基于数据挖掘中药治疗高原性缺氧的组方规律

Abstract

Objective

The development of traditional Chinese medicine (TCM) in the plateau area is relatively backward. There is a lack of system to analyze the effects of the special environment of plateau low pressure and hypoxia on human meridians qi and blood, as well as the etiology and pathogenesis of plateau hypoxic diseases. To analyze the composition rules of anti-hypoxia TCM formulation with data mining methods.

Methods

The experimental literatures related to high altitude hypoxia were searched in China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Med Online, VIP, China Biology Medicine disc and other databases, a standardized prescription database was established after screening and standardization of prescription data in the literature. The composition rules of these prescription including drug frequency, drug attributes, drug efficacy, drug combination, and core prescription were analyzed and displayed with visual charts.

Results

A total of 135 TCM prescriptions were included, and 229 flavored drugs were included. Among these prescriptions, the TCM with high frequency of use were Astragalus, Danshen, Ginseng, and Angelica, etc. Four natures of the TCM were mostly warm and calm. Five flavours of the TCM were mostly sweet, bitter, and pungent. And channel tropism of the TCM mostly entered the heart, lung, and liver meridians. The frequency combination of TCM was Astragalus-Danshen and Astragalus-Angelica. The core medicines of these prescriptions were Astragalus, Danshen, Angelica, Rhodiola, Goji, and Ginseng. TCM could alleviate symptoms such as chest tightness, chest pain, coughing and wheezing, coughing, vomiting, fatigue, and loss of appetite caused by hypoxia at high altitude.

Conclusion

Through data mining, it is concluded that the prevention or treatment of plateau hypoxic diseases mostly utilized products can nourish blood, replenish qi and dispel stasis, and help yang and dispel qi，most of them are compatible with qi tonic drugs and blood circulation and stasis dissolving drugs, and pay attention to the combination of virtual and real, yin and yang.

氧气是维持生命的重要物质，高原低压、低氧环境对人体造成严重影响。急性高原反应、高原肺水肿、高原脑水肿、高原红细胞增多症、高原肺动脉高压、高原心脏病等极大地影响平原地区人群进入高原旅游、生活和工作^[1]。西方医学认为凡是能导致人体血氧饱和度降低，引起缺氧的因素均被认为是缺氧性疾病的病因^[2]。缺氧可能会导致肺功能损伤、心血管系统异常、大脑供血不足、呼吸衰竭和周围血管供氧障碍等。治疗时多基于改善血液循环，缓解供氧不足，维持正常血压，控制代谢紊乱，改善心、肺、脑功能等方法来达到抗高原性缺氧的目的。现有苯丙胺、乙酰唑胺、甲基地高辛、地塞米松等抗高原性缺氧药物，但因其均针对单一病症，不良反应较大，使用时受到极大限制^[3]。

中医药历经数千年形成“天地人相参、精气神一体”的思想，“未病先治”“标本兼治”“辨证施治”的理论体系在人类医学发展中独树一帜^[4]。然而，由于地理阻隔、交通不便，中医药在高原地区的发展相对滞后，高原低压、低氧的特殊环境对人体经脉气血的影响，以及高原性缺氧相关疾病的病因、病机分析缺乏体系^[5-6]。近年来，大量中医药学者基于自身的知识背景和临床实践，对高原性缺氧性疾病形成自己的辨证与治则，研制了各具特色的中医药组方，并经过大量实验对其抗高原性缺氧疗效进行了评价。虽然评价的规范性有待提高，但仍可说明这些组方具有一定的抗高原性缺氧作用。

博采众长、兼收并蓄是中医药文化体系的重要特点，也是中医药传承与创新的重要手段^[7]。随着大数据时代的发展，数据挖掘技术逐渐被广泛应用到中医药的研究领域中，该技术能从海量的中药数据库中挖掘出其共性规律及差异性，为临床和科研提供中医传承与经验总结的方法和手段^[8]。本研究广泛收集具有抗高原性缺氧作用并开展过详细实验的中药组方，运用数据挖掘方法，分析、挖掘组方规律，汇聚四方中医流派精华，为进一步的抗高原性缺氧中药组方提供参考和借鉴。

1. 资料与方法

1.1. 数据检索

利用中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)数据库、万方医学网数据库、维普网、中国生物医学文献数据库等期刊服务平台，以“高原”“缺氧”“中药”“组方”“处方”等作为关键词对1990年至2023年发表的文献进行精确检索。选取有效治疗高原性缺氧的实验性文献，筛选文献中涉及的中药处方数据(包括院内制剂、自拟方、经典名方等)。

1.2. 数据纳入和排除标准

纳入标准：1)具有抗高原性缺氧作用的中药处方(如缓解高原反应、提高缺氧耐受能力等)；2)数据完整，无缺少单味或几味药物的处方。

排除标准：1)综述类及探讨类文献中的处方；2)中药组分相同但方剂名称不同的处方。

1.3. 数据规范化

以《中华人民共和国药典(2020年版)》^[9]为标准，对中药处方中所含的中药名称以及性味、归经等数据进行规范化处理。例如，生地规范为地黄、枸杞规范为枸杞子、丹皮规范为牡丹皮、麻仁规范为火麻仁等。以《中华人民共和国药典(2020年版)》^[9]及《中药学》^[10]为标准，对中药处方数据中所含中医证候的名称进行规范化处理。以《中华人民共和国药典(2020年版)》^[9]及《高原医学》^[11]为标准，对中药处方中各中药所缓解的高原症状名称进行规范化处理。

1.4. 统计学处理

应用数据挖掘的方法，对筛选出的抗高原性缺氧的中药处方进行药物频次和药物属性分析，其中药物属性分析包括药物四气、药物五味、药物归经及药物功效频次或占比统计。应用“古今医案云平台”(https://www.yiankb.com)进行药对关联分析以及聚类分析，关联分析参数设为：置信度≥0.50、支持度≥0.10。聚类分析中对频数排名前20的药物采用最长距离法的聚类方法、欧氏距离的距离类型进行分析，并按照距离≥6为界限，将药物进行分类。应用Cytospace3.9.1软件对聚类分析结果作可视化分析，以“类别-药物-证候”“药物-症状”为节点，对其节点进行连通性(Degree)分析。将筛选出的中药处方进行药物数据提取，整理为Gephi软件要求的节点文件和边文件，以便于Gephi软件识别。将节点文件和边文件导入Gephi软件中，应用Gephi软件和Cytospace3.9.1软件进行复杂网络分析。

2. 结 果

根据数据纳入和排除标准筛选出135首中药处方，包括229味药物。

2.1. 药物频次

对135首抗高原性缺氧的中药处方数据进行频次统计，药物频次≥8的中药分别为黄芪、丹参、人参、当归、红景天、红花、川芎、枸杞子、甘草、茯苓、三七、党参、白术、赤芍、麦冬、五味子、大黄、熟地黄、水蛭等(图1)。

图1.

药物频次统计

Figure 1 Statistical chart of frequency of traditional Chinese medicine

2.2. 药物属性

2.2.1. 药物四气

对135首抗高原性缺氧的中药处方数据进行药物四气统计，结果显示：药物四气频次占比从高到低的排列为温、平、微温、微寒、寒、凉、大热、热、大寒(图2)。

图2.

药物四气统计

Figure 2 Statistical chart of 4 natures of traditional Chinese medicine

2.2.2. 药物五味

对135首抗高原性缺氧的中药数据进行药物五味统计，结果显示：药物五味的频次占比从高到低的排列为甘、苦、辛、微苦、酸、咸、淡、涩、微甘、微辛(图3)。

图3.

药物五味统计

Figure 3 Statistical chart of 5 flavours of traditional Chinese medicine

2.2.3. 药物归经

对135首抗高原性缺氧的中药处方数据进行药物归经统计，结果显示：药物归经的频次占比从高到低的排列结果为心、肺、肝、脾、肾、胃、大肠、胆、心包、膀胱、三焦、小肠(图4)。

图4.

药物归经统计

Figure 4 Statistical chart of channel tropism of traditional Chinese medicine

2.2.4. 药物功效

对135首抗高原性缺氧的中药处方数据进行药物功效统计，结果显示：药物功效为生津养血的频次最高，其次为利水消肿、行滞通痹、敛疮生肌、托毒排脓、固表止汗、补气升阳等(图5)。

图5.

药物功效统计

Figure 5 Statistical chart of efficacy of traditional Chinese medicine

2.3. 药物配伍关联分析

对135首抗高原性缺氧的中药处方数据进行配伍关联分析，结果显示：“丹参-黄芪”配伍的置信度0.63，即说明当处方中出现丹参时，出现黄芪的频次占总处方数的63%；“丹参-黄芪”配伍的支持度为0.18，即说明同时含有丹参、黄芪的处方占总处方的比例为18%；“丹参-黄芪”配伍的提升度为1.49，即说明“包含丹参的处方中同时包含黄芪的处方数”与“包含黄芪的处方数”的比例为1.49。最终得到配伍关联共现度≥15的数据共有6条，其中“丹参-黄芪”与“当归-黄芪”的配伍共现度最大(表1)。

表1.

药物-药物配伍关联分析

Table 1 Correlation analysis of traditional Chinese medicine-traditional Chinese medicine compatibility

药物	药物	支持度	置信度	提升度	共现度
丹参	黄芪	0.18	0.63	1.49	24
当归	黄芪	0.18	0.83	1.97	24
人参	黄芪	0.13	0.55	1.30	17
当归	丹参	0.11	0.52	1.85	15
三七	丹参	0.11	1.00	3.55	15
红景天	黄芪	0.11	0.63	1.49	15

2.4. 药物聚类分析

对135首抗高原性缺氧的中药处方进行聚类分析。按照距离≥6为界限，将药物分为3类：类1为黄芪；类2为丹参、人参、红景天；类3为甘草、三七、大黄、红花、川芎、赤芍、水蛭、当归、党参、麦冬、五味子、茯苓、熟地黄、枸杞子、白术、地黄(图6)。并对各类药物缓解症状以及治疗证候的数据进行提取整理，应用Cytospace3.9.1软件为对聚类分析结果作可视化分析，结果表明：3类药物主要治疗血瘀证、气虚证等证型，主要缓解心悸、失眠、咳喘、乏力、胸闷等症状(图7)。

图6.

药物聚类分析结果

Figure 6 Cluster analysis plot of traditional Chinese medicine

图7.

药物聚类分析可视化结果

Figure 7 Visualization of drug cluster analysis The larger the icon, the more times the node is connected to other nodes, and the more frequently it appears.

2.5. 药物复杂网络分析

将135首抗高原性缺氧的中药处方进行药物数据提取，应用Gephi软件对抗缺氧中药经典名方药物复杂网络关系进行可视化处理。药物复杂网络分析图中，边权重≥9的中药复方作为抗高原性缺氧的核心处方，结果表明核心处方为黄芪、丹参、红花、当归、川芎、人参、三七、红景天、枸杞子(图8、9)。

图8.

中药复杂网络分析结果

Figure 8 Complex network analysis results of traditional Chinese medicine The darker the color of the node represents the more times that the drug is associated with other drugs, and the thicker the line between the nodes represents the higher the correlation between the two drugs.

图9.

抗高原缺氧核心处方结果

Figure 9 Results of the core prescription of anti-altitude hypoxia

2.6. 处方复杂网络分析

对135首抗高原性缺氧的中药处方中处方名称、药物及药物缓解症状的数据进行提取整理，再应用Cytospace3.9.1软件，以“处方-药物-症状”为节点，对其节点进行连通性(Degree)分析，并对症状频次进行统计，其中胸闷、胸痛、咳喘、咳嗽、呕吐、乏力等症状频次较高(图10、11)。

图10.

处方复杂网络分析结果

Figure 10 Prescription complex network analysis results The larger the icon, the more times the node is connected to other nodes, and the more frequently it appears.

图11.

症状频次

Figure 11 Symptom frequency

3. 讨 论

冯博等^[12]对高原病的病机进行总结，认为高原地区特殊的地理环境特点决定了患者体质以气虚、血瘀、阴虚证型为主，有时单见一证，有时多证夹杂，其病机始终与“气”和“血”有关。统计分析135首抗高原性缺氧的中药处方用药频次可以发现：常用药物有黄芪、丹参、人参、当归、红景天、红花等。这些药物皆有补气活血之功效。《黄帝内经》里记载：“人之所有者，血与气耳……血气已和，荣卫已通，五脏已成，神气舍心，魂魄毕具，乃成为人”^[13]。由此可见，气血不仅能激发身体活性，还能温养脏腑，即预防或治疗高原性缺氧病症时应从中医理论的“气血精津液学说”着手，并秉持整体观念，因症施治，药到病除。

黄芪为中医传统的补气、补虚要药，其功效为补气升阳、益卫固表、利水消肿、生津养血等。笔者前期研究^[14]发现：黄芪水提取物能使在低压密闭空间里培养的小鼠的存活时间延长，机制可能与其缓解缺氧导致的组织中血尿素氮、乳酸、乳酸脱氢酶的升高及谷胱甘肽、肝糖原、肌糖原的降低有关。黄芪中的黄芪甲苷能够抗心肌细胞缺氧再灌注损伤，其机制与维持心肌细胞线粒体的正常功能，抑制活性氧的过度合成，改善氧化应激内环境，减轻细胞凋亡有关^[15]。丹参为活血要药，其功效为活血调经、祛瘀止痛、清心安神等。丹参70%乙醇提取物可以修复慢性缺氧导致的组织损伤，延长小鼠在急性缺氧预处理中的存活时间，改善急性缺氧引起的超氧化物歧化酶和乳酸脱氢酶活性的变化^[16]。丹参中有效成分丹参酮IIA可以改善高原性缺氧大鼠的认知功能障碍^[17]，丹参素可以预防大鼠低氧性肺动脉高压的发生^[18]。当归补血汤由黄芪和当归以5꞉1的比例配方，可以预防急性缺氧引起红细胞膜流动性、红细胞变形及红细胞免疫功能的降低^[19]，抑制缺氧引起的心肌细胞凋亡^[20]。人参号称“百草之王”，其功效为大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血等；还可以通过降低血乳酸与尿素氮含量，使肝糖原与肌糖原升高来提高小鼠抗缺氧的能力^[21]。缺氧环境下人参皂苷Rb1可以减轻大鼠海马体功能的损伤，降低记忆力的损伤程度，对慢性缺氧性认知功能障碍起到治疗作用^[22]。综上可知，中药复方使用频次较高的药物均能够有效预防或治疗高原性缺氧所引发的疾病。

药物四气分析中频次较高的为温、平，药物五味分析中频次较高为甘、苦、辛。结合药物频次统计，排名较前的黄芪、人参等药均为甘温之品，其多具有补益和中、温中散寒等特性；排名较前的红景天等药为苦平之品，其多具燥湿通泄、润燥软坚等特性。从药物属性分析可知，治疗缺氧时临床用药应注重选择黄芪、人参、炙甘草等甘温药物，红景天等苦平药物。药物归经统计结果中，频次前3分别为心、肺、肝经。《黄帝内经》中记载：“心为君主之官，肝为将军之官，肺为宰相之官”，且缺氧损伤的病位特征也与心、肝、肝相关。由此可见在指导临床缺氧用药方面，应根据缺氧的临床表现，以中医辩证为基础，结合归经来选择适当的药物。药物功效统计结果中，生津养血的频次远远高于其他功效，即在临床缺氧用药时，应该注重选择黄芪、人参等具有生津养血功效的药物。

通过药物配伍关联分析可知，配伍关联强度较强的前6对组合为“丹参-黄芪”(活血化瘀药-补气药)、“当归-黄芪”(补血药-补气药)、“人参-黄芪”(补气药-补气药)、“当归-丹参”(补血药-活血化瘀药)、“三七-丹参”(化瘀药-活血化瘀药)、“红景天-黄芪”(补气药-补气药)，它们通过相使、相须配伍以增强疗效，更好地发挥生津养血、补气升阳等作用。其中“丹参-黄芪”配伍共现度最高，可见该配伍在抗高原性缺氧时可更加有效地改善临床症状。研究^[23]发现黄芪丹参以1:1配伍时能抑制乳鼠神经细胞凋亡，减轻缺氧、缺血所致的脑组织损伤，其机制与有效增强对缺氧、缺血性脑损伤脑组织中B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表达，下调caspase-3及Bcl-2关联X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)表达有关。张立新等^[24]通过小鼠急性心肌缺血实验发现：丹参和黄芪能够减慢钙回收速率，降低钙瞬变的幅度及肌球蛋白轻链20(myosin light chain 20，MLC 20)的磷酸化程度，从而抑制心肌细胞收缩，减慢心率，并且当两药配伍应用时改善效果更加明显。“当归-黄芪”配伍能够降低血液黏稠度^[25]，提高造血功能^[26]等；“人参-黄芪”配伍能够抑制因缺氧造成的神经细胞凋亡率^[27]；“当归-丹参”配伍能够降脂、抗血小板凝固^[28]等；“三七-丹参”配伍能够抑制慢性缺氧带来的损伤^[29]；“红景天-黄芪”配伍能够保护缺氧带来的脑损伤^[30]等。综上所述，黄芪、丹参、当归、人参、三七、红景天等药物之间的配伍在抗高原性缺氧的临床用药中具有参考意义。

通过药物聚类分析可知类1为黄芪。黄芪为补中益气良品，具有“补气之最”之称，并有升阳养血、固表止汗等功效，在治疗高原性缺氧方面使用频次最高。类2为丹参、人参、红景天。丹参药性苦寒，具有活血祛瘀、清心除烦之功。人参药性甘平，具有大补元气、益气生津之功。红景天药性苦平，具有通脉平喘、益气活血之功。三味中药互补调和，使其祛瘀而不伤正，并在补气活血的同时能够通脉平喘。类3为甘草、三七、大黄、红花、川芎、赤芍、水蛭、当归、党参、麦冬、五味子、茯苓、熟地黄、枸杞子、白术、地黄。该类药物主要功效为益气活血，其中的甘草、党参、白术还有益气健脾之功，三七、红花、川芎、赤芍、当归还能散瘀止痛，麦冬、熟地黄、枸杞子等又具补阴功效，各类药物相结合使其在补阳的同时有效防止阴虚，并防止补气太过而造成上火、血瘀等不良反应。上述各类结果从整体上强调了治疗高原性缺氧性疾病应基于补气、活血，并要阴阳并补，因症施治。聚类分析可视化图显示：各类结果与高原中医证候与用药特点基本一致，如气虚夹痰证、气阴两虚证、气虚血虚证、气虚血瘀证等^[31]，且证候主要定位于血瘀证及气虚证，主要缓解心悸、失眠、咳喘、乏力、胸闷等症状。

通过药物-药物复杂网络分析得出，黄芪、当归、丹参、红花、三七、川芎、红景天、枸杞子、人参这9味中药为中药抗高原性缺氧的核心处方。该方涵盖了当前最常用的抗高原性缺氧药物复方丹参滴丸、诺迪康胶囊、红景天口服液和元代李东垣《兰室秘藏》中圣愈汤的主要药味。圣愈汤处方为当归、黄芪各1.5 g，生地黄、熟地黄、川芎、人参各0.9 g，能够补气、补血、摄血；主治气血虚弱、气不摄血证^[32]。现代研究也证明了圣愈汤抗高原性缺氧的临床疗效。王均宁^[33]通过研究圣愈汤对血虚模型小鼠生血补血作用发现：圣愈汤能够促进多种造血生长因子分泌，其机制可能与升高血循环中粒细胞-巨噬细胞集落刺激生长因子、白细胞介素-6水平，从而促进不同类型血细胞的生成、成熟与释放有关。何娟等^[34]通过研究圣愈汤对常压耐缺氧模型小鼠的存活时间发现圣愈汤具有明显的抗高原性缺氧作用。由此可见，核心处方的组方具有一定的科学性。

通过处方-药物-症状复杂网络分析得出，药物缓解症状的频次顺序分别为胸闷、胸痛、咳喘、咳嗽、呕吐、乏力、食欲减退、口渴、烦躁、失眠、腰膝酸软、头晕等。《高原医学》^[11]中记载，古代将军杜钦使团穿过皮山(今喀拉喀什山口)后，再穿过大头痛山和小头痛山(今西藏高原)时，人们觉得脸色苍白、剧烈头痛、呕吐、乏力。现代研究^[5]也发现：进入高原后，中枢神经系统被抑制，症状表现为头痛、头昏、乏力；肺功能受损，症状表现为胸闷、胸痛、咳喘等；消化系统被影响，症状表现为腹胀、腹泻、食欲减退等；并且低氧、寒冷、睡眠环境改变、心理因素等也会导致失眠、烦躁等症状。因此，从药物缓解症状的频次高低来看，所缓解的症状基本符合高原性缺氧时所表现的症状。

本研究广泛收集具有明确抗高原性缺氧作用的实验性文献，其中包括各具特色的抗高原性缺氧中医药组方和经典名方，所有处方均有具体的实验研究结果支持，部分组方具有临床人群队列的真实世界数据支持，抗缺氧活性可信度高。因此本研究与通过收集藏医药、中医药古籍记载，但没有实验研究支持的处方规律挖掘有一定区别，对抗高原性缺氧中药的发展和应用具有更佳的意义。本研究通过结合中医辨证论治对中药处方抗高原性缺氧的用药规律进行数据挖掘，得到中药抗高原性缺氧处方以黄芪、丹参、人参、当归、红景天、红花、川芎、枸杞子、甘草等为主要药物，以温性、平性、甘味、苦味为主要用药特点，以心、肺、肝为主要药用部位，主要缓解胸闷、胸痛、咳喘、咳嗽、呕吐、乏力、食欲减退等症状，在补气生津、活血化瘀的同时兼顾助阳化气、补脾益肺，虚实结合、标本兼治。本研究客观反映了当前各家流派抗高原性缺氧中药处方的组方规律，具有一定的代表性，为抗高原性缺氧中药组方提供了较为客观的参考和借鉴。

基金资助

国家中医药管理局中医药创新团队及人才支持计划(ZYYCXTD-D-202207)。

This work was supported by the Chinese Medicine Innovation Team and Talent Support Program of the State Administration of Traditional Chinese Medicine, China (ZYYCXTD-D-202207).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

王仁杰 论文设计、撰写与修改，数据分析；罗凯、杨军、钱庆元、李晓琳 数据采集；高月、李茂星 论文指导和修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023101453.pdf