考值范围为7.20~63.30 pg/mL)，节律存在且0时血皮质醇<1.8 μg/dL，血脱氢表雄酮、尿17-酮类固醇、血17-羟孕酮结果均未见异常。肾上腺CT平扫和三维重建结果均未见异常。2)卵巢来源：盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示双侧卵巢多发小囊泡影，考虑多囊卵巢的可能，未见卵巢占位性病变。

为明确IR病因，入院后完善糖化血红蛋白检查为8%(参考值范围为4%~6%)。OGTT提示高胰岛素血症、分泌高峰后移、严重IR、达到糖尿病诊断标准(表1)。血脂异常[高密度脂蛋白0.66 mmol/L(参考值范围为≥1.15 mmol/L)，低密度脂蛋白2.78 mmol/L(参考值范围为≤4.11 mmol/L)]。OGTT提示生长激素被完全抑制(表1)，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)结果正常。肝酶升高[谷丙转氨酶144 U/L(参考值范围为7~40 U/L)，谷草转氨酶92 U/L(参考值范围为13~35 U/L)]。高尿酸血症[尿酸500 μmol/L(参考值范围为120~340 μmol/L)]。腹部超声提示脂肪肝。

表1.

试验结果

Table 1 Test results

检测时间		血糖(参考值范围)/ (mmol·L-1)	胰岛素(参考值范围)/ (μU·mL-1)	C肽(参考值范围)/ (ng·mL-1)	生长激素(参考值范围)/ (ng·mL-1)
2022-08-10 (入院前)	0时	11.84(3.61~6.11)	95.18(2.60~24.90)	6.44(1.10~4.40)	―
	1时	18.99(<11.10)	158.50(15.00~110.00)	―	―
	2时	22.15(<7.84)	265.56(3.00~60.00)	―	―
2022-08-18	0时	8.34(3.61~6.11)	114.00(2.60~24.90)	9.40(1.10~4.40)	0.20(0.09~6.29)
	1时	16.04(<11.10)	338.00(15.00~110.00)	16.50	0.07(<2.00)
	2时	16.01(<7.84)	375.00(3.00~60.00)	17.00	0.24(<2.00)
2022-08-25	0时	5.02(3.61~6.11)	42.00(2.60~24.90)	4.70(1.10~4.40)	―
2022-10-25	0时	5.30(3.61~6.11)	24.00(2.60~24.90)	―	―

―为未检测

为明确严重IR的病因及糖尿病分型，完善全外显子基因检测和染色体拷贝数变异测序。获得患者及其法定监护人知情同意后，抽取患者外周血进行基因检测，未检出与受检者临床表型相关的致病、疑似致病及遗传模式相符但临床意义未明的变异；未检出非整倍体或符合性染色体连锁遗传及常染色体显性遗传方式的致病、疑似致病变异。

治疗与随访：综合患者临床表现及相关检查诊断为HAIR-AN综合征、2型糖尿病，给予口服二甲双胍(0.5 g，4次/d)，皮下注射利拉鲁肽(0.3 mg， 1次/d)。2022年8月25日复查，胰岛素、C-肽较治疗前下降(表1)。2022年10月25日复查，高胰岛素血症缓解(表1)，尿酸为434 μmol/L，肝功能正常(谷丙转氨酶为26 U/L，谷草转氨酶为19 U/L)，血脂(高密度脂蛋白为1.13 mmol/L，低密度脂蛋白为1.82 mmol/L)较之前有所改善，睾酮0.69 nmol/L。2023年8月18日复诊，体重65 kg，月经周期、月经量、持续时间恢复正常，黑棘皮明显改善(图2)，继续维持上述治疗，我科门诊随诊中。

图2.

治疗后复诊，黑棘皮病明显改善

Figure 2 Acanthosis nigricans was significantly improved after treatment

Acanthosis nigricans manifestations in anterior neck (A), posterior neck (B), right axilla (C), and left axilla (D).

2. 讨 论

本例患者慢性病程，隐匿起病，自儿童期逐渐出现全身多处皮肤色素沉着，呈黑棘皮表现，月经初潮后，一直有月经周期不规律、持续时间长、月经淋漓不尽。我科查其睾酮及游离睾酮水平均高于亚洲同年龄女童平均水平[参考值范围为儿童(女)<0.7 nmol/L^[3]]，F-G评分为4，上唇、大腿、下腹3个部位总分≥2。HA病因包括：1)肾上腺来源雄激素过多。该患者促肾上腺皮质激素、孕酮、脱氢表雄酮、血17-羟孕酮、尿17-酮皮质类固醇均未见异常，肾上腺CT未见肾上腺增粗，故可排除先天性肾上腺皮质增生症；全腹MRI未见肾上腺占位，可排除肾上腺腺瘤及皮质癌；此外，患者无库欣综合征相关临床表现，皮质醇节律存在，24 h尿游离皮质醇正常，故可排除库欣综合征。因此，肾上腺来源HA证据不足。2)卵巢来源的雄激素过多，病因包括卵巢肿瘤、PCOS、IR等。该患者盆腔MRI卵巢未见占位性病变，无卵巢肿瘤证据；依据青春期PCOS的国际共识^[4]，该患者存在月经不调、HA的实验室证据及临床表现，可以诊断为青春期PCOS。同时患者存在严重IR(指糖尿病患者空腹胰岛素>70 μU/mL和/或OGTT后高峰>350 μU/mL^[5]，对于体重指数<30 kg/m²的非糖尿病患者，空腹胰岛素>25 μU/mL或OGTT后高峰大于250 μU/mL^[6])，需鉴别严重IR的病因，包括胰岛素受体基因突变、B型IR综合征、脂肪萎缩综合征、HAIR-AN综合征等。IR的病因：1)胰岛素受体基因突变：包括有矮妖精貌综合征(患者查体容貌正常、阴蒂正常，可排除)、Rabsom-Mendenhall综合征、A型IR综合征(完善全外显子基因检测均可排除)。2)B型IR综合征。致病机制为机体存在胰岛素受体抗体，多见于中年女性，同时合并自身免疫性疾病。该患者年龄小，无自身免疫性疾病史或相应临床表现，免疫球蛋白及抗核抗体谱及补体C3、C4均正常，可排除。3)脂肪萎缩综合征。该患者全身未见皮下脂肪减少，实验室检查结果提示亚临床甲状腺功能减退症，且生长激素及IGF-1均正常，故不考虑该病。该患者存在HA、严重IR、AN三联征，符合儿童HAIR-AN综合征的诊断。

HAIR-AN综合征通常被认为是PCOS的一种特殊且罕见亚型^[1]。大约有5%的青少年被诊断出患有HAIR-AN综合征^[7]。5%~10%的女性HA患者患有HAIR-AN综合征^[8]。其发病机制尚不明确，但研究^[9]表明，HAIR-AN综合征是一种复杂的多基因症候群，受表观遗传和环境的影响，其特征是青春期前后^[10]出现肥胖、痤疮、多毛症、月经不调和AN。它与常见的“经典”PCOS相比，IR更为严重，脂肪因子升高更为显著，不应与常见的“经典”PCOS混淆，诊断时需要排除其他严重IR和HA的疾病(表2)。通常认为三联征的始发因素是IR，胰岛素与IGF-1具有同源性，胰岛素与IGF-1彼此受体具有交叉作用，胰岛素激活卵巢卵泡膜表面的IGF-1受体，促进细胞增殖及雄激素过多分泌，导致HA及其临床表现；同时胰岛素激活表皮细胞表面的IGF-1受体，表皮细胞增生加速导致黑棘皮征^[11]。对于HAIR-AN综合征患者，肥胖和IR会导致代谢紊乱和β细胞功能失代偿，增加糖尿病、冠心病和子宫内膜癌的患病风险^[12]。肥胖、多毛症和/或AN的症状会引发青春期女性^[10]抑郁、焦虑等负面情绪，严重威胁其身心健康^[6]。

表2.

“经典”PCOS与HAIR-AN综合征的鉴别

Table 2 Identification of “classic” PCOS and HAIR-AN syndrome

鉴别要点	“经典”PCOS	HAIR-AN综合征
起病	儿童或成人	儿童或成人
糖尿病	可有	可有
体型和排卵	超重或肥胖，无排卵	肥胖，无排卵
病理	双侧卵巢增大，卵巢白膜增厚，内膜增生	卵巢细胞间质增生，脂肪组织功能障碍
病因	病因不明	胰岛素受体基因缺陷或胰岛素受体自身抗体
黑棘皮病	可有	有
雄激素	↑	↑
黄体生成素	↑	正常
IR	↑	↑↑
脂肪因子	↑	↑↑

↑高于参考值；↑↑明显高于参考值。PCOS：多囊卵巢综合征；HAIR-AN：高雄激素血症-胰岛素抵抗-黑棘皮病；IR：胰岛素抵抗。

目前针对HAIR-AN综合征无特效治疗，就改善IR和减轻体重而言，首要策略是改变生活方式，包括限制能量摄入和进行有氧训练。其他方法还有：1)单独使用二甲双胍，可通过减轻体重及改善IR来降低雄激素，同时可促进排卵^[13]。2)二甲双胍联合吡格列酮，可用于成人PCOS的治疗。由于其有效性有限及增加体重和具有毒性，通常不推荐对青春期PCOS患者使用噻唑烷二酮类药物。3)二甲双胍联合利拉鲁肽。4)对于伴有代谢并发症的难治性肥胖患者，可考虑代谢手术^[14]。

利拉鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA)具有血糖浓度依赖性降糖效应，可刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，通过降低食欲和延迟胃排空起到减轻体重的作用^[15]。在美国可用于10岁以上的2型糖尿病患者，在中国该药获批的适应证为成人2型糖尿病^[16]。利拉鲁肽用于PCOS治疗已取得临床获益：使用利拉鲁肽后可减轻肥胖PCOS患者的体重、睾酮水平并改善排卵^[17]；与二甲双胍相比，利拉鲁肽可以在更大程度上改善PCOS相关的月经稀发、肥胖、胰岛素抵抗和内分泌性激素异常^[18]；在利拉鲁肽治疗6个月后，PCOS患者的体重、多毛症、痤疮和生育问题等均得到显著改善，进而患者的心理健康和社会功能亦有显著改善^[19]。参照以上研究，我们为本例患者采用二甲双胍联合利拉鲁肽的治疗方案。患者为11岁女性，应用利拉鲁肽属于超适应证用药，取得患者监护人知情同意后，规律用药2个月，患者的肥胖、IR、高血糖、月经不调、AN及其他合并的代谢紊乱(如血脂异常、高尿酸血症、脂肪肝等)均得到明显改善。查阅国内外相关文献，目前尚无利拉鲁肽治疗儿童HAIR-AN综合征的报道。

综上所述，HAIR-AN综合征是影响儿童的多系统疾病，临床医生有必要提高对该病的认识，做到早期发现、早期诊断，同时一定要排除可能引起严重IR和HA的其他疾病，必要时完善基因检测。诊断明确后应根据患者情况早期干预及定期随访。本病例提示，利拉鲁肽在儿童患者肥胖、严重IR、HA、糖脂代谢紊乱、生活质量和心理等方面有良好的治疗效果。GLP-1 RA对HAIR-AN综合征的病理生理作用及其临床价值还在不断的发现和探索中，仍需大量的科研工作加以证实和补充，为今后GLP-1 RA的规范应用提供更加充实的依据。

HAIR-AN综合征较少见，临床医师对该病的认识不足。HAIR-AN综合征是PCOS的极端亚型，儿童PCOS的诊断本身就存在挑战，儿童HAIR-AN综合征的诊治亦有其与成人不同之处。在临床工作中对于肥胖、黑棘皮、严重IR、HA、月经不调的女性，需考虑到HAIR-AN综合征，在HAIR-AN综合征的诊断过程中排除可能引起严重IR、HA的其他疾病是一个重要步骤。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

李冉浩 论文构想，病例收集，数据采集，论文撰写和修订；李宏鑫、杨兆军 论文构想、审阅；张雪莲 病例收集，论文指导、修订、审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023091425.pdf