雷公藤制剂治疗IgA肾病的作用机制

Abstract

雷公藤是祖国传统中草药，其有效活性成分具有独特的免疫抑制及抗炎作用，能通过多靶点多途径发挥其药理作用。雷公藤制剂被应用于IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)多年，获得了公认的较好疗效，但其作用机制尚不明确。总结雷公藤药物对IgAN和其他肾病的临床应用现状，阐明其成分特征、降低尿蛋白水平和保护肾功能的显著疗效以及不可忽视的不良反应具有重要意义。目前的机制研究涉及IgAN发病机制的各个环节，包括减少致病性IgA的产生，调节免疫功能，减轻肾组织炎症和纤维化，以及保护足细胞等方面。雷公藤药物作为具有明确疗效和潜在毒性的药物代表，需要更深入的基础和临床研究，以提高其疗效和安全性。

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界范围内最为常见的原发性肾小球疾病，在亚洲国家的发病率较高，在肾活检患者中发病率为40%~50%^[1]。IgAN的主要病理特征是肾小球系膜区IgA沉积伴系膜细胞增殖和基质增多。其临床表现以镜下或肉眼血尿常见，伴或不伴不同程度的蛋白尿、血压升高和水肿，可进展至肾衰竭。IgAN的发病机制尚不明确，普遍认为的一个可能的发病机制是“多重打击”学说：异常糖基化IgA1的过度产生，机体产生抗异常IgA1的自身抗体，结合形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活补体和细胞因子，产生炎症反应，刺激系膜细胞增殖和系膜基质增生，导致肾小管间质的纤维化和肾小球硬化。针对IgAN尚缺乏特异性的靶向治疗方法，尤其对于进展风险较高的IgAN患者，治疗需求尚未得到充分满足。目前，治疗方案主要侧重于非免疫抑制的支持性策略，如应用血管紧张素转换酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素II受体阻断药(angiotensin II type 1 receptor blocker，ARB)进行血压管理，减轻蛋白尿；通过减肥、戒烟、运动、限钠等生活方式的改变减缓疾病的进展速度。糖皮质激素和其他免疫抑制药、鱼油的使用，以及切除扁桃体有一定的价值，但仍存在争议^[2]。

雷公藤属卫矛科，含雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook. f.)、昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum (Levl.) Hutch.]和东北雷公藤(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)3种，分布于东亚地区，雷公藤属植物因其重要的药用价值被应用于祖国传统医学2 000余年^[3]。目前雷公藤制剂的来源主要是雷公藤和昆明山海棠，现代制药技术从这些植物中提取得到了多种生物成分，主要为：生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类及多糖。其中雷公藤甲素、雷公藤红素等二萜类及生物碱类为主要活性成分^[4]，具有免疫抑制、抗炎、抑制肿瘤的作用，因此雷公藤制剂被广泛应用于治疗多种疾病，包括慢性肾脏病^[5]、风湿免疫系统疾病^[6-8]、炎症性肠病^[9]、结直肠癌等疾病^[10]。由于强大的免疫抑制作用，其常被应用于治疗系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。雷公藤制剂能调节狼疮患者的T淋巴细胞平衡，改善皮肤损害，减轻蛋白尿和肾脏病理损伤，抑制狼疮的活动和进展^[6]。对于类风湿性关节炎的治疗，常采用单药口服或外敷雷公藤制剂，雷公藤制剂联合其他免疫抑制药、抗风湿药物或生物制剂等方式，起到减轻滑膜炎和骨骼受损、调节免疫功能的作用^[7]。一项纳入20项合格的随机对照试验，共1 872名参与者的荟萃分析^[8]表明：雷公藤制剂也是治疗银屑病的有效药物，可减轻银屑病皮损，降低全身炎症反应，且胃肠道反应、皮肤疼痛等不良反应在停药或减药后恢复正常。除了已经明确的药理作用之外，近期有研究^[11]发现：雷公藤红素可能是一种瘦素增敏剂，是一种很有前途的治疗肥胖症的药物。目前常见的雷公藤及其复方制剂有雷公藤多甙片、火把花根片、昆仙胶囊、昆明山海棠片及传统的雷公藤中药方等。

1. 雷公藤多甙片治疗IgAN的作用机制及临床应用

雷公藤多甙片由雷公藤去皮根部提取的总甙制成，主要活性成分是雷公藤甲素、雷公藤红素等，具有“中草药激素”之称。1977年，我国著名肾脏病专家黎磊石院士^[12]借鉴雷公藤治疗类风湿性关节炎中免疫抑制作用的特性，将其应用于治疗包括IgAN在内的各类型肾小球肾炎，首次证实雷公藤对肾脏疾病具有减轻蛋白尿、血尿和消除水肿的作用。在应用雷公藤多甙治疗IgAN的几十年里，临床医生积累了大量的经验。一项纳入了4项随机对照试验的荟萃分析^[13]表明：雷公藤多甙能降低尿蛋白含量、血肌酐水平，对肾脏具有保护作用，使很多IgAN患者从中受益，其疗效可能优于环磷酰胺或其他免疫抑制疗法。

近年来，为了阐明雷公藤多甙和其主要活性成分雷公藤甲素治疗IgAN的作用机制，学者们进行了多方面研究。本文主要从其抑制免疫作用、抑制肾小球和肾小管炎症反应、抑制肾小球纤维化、保护足细胞等方面进行叙述，总结雷公藤多甙片和雷公藤甲素在体内(IgAN和其他肾脏疾病)或体外实验中的研究(表1)。

表1.

雷公藤多甙和雷公藤甲素治疗IgAN和其他肾脏疾病作用机制的研究特点

Table 1 Study characteristics of the mechanism of Tripterygium wilfordii polyglycoside and triptolide in the treatment of IgA nephropathy and other renal diseases

研究对象	药物和剂量	作用机制	作用效果	参考文献
IgAN患者	雷公藤多甙60 mg/d，8周	扁桃体组织TSLP↓、APRIL↓、 BAFF↓、AID↓、TGF-β1↓，IgA类别转换↓	Gd-IgA1产生减少	[14]
IgAN患者TMC	0、10、20、30 ng/mL 雷公藤甲素处理24 h	TMC中Bcl-2↑、Bcl-xL↑、Bax↓，对TMC起到促进凋亡作用	Gd-IgA1产生减少	[15]
急性抗体介导肾 移植物损伤小 鼠、人B细胞	小鼠：雷公藤甲素肾移植前1、4 d给药2次，每次0.5 mg/kg，肾移植后1、3 d给药2次，每次1 mg/kg；B细胞：0.04 ng/mL~ 4 μg/mL，8 d	小鼠移植肾组织中巨噬细胞↑、 IFN-γ↓、IL-4↓，B细胞、浆细胞和记忆B细胞↓，人B细胞凋亡↑，分泌IgA、IgG、IgM↓	移植肾损伤减轻、存活时间延长，IgA、IgG和IgM分泌减少	[16]
IgAN大鼠	雷公藤多甙6 mg/(kg⋅d) vs 泼尼松10 mg/(kg⋅d)，2周	外周血中Tregs↑、Th17↓，调节Treg-Th17细胞平衡紊乱	尿蛋白和血尿减轻，IgA在肾组织的沉积减少	[17]
IgAN患者	雷公藤多甙1 mg/(kg⋅d)，12周	外周血中Tregs↓、Th2↓、Th1/Th2 比值↑，改善T细胞亚群紊乱	尿蛋白减少，血清白蛋白升高	[18]
IgAN大鼠	雷公藤多甙6.25 mg /(kg⋅d) vs 地塞米松0.125 mg/(kg⋅d)，8周	改善大鼠肠道菌群紊乱，黏膜组织中C1GALT1↑、Cosmc↑	Gd-IgA1产生减少	[19]
IgAN大鼠	雷公藤多甙6.25 mg/(kg⋅d) vs 泼尼松3.0 mg/(kg·d)，8周	血清TNF-α↓、IL-6↓、TGF-β1↓	抑制炎症反应， 肾功能好转	[20]
IgAN大鼠	雷公藤甲素200 μg/(kg⋅d)，16周	肾组织TLR4↓、NLRP3↓，血清 IL-1β↓、IL-18↓	肾小球炎症减轻， 蛋白尿减少	[21]
TNF-α刺激的近端 肾小管上皮细胞	雷公藤甲素4~8 ng/mL， 处理24 h	肾小管上皮细胞C3↓、CD40↓、 B7h↓	减轻近端小管上皮 细胞炎症刺激	[22]
糖尿病肾病大鼠	雷公藤甲素0.1 mg/(kg⋅d)， 6周	抑制MEX3C蛋白的C-端E3泛素连接酶活性，阻断肾上皮细胞的上皮间质转化	肾纤维化病变减轻	[23]
糖尿病肾病大鼠	雷公藤红素100或50 μg/(kg⋅d)， 4周	肾组织NF-κB p65↓、p38 MAPK↓， 血清IL‐8↓、FN↓、PAI‐1↓	抑制炎症反应，延缓肾纤维化	[24]
糖尿病肾病大鼠	雷公藤多甙1 mg/(kg⋅d)，8周	肾组织NF-κB p65↓、p38 MAPK↓， 血清TNF-α↓、IL-1β↓、TGF-β1↓	抑制肾小球微炎症，延缓肾小球硬化	[25]
大鼠慢性血清病 性肾炎	雷公藤甲素0.2 mg/(kg⋅d)，4周	肾组织TGF-β1↓，Smad3↓	减轻系膜增生、减缓 肾纤维化的进展	[26]
单侧输尿管梗阻 大鼠	雷公藤甲素0.6 mg/(kg⋅d) vs 霉酚酸酯20 mg/(kg⋅d)，1周或2周	α-SMA↓、TGF-β1↓	逆转肾小管间质早期纤维化	[27]
嘌呤霉素肾病大 鼠、体外足细 胞培养	大鼠：雷公藤甲素200 μg/(kg⋅d) 3周；足细胞：雷公藤甲素 3 ng/mL，孵育30 min	足细胞 Nephrin↑、podocin↑，肾脏表达ROS↓、p38 MARK↓、RhoA↑，血清白蛋白、胆固醇和三酰甘油↓	减少蛋白尿，足细胞足突消失改善	[28]

研究对象	药物和剂量	作用机制	作用效果	参考文献
IgAN大鼠	雷公藤甲素100、200、或 400 μg/(kg⋅d)，4周	肾组织nephrin↑、podocin↑	降低蛋白尿和血清肌酐水平，保护足细胞	[29]
Heymann肾炎大 鼠、体外足细 胞C5b-9损伤模型	大鼠：雷公藤甲素200 μg/(kg⋅d) 4周；足细胞：10 ng/mL，孵育 30 min	肾组织ROS↓、p38 MAK↓、 RhoA↑，血清IgG↓，足细胞desmin↓	减少蛋白尿，减少C5b-9在肾脏沉积，抑制免疫介导的损伤	[30]
IgAN患者的aIgA1 孵育足细胞	雷公藤甲素10 ng/mL，处理24 h	p-mTOR/mTOR比值↓、LC3-II↑、p62↓、自噬增加	保护足细胞自噬， 维持足细胞稳态	[31]

IgAN：IgA肾病；TSLP：胸腺基质淋巴生成素；APRIL：诱导增殖配体；BAFF：肿瘤坏死因子家族B细胞激活因子；AID：活化诱导胞苷脱氨酶；TGF-β1：转化生长因子β1；Gd-IgA1：半乳糖缺乏型IgA1；TMC：扁桃体单核细胞；Bcl-2：B淋巴细胞瘤/白血病-2基因；Bcl-xL：B细胞淋巴瘤/白血病-xl基因；Bax：BCL-2相关X蛋白；C1GALT1：核心1β1，乳糖基转移酶；Cosmc：C1GALT1的伴侣蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL：白细胞介素；TLR4：Toll样受体4；NLRP3：nod样受体蛋白3；Tregs：调节性T细胞；Th：辅助性T细胞；NF-κB p65：核因子-κB蛋白65；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；MEX3C：秀丽隐杆线虫肌肉表达物3；FN：纤连蛋白；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白；ROS：活性氧簇；RhoA：Ras同源基因家族成员A；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；LC3-II：蛋白质轻链3-II；p62：分化簇(CD)62。

1.1. 抑制免疫作用

在IgAN患者中，致病性IgA1分子铰链区丝氨酸/苏氨酸残基上缺乏半乳糖基的结合，即形成半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)，并与自身抗体形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区，这是IgAN的重要发病机制和病理特征^[32]。IgAN部分致病性IgA源于扁桃体，扁桃体切除术对一些IgAN患者肾脏的长期存活有利^[33]。扁桃体生发中心是B细胞增殖和IgA类别转换的主要部位，增殖诱导配体(A proliferation inducing ligand，APRIL)过度表达的扁桃体生发中心B细胞可能导致IgA类别转换失调，参与IgAN的致病过程^[34。Li等^[14]发现：雷公藤多甙治疗能抑制IgAN患者扁桃体中的胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)，并使APRIL、B细胞刺激因子(B cell activating factor，BAFF)、激活诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)和TGF-β1等IgA诱导细胞因子的表达下降，抑制IgAN患者IgA的类别转换，使IgM⁺、IgG⁺B细胞百分比上升，IgA⁺B细胞减少，从而减少致病性IgA的产生。研究^[15]表明：IgAN患者的扁桃体单核细胞(tonsillar mononuclear cells，TMCs)高表达B细胞淋巴瘤/白血病基因(B cell lymphoma/leukemia，Bcl)-2和Bcl-xL、低表达Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X，Bax)，可能处于凋亡抑制状态，这使得IgAN患者的TMCs比正常人的TMCs存活时间更长，产生的IgA抗体更多。而雷公藤甲素治疗能上调IgAN患者TMCs中的Bcl-2和Bcl-xL表达水平、下调Bax的表达水平，从而促进TMCs的凋亡。然而此结论是初步的，需要进一步结合体内试验来证实。在另一项试验^[16]中，雷公藤甲素在体外能剂量依赖性地抑制CD19⁺B细胞向CD138⁺及CD27⁺浆细胞分化，降低浆细胞分泌的IgA、IgG和IgM水平；在体内能减轻急性抗体介导肾移植物损伤模型小鼠移植肾的损伤，减少肾脏补体和IgG的沉积。

T细胞的免疫平衡紊乱在许多肾脏疾病中扮演着重要角色。Th17和调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)在体内维持免疫稳态，Th17细胞通过产生特异性细胞因子IL-17直接损伤组织或促进邻近免疫细胞分泌促炎细胞因子来介导肾脏炎症，Tregs通过细胞接触机制或产生TGF-β等多种机制来抑制炎症反应^[35]。IgAN患者体内Tregs-Th17平衡紊乱、Tregs水平降低、Th17细胞增多、炎症细胞因子激活等异常参与了IgAN的发病和疾病进程^[36]。Chen等^[17]将IgAN模型大鼠随机分配至空白对照组、雷公藤多甙片治疗组及泼尼松治疗组，发现相对于空白对照组，雷公藤多甙组能够降低IgAN模型大鼠的Th17细胞数量，缓解蛋白尿、血尿，虽然抑制作用不如泼尼松强，但雷公藤多甙升高Tergs的作用与泼尼松组对比无明显差异。还有研究^[18]分析了IgAN患者使用雷公藤多甙治疗前后的外周血Tregs、Th1、Th2水平及Th1/Th2的比值，并与健康对照组进行比较，发现雷公藤多甙对于IgAN患者外周血T细胞亚群紊乱的状态具有调节作用。以上研究提示：维持辅助性T细胞及抑制性T细胞的免疫功能、调节T淋巴细胞亚群比例可能是雷公藤多甙治疗IgAN的作用机制。除了调节T细胞免疫平衡外，雷公藤对其他重要的免疫细胞，如抗原提呈细胞也具有抑制作用。树突状细胞在T细胞介导的免疫反应启动中起重要作用，雷公藤甲素在体外和体内均抑制树突状细胞的表型和功能成熟，抑制细胞因子产生，并通过降低树突状细胞对次级淋巴组织趋化因子(secondary lymphoid tissue chemokine，SLC)的趋化反应，从而抑制树突状细胞的迁移^[37]。还有研究^[38]证实，雷公藤甲素在巨噬细胞和树突状细胞中靶向激活CCAAT增强子结合蛋白-α(CCAAT-enhancer binding protein α，C/EBPα)，C/EBPα直接与IL-12和IL-23的共享亚单位p40的启动子相互作用并抑制其转录，从而减少巨噬细胞产生IL-12和IL-23。这可能是雷公藤甲素对IgAN免疫抑制效应的机制之一。

肠道微生物菌群的改变也被认为是IgAN的发病机制。免疫平衡的丧失可能使宿主易受肠道感染，持续的抗原刺激会引起异常的黏膜免疫反应，从而影响B细胞的类别转换，导致IgA的过度产生^[39]。国内学者^[19]研究发现：与对照组相比，IgAN大鼠的肠道肠杆菌、肠球菌和拟杆菌数量显著增加，双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著降低，其肠黏膜组织中核心1β1,3-半乳糖基转移酶(core 1β1,3-galactosyltransferase 1，C1GALT1)和Cosmc的蛋白质表达显著降低，雷公藤多甙可以改善IgAN大鼠的肠道菌群紊乱，通过升高肠黏膜组织C1GALT1和Cosmc蛋白质的表达水平，降低IgA1异常糖基化的水平，且其作用效果优于地塞米松。

1.2. 抑制肾小球和肾小管炎症反应

炎症反应参与IgAN中肾小球的损伤机制。异常增殖的系膜细胞及浸润的炎症细胞释放炎症介质，导致不可逆的进行性肾小球硬化和间质纤维化，最终演变为终末期肾病。雷公藤多甙能抑制IgAN大鼠血清促炎细胞因子TNF-α、IL-6的分泌，下调TGF-β1的表达，从而减轻肾脏炎症，保护肾功能^[20]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体在先天固有免疫和获得性免疫中有重要作用，NLRP3的激活与IgAN的发病机制密切相关^[40]，能够激活IL-1β和IL-18等炎症因子，引起一系列炎症级联反应，并受到Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)的激活和调节^[41-42]。雷公藤甲素的抗炎作用与抑制NLRP3/TLR4通路有关，雷公藤甲素可降低IgAN大鼠血清中的促炎细胞因子IL-1β和IL-18水平，减少大鼠肾小球免疫复合物的沉积和系膜细胞增殖，在一定程度上改善蛋白尿^[21]。

在肾疾病和肾移植中，肾小管上皮细胞被认为是炎症介质的来源之一，并且参与肾小管间质损伤的发病机制^[43]。体外培养的肾小管上皮细胞在TNF-α刺激下，C3、协调刺激分子CD40和B7h表达升高，导致淋巴细胞的激活和炎症损伤。雷公藤甲素能有效抑制肾小管上皮细胞C3、CD40和B7h的上调，且雷公藤甲素抑制C3上调的作用强于环孢素A和他克莫司。这表明雷公藤甲素可能通过抑制肾小管上皮细胞释放炎症因子来减轻肾脏炎症和免疫刺激^[22]。

1.3. 抑制肾小球纤维化

肾小球纤维化是IgAN患者肾功能下降和进展至终末期肾病的重要危险因素^[44]。上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)是在炎症微环境的刺激下，上皮细胞和内皮细胞获得间充质或成纤维细胞表型的过程，是肾纤维化的重要病理机制。最近的研究^[23]发现：在糖尿病肾病大鼠模型中，雷公藤甲素可以通过与秀丽隐杆线虫肌肉表达物3(caenorhabditis elegans muscle excess，MEX3C)特异性结合，抑制MEX3C蛋白的C-端E3泛素连接酶活性，阻断磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)介导的肾上皮细胞的EMT，使肾纤维化病变减轻。其他糖尿病肾病研究^[24-25]还证实雷公藤多甙、雷公藤红素等活性物质通过抑制p38/MAPK/NF-κB通路，下调肾组织IL-8、TNF-α、IL-1β和TGF-β1等炎症介质的过度表达，从而在不降低血糖水平的情况下改善肾脏炎症、减轻肾小球硬化。TGF-β1/Smad3信号通路被认为是肾纤维化发生发展的关键通路，研究者^{[26, 45]}在大鼠慢性血清病性肾炎模型中验证了雷公藤甲素可以通过抑制TGF-β1/ Smad3通路的过度激活从而减轻系膜细胞和系膜基质增生，减缓肾纤维化的进展。在单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠模型^[27]中雷公藤甲素通过降低肾中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和TGF-β1的表达以及降低间质胶原的沉积减轻肾间质纤维化，且在早期给药胶原沉积才会减少，提示雷公藤甲素主要作用于肾小管间质纤维化的早期，晚期病变则很难被逆转。以上证据都证明雷公藤活性产物对免疫与炎症介导的慢性肾脏疾病的间质纤维化和肾小球硬化有很大的益处，但这些药物对IgAN系膜细胞增殖和肾脏纤维化的作用机制还需要更多的研究来证明和探讨。

1.4. 保护足细胞

IgAN中足细胞病变包括足突消失、凋亡增多、自噬缺陷、细胞成分改变、足细胞从肾小球基底膜分离等，在IgAN患者的尿液中检获脱落的足细胞可能与肾小球硬化存在关联^[46]。足细胞损伤与蛋白尿、肾小球硬化和滤过功能的进行性衰竭显著相关。免疫复合物的沉积、补体激活、细胞因子刺激和ROS的激活均可诱导足细胞损伤^[2]。临床证据^[5]表明：与常规治疗或安慰剂相比，雷公藤制剂能显著降低尿蛋白含量，具有预防肾脏疾病进展的作用。研究者^[28]向大鼠注射嘌呤霉素氨基核甙(puromycin aminonucleoside，PAN)诱导足细胞损伤和足突消失，造成肾小球滤过屏障破坏，产生严重的蛋白尿；雷公藤甲素能改善肾病大鼠肾组织足突消失的病变，减轻尿蛋白，改善血清白蛋白、胆固醇和三酰甘油水平；在体外试验中，雷公藤甲素显著提高足细胞nephrin和podocin的表达，逆转二者的重新分布，可以保护足细胞免受PAN诱导的细胞骨架断裂；通过检测活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、p38 MAPK和Ras同源基因家族成员A(Ras homolog gene family member A，RhoA)的激活情况，发现雷公藤甲素的这些效应可能与抑制ROS生成和恢复RhoA信号活性有关。在IgAN大鼠模型^[29]中同样观察到雷公藤甲素能有效上调nephrin、podocin蛋白质表达，保护足细胞，减少尿蛋白。Chen等^[30]用雷公藤甲素干预Heymann肾炎大鼠和体外足细胞C5b-9损伤模型，验证了雷公藤甲素可显著抑制C5b-9诱导的足细胞氧化应激损伤。足细胞是高度分化的上皮细胞，分裂和再生的能力有限，因此其自噬作用在维持足细胞稳态中至关重要。最近，研究者^[31]用IgAN患者的聚合型IgA1(aggregated IgA1，aIgA1)孵育足细胞，发现IgAN足细胞模型的微管相关蛋白质轻链3-II(microtubule-associated protein light chain 3-II，LC3-II)水平降低，p62水平升高，自噬作用减弱；而雷公藤甲素干预组的足细胞p-mTOR/mTOR比值下降，自噬抑制作用被解除，足细胞凋亡减少，提示雷公藤甲素对IgAN足细胞自噬起保护作用。

2. 各类雷公藤制剂的特点

雷公藤制剂种类繁多，除雷公藤多甙片外，单药制剂还有雷公藤片、火把花根片等；复方制剂有昆仙胶囊、金关片等。这些制剂都是以雷公藤或昆明山海棠为原料制备的中药成药，在有效成分、适应证以及不良反应等方面略有不同。

雷公藤多甙片为浅黄色至棕黄色片剂，味微苦、涩，采用雷公藤去皮根作为原料，药品说明书示其用于类风湿性关节炎、肾病综合征、白塞综合征、麻风反应以及自身免疫性肝炎的治疗。与雷公藤多甙片不同，雷公藤片成分为雷公藤全根提取物，主要适应证为类风湿性关节炎^[47]。二者有效成分的含量也有差别：采用固相萃取-高效液相色谱法检测雷公藤片和雷公藤多甙片中雷公藤甲素、雷公藤红素等成分的含量，雷公藤片中的含量明显高于雷公藤多甙片^[48]，这可能与使用药材部位不同和制备工艺不同相关。因雷公藤片的不良反应较大，现临床上较少应用。

火把花根片是四川中药研究所花近10年的时间研制而成的中成药^[49] ，以昆明山海棠去皮根芯入药，其活性成分为雷公藤甲素、儿茶素、没食子儿茶素等^[50]。火把花根片与雷公藤多甙片具有近似的免疫抑制和抗炎作用，但前者白细胞减少、肝功能异常、性腺抑制的不良反应发生率更低^[51]，在包括IgAN在内的各类肾病^[51-53]、系统性红斑狼疮^[54]、类风湿性关节炎^[55]的治疗中均有很好的临床应用。Zeng等^[56]发现应用火把花根片能抑制系膜增生性肾小球肾炎大鼠模型的TGF-β1的表达，起到抗炎作用，有效减轻系膜细胞增殖和纤维化，同时显著降低尿中蛋白质。火把花根片作用于糖尿病肾病大鼠模型时，大鼠蛋白尿明显减少，肾的病变程度相较于安慰剂组明显减轻，其作用机制与抑制肾中血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)和NF-κB的表达有关^[57]。应用火把花根片能使NF-κB-STAT3-IL-17通路得到有效抑制，TNF-α、IFN-γ、IL-17A等细胞因子表达水平降低，从而起到抗炎和抗纤维化的作用^[58]。

昆仙胶囊是复合雷公藤制剂，由昆明山海棠与淫羊藿、枸杞子和菟丝子配伍而成，具有免疫抑制作用而不良反应较激素类药物低，临床上常与激素或其他免疫抑制药联用治疗多种肾病^[59]及类风湿性关节炎^[60]。一项纳入103名患者的回顾性研究^[61]比较了昆仙胶囊和雷公藤多甙片治疗慢性肾脏病的临床疗效及安全性，结果显示：昆仙胶囊较雷公藤多甙片起效更快，减少蛋白尿的作用更强，且不良反应如胃肠道不适、转氨酶升高的发生率更低。这可能是由于昆仙胶囊具有严格的药物配伍且多药协同起效的结果，如淫羊藿、枸杞子和菟丝子几味中药具有保护肝的作用，在增强药效的同时降低不良反应发生率。研究^[62]表明：昆仙胶囊可显著降低IgAN大鼠模型的尿蛋白含量，改善其肾功能，与缬沙坦治疗组相比差异无统计学意义，肾组织病理提示昆仙胶囊治疗组系膜细胞增殖病变较模型组轻。在体外，IgA1诱导的大鼠系膜细胞增殖能被浓度为0.04~0.08 μg/mL的昆仙胶囊培养液明显抑制。近来有学者^[63]运用超高效液相色谱结合网络药理学方法探索昆仙胶囊治疗蛋白尿的作用机制，筛选出多个减轻蛋白尿的核心作用靶点，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT、血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)、TNF、IL6等，它们能调控多条信号通路，起到抗炎、调节免疫功能、减轻氧化应激和保护内皮细胞的作用，从而降低尿蛋白含量；但具体机制还有待进一步验证。

3. 雷公藤制剂的不良反应

雷公藤制剂在长期临床实践和大量研究中被证明具有很好的疗效，但其明确的不良反应也是十分突出的问题，限制了其临床应用，因此雷公藤制剂的应用实际上是在利弊权衡中找到使患者获益最大的平衡点。雷公藤的不良反应主要来自二萜类，其中包括主要有效成分雷公藤甲素^[64]。其特点是生殖系统、消化系统及皮肤相关的不良反应发生率高，但严重不良反应发生率显著低于一般不良反应，且多数患者在停药后不良反应就可减轻或者消失。最近一项纳入594项研究共23 256名雷公藤使用者的荟萃分析^[65]显示：不良事件的总发生率为26.7%，主要表现为胃肠道症状(13.3%)、生殖毒性(11.7%)、皮肤损害(7.8%)、骨髓抑制(6.5%)、心血管事件(4.9%)，其余不良反应还有轻度的体重增加和脱发。生殖系统是雷公藤不良反应的主要靶器官，男性主要表现为精子减少，女性主要表现为月经不调。近期有研究者^[66]发现雷公藤提取物雷公藤内酯酮对于雄性小鼠和雄性食蟹猴具有可逆的避孕作用。故利用雷公藤抑制性腺的副作用，有可能研制出安全有效的人类男性避孕药。新型制剂研究也是现在雷公藤药物研究的热点之一，纳米药物是一类应用纳米技术制备的新型递药系统制剂，可改善药物生物利用度，减少药物毒性。Guo等^[67]利用白蛋白纳米颗粒将雷公藤红素靶向系膜细胞，发现纳米粒能穿过内皮细胞并在系膜细胞中积累，减轻大鼠肾炎模型中的蛋白尿和炎症反应，并且在非靶器官和组织中的药物浓度很低，从而将雷公藤红素相关的全身毒性降至最低。使用雷公藤制剂时需要提高对其不良反应的认识和预警，深入研究其不良反应，探索其治疗IgAN最安全有效的剂量范围，加强管理策略，并致力于纳米药物、雷公藤衍生化合物新药等新型雷公藤制剂的研究，以期最大程度地减少雷公藤药物的不良反应，发挥其有效的免疫抑制、抗炎作用。

4. 结 语

诸多临床研究已经证实雷公藤药物治疗IgAN的有效性，目前对其作用机制的研究表明：其可通过减少致病性IgA、抑制多种炎性细胞因子、调节T淋巴细胞及抗原提呈细胞，从而起到抑制肾小球炎症、肾小球系膜细胞增殖和间质纤维化，延缓肾小球硬化，保护足细胞的作用。雷公藤制剂中的雷公藤多甙是相关研究的热点，但其治疗IgAN的作用机制仍然有待于进一步的探索；对于其他应用广泛的制剂，如火把花根片和昆仙胶囊等，尚缺乏探索作用机制的深入研究。在应用研究方面，仍急待更多增效减毒的制剂面世。传统中草药是疾病治疗的巨大宝库，雷公藤制剂治疗IgAN的作用机制、安全性和新型制剂研究具有广阔前景，值得研究者们深入探索，以便更规范、更科学地指导雷公藤药物的临床应用，造福更多患者。

基金资助

国家自然科学基金(82070737，81770714)；湖南省中医药管理局科研计划重点项目(2021040)；中国医师协会循证医学专业委员会肾科学组“PRO•润”基金(KYS2021-03-02-7)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (82070737, 81770714), the Key Scientific Research Projects of Hunan Administration of Traditional Chinese Medicine (2021040), and the “PRO•Run” Fund of the Nephrology Group of Chinese Medical Doctor Association Evidence-Based Medicine Committee (KYS2021-03-02-7), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

赵隽永 文献收集，论文撰写；刘虹 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202205573.pdf