奥利司他致草酸盐结晶相关急性肾损伤1例

Abstract

We reported a case of oxalate crystal-related acute kidney injury caused by orlistat. The patient was admitted for nephrotic syndrome and acute kidney injury. The pathomorphological assessment of renal biopsy showed intratubular oxalate crystals. The patient reported that she had taken orlistat regularly to loss weight for more than a year. This patient had a habit of drinking vegetable soup and strong herbal tea daily. Orlistat, an intestinal lipase inhibitor, may cause secondary hyperoxaluria, that is, intestinal hyperoxaluria. Dietary habits could be a common precipitating factor for orlistat-relevant hyperoxaluria. It was comprehensively considered to be oxalate crystal-related acute renal injury, and the patient’s renal function recovered gradually after drug withdrawal. Clinicians should pay attention to screening drug-related acute kidney injury including orlistat when observing patients with unexplained acute kidney injury, and renal biopsy should be performed if necessary. It is also important to warn people who take the orlistat for weight loss about the side effects of this drug so as to adjust the eating habits.

奥利司他作为肠道脂肪酶抑制剂，一般适用于仅靠改变生活方式无法控制体重的肥胖患者。该药会导致轻中度胃肠道不良反应，包括油性大便、腹痛、脂肪泻等；此外，少数人可出现肝肾功能受损^[1]。2007年Singh等^[2]首次报道了1例因服用该药导致急性草酸肾病而引发的急性肾损伤。现结合1例奥利司他致草酸盐结晶相关急性肾损伤患者的临床及肾病理特点，复习相关文献，探讨该病的发病机制及预后情况，以期提高临床医生对本病的认识及对奥利司他少见不良反应的诊断及治疗水平。

1. 病例资料

患者，女，41岁，因“全身反复浮肿1月余，加重10 d”于2021年3月30日至中南大学湘雅二医院肾内科就诊。患者无糖尿病、高血压及肾病家族史。入院体格检查：体温为36.5 ℃，脉搏为87次/min，呼吸频率为20次/min，血压为125/101 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，双眼睑、双下肢均中度浮肿，双下肢皮肤无色素沉着，余查体未见明显异常。入院诊断：肾病综合征、急性肾损伤。2021年3月31日实验室检查结果：血常规示血红蛋白为133 g/L，白细胞计数为10.34×10⁹/L，中性粒细胞计数为7.4×10⁹/L；尿沉渣示尿蛋白定性为3+(3.0 g/L)，尿隐血为1+，红细胞总数(人工)为13 500个/mL，变异型红细胞为70%，其他鳞状上皮细胞、大便常规未见异常；肝功能示总蛋白为40.4 g/L，白蛋白为18.9 g/L；肾功能示血尿素氮为36.30 mmol/L，血肌酐为199.8 μmo1/L，血尿酸为692.4 μmol/L，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为25.00 mL/(min·1.73 m²)；电解质检查示钾离子水平为4.16 mmol/L，钙离子水平为 1.83 mmol/L，磷离子水平为1.69 mmol/L；血脂分析示三酰甘油为2.72 mmol/L，总胆固醇为8.28 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为5.48 mmo1/L；余HIV、梅毒、乙肝、丙肝、血清抗磷脂酶A2受体抗体、血尿免疫固定电泳、补体、抗链“O”、甲状腺功能三项、肿瘤十二项、抗核抗体及血管炎三项未见异常。腹部+双下肢血管彩色超声波提示脂肪肝、肾错构瘤、双肾多发结石、盆腔积液，双下肢动脉未见明显异常，双下肢深静脉所示节段血流通畅。肾CT示左肾小结石。

患者于2021年3月30日在B超引导下进行肾穿刺活检。肾活检组织光镜下检查(图1)显示：2个肾小球伴球囊粘连(顶端性)，肾小球系膜细胞及系膜基质节段性轻度增生，基底膜不厚，毛细血管腔开放佳；肾小管腔内可见红细胞及少量蛋白管型，多灶性小管刷状缘脱落、上皮细胞扁平，偏振光下可见多个小管内彩色折光的结晶；肾间质可见少许淋巴细胞、单个核细胞浸润；肾血管未见明显异常；刚果红染色呈阴性。免疫荧光染色显示：免疫球蛋白A(immunoglobin A，IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobin M，IgM)、补体1q(complement1q，C1q)、补体3(complement 3，C3)、纤维蛋白(fibrinogen，Fib)均阴性，κ轻链和λ轻链均阴性。在电镜下，肾小球脏层上皮细胞节段微绒毛样变及空泡变，足突多小段融合；节段系膜基质轻度增生，系膜细胞0~2个；基底膜部分厚(219~359 nm)，多小段致密层变薄；少数内皮细胞轻微肿胀、有空泡变；球囊壁节段增厚；未见电子致密物沉积。病理诊断：1)急性肾小管损伤、草酸盐结晶相关肾损伤；2)局灶节段性肾小球硬化症(顶端型)。

图1.

1例奥利司他致草酸盐结晶相关急性肾损伤患者于2021年3月30日行肾穿刺活检的组织病理结果

Figure 1 Pathological results of renal biopsy of a patient with oxalate crystal-related acute kidney injury caused by orlistat on March 30, 2021

A: HE staining shows one glomerular with adhesion to Bowman capsule (tip variant). B: HE staining shows oxalate crystals in multiple renal tubules under polarized light. C: HE staining shows tubular injury with loss of brush border. D: PAS staining shows one glomerular with adhesion to Bowman capsule (tip variant).

肾活检发现患者肾小管内可见草酸盐结晶，立即追问患者病史。患者自诉于2019年初开始规律服用奥利司他每次120 mg(1粒)，每日2次，持续1年余；2020年8月至12月期间不规律服用奥利司他共十几粒；此外，患者平日喜饮蔬菜汤和浓凉茶，凉茶成分以鱼腥草、金银花等为主。本例患者有近期较长时间的奥利司他服药史，平日有饮蔬菜汤、浓凉茶的习惯，存在导致尿酸升高的共同致病因素。其肾CT提示双肾多发结石；实验室检查提示肾功能不全，尿酸升高，血钙含量下降；肾活检光镜下可见肾小管内草酸盐结晶。考虑为高草酸尿症肾病，与患者服药史及饮食习惯有关，符合草酸盐结晶所致急性肾损伤的诊断。

临床治疗过程和结局：患者自诉约1年前开始偶于劳累后出现双下肢水肿，2021年2月出现明显水肿，于3月30日入中南大学湘雅二医院治疗。入院后嘱患者停用奥利司他，告知其调整饮食习惯，给予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d(3月30日至4月7日)，后减量为静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg/d+口服甲泼尼龙片8 mg/d(4月8日)、雷公藤多苷片每次20 mg，每日两次，以及护胃、护肾、补钙、碱化尿液、利尿等对症支持治疗。患者水肿较前缓解，3周后复查肾功能：血肌酐为65.8 μmo1/L，血尿酸为266.4 μmol/L，eGFR为 91.63 mL/(min·1.73 m²)。患者于2021年4月28日出院。出院诊断：1)肾病综合征(局灶节段硬化性肾小球肾炎)；2)继发性草酸盐肾病(恢复期)；3)脂肪肝；4)右肾错构瘤；5)双肾结石。

2. 讨 论

高草酸尿症(oxalosis)若累及肾则称为高草酸尿症肾病(hyperoxaluric nephropathy)，前者是泌尿系统结石症的原因之一，也可导致肾钙化症。高草酸尿症肾病的病理特点为：在光镜下，肾小管内(主要是近端肾小管)出现针状或无定形结晶；在偏振光显微镜下，结晶呈扇形浅绿色折光。这些病理特点是诊断此病的重要依据。若肾小管出现严重的损伤、破裂和萎缩，可导致肾间质内草酸盐结晶以及纤维化的形成，当草酸盐结晶与钙结合时可呈褐色钙化。高草酸尿症有原发性和继发性2种类型，原发性高草酸尿症与基因相关，由于肝脏丙氨酸乙醛酸氨基转移酶(alanine glyoxylate-aminotransferase，AGT)或乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶(glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase，GRHPR)缺乏而导致乙醛酸转化为草酸。继发性高草酸尿症又称肠源性高草酸尿症。肠源性高草酸尿症的发生主要是由于胃肠道草酸渗透性升高以及饮食摄入的草酸生物利用度增加，二者与肠道中胆盐和游离脂肪酸的含量成正比^[3]。人体摄入脂肪后，刺激胆囊收缩从而将胆汁酸排入小肠，其能够通过与饮食中的长链脂肪酸形成乳糜微粒等形式促进脂肪在肠道中的吸收，此为胆汁酸肠肝循环的部分环节。若这一过程受到抑制，未被吸收的脂肪和胆汁酸可以结合肠腔中的游离钙，影响后者结合草酸经肠道排出，也因此使得胃肠道草酸渗透性升高，从而导致肠源性高草酸尿症的发生。同样，影响脂肪吸收的炎症性肠病等消化系统疾病，如回肠切除、Roux-en-Y胃旁路手术和胆胰分流手术等也会造成高草酸尿症^[4-5]。肠源性高草酸尿症一方面可由前述肠道病理性吸收增多导致，另一方面饮食摄入也是不可忽视的一个因素。富含草酸的物质包括豆类、菠菜、苋菜、杨桃、大黄及茶等。此外，维生素C在体内的代谢产物之一是草酸，静脉注射大剂量维生素C后可导致急性草酸性肾病^[6]。

动物实验^[7]证实奥利司他能够增加大鼠尿中的草酸含量。奥利司他能够导致服药者出现小肠脂肪吸收不良，结肠中脂肪含量增加，从而与经饮食摄入的钙结合，使得肠道中本可以通过形成不溶性草酸钙而经粪便排出的游离草酸含量上升，并通过肠道黏膜吸收入血，造成高草酸尿症，同时也会增加泌尿系结石形成的风险^[7-8]。

急性肾损伤是一种临床综合征，可由多种病因导致肾功能短时间内快速下降，分为肾前性(肾实质血流灌注减少所致)、肾性(肾毒性药物或毒素所致急性肾小管坏死为主)、肾后性(尿路梗阻所致)3类。奥利司他所致急性肾损伤并不常见。潜在的肾脏疾病是急性草酸肾病的易感因素，停用奥利司他后肾功能可得到不同程度的恢复^{[2, 9-10]}。部分无肾病史的患者服用奥利司他后可出现急性肾损伤^[11-12]，致病剂量尚不明确，服药与发病的间隔时间不等，个别患者可于服药7年后发病^[13]。

目前，临床上广泛认为奥利司他是一种相对安全的药物，草酸结晶所致急性肾损伤为其罕见的不良反应。临床医生应注意询问患者的饮食习惯，向患者强调服药注意事项，提醒患者在服药期间增加饮水量并避免摄入其他增加体内草酸含量的食物，最大程度地避免不良反应的出现。临床医生在处理不明原因急性肾损伤患者时应仔细询问病史，发现隐匿致病因素，排查药物相关肾损伤，必要时可做肾活检。奥利司他作为非处方药，在减肥人群中有较高的使用率，因此针对该群体应常规开展饮食习惯方面的宣教工作。

基金资助

国家自然科学基金(81300600，81800649，82100734)；湖南省自然科学基金(2018JJ3728, 2018JJ2596)；湖南省卫生健康委员会科研课题(20200807)；中南大学创新创业教育课程建设项目(2020CXKZ02)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81300600, 81800649, 82100734), the Natural Science Foundation of Hunan Province(2018JJ3728, 2018JJ2596), the Scientific Research Project of Health Commission of Hunan Province (20200807), and the Innovation and Entrepreneurship Education Curriculum Construction Project of Central South University (2020CXKZ02), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

崔鑫源 文章撰写、修订；陈晓君 病例收集；李毅夫、孙林、刘虹 写作方向的指导；符晓 肾活检穿刺操作；宋盼爱 患者随访；朱雪婧、袁曙光 肾脏病理阅片，初稿的审阅、修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202205583.pdf