Good’s综合征合并支气管扩张1例并文献复习

Abstract

A patient with thymoma associated immunodeficiency syndrome (Good’s syndrome) and bronchiectasis was retrospectively analyzed. Good’s syndrome is a rare condition of immunodeficiency that is characterized by thymoma and hypogammaglobulinemia. It is important to bear in mind that Good’s syndrome should be included in the differential diagnosis When patients repeatedly visited for bronchiectasis or infection, we should alert to their immune state and history of thymoma. Early screening of immunological status and aggressive correction of immune deficiency are beneficial to improving the prognosis to patients with Good’s syndrome.

胸腺瘤是胸腺上皮的少见肿瘤，好发于40~60岁的中老年人，无明显性别差异^[1]，其在美国的发病率为0.15/100万^[2]。大部分胸腺瘤患者存在多种副肿瘤症状，多与自身免疫相关。胸腺瘤相关免疫缺陷综合征又称Good’s综合征(Good’s syndrome，GS)，在胸腺瘤患者中的发病率为6%~11%，属于免疫缺陷病的特殊类型，患者存在体液免疫和细胞免疫同时受损。因GS相对罕见且缺乏典型症状，故难以在胸腺瘤患者手术治疗前作出诊断^[3]。该病报道较少，医师往往缺乏认识，患者常被认为是普通的反复感染而延误治疗。中南大学湘雅二医院呼吸内科(以下简称我科)收治了1例胸腺瘤切除术后诊断为GS的青年男性，以反复肺部感染并发支气管扩张和呼吸衰竭为主要症状，经反复抗感染治疗后病情无法有效控制并最终死亡。支气管扩张是气道病理性不可逆扩张，在目前普遍认同的恶性循环假说中，气道病理性损伤增加了肺部感染的频率和严重性，致使医生更易忽视患者的免疫宿主因素。GS是一种继发性免疫缺陷病^[4]，患者预后不良^[5]，为提高对于该病的综合认识，现将本病例临床资料报告如下并进行文献复习。

1. 临床资料

患者，男，35岁。因“反复咳嗽、咳痰近6年，伴发热、呼吸困难20余天”入院。

2019年4月中旬患者受凉后出现发热、鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰(为黄脓痰)，伴胸闷、气促，自行口服抗感染药物后症状未见好转，且感全身乏力。2019年4月27日当地医院胸部CT检查示双肺多发支气管扩张并感染(图1)，血常规示白细胞及中性粒细胞比例增高，拟诊：1)急性呼吸衰竭II型；2)缺血缺氧性脑病；3)支气管扩张并感染；4)重症肺炎；5)胸腺瘤术后。收住该院ICU，经气管插管接呼吸机辅助通气及予头孢他啶抗感染治疗，病情稍好转，于2019年5月5日拔除气管插管(肺部CT影像见图2)，改予高流量吸氧。2019年5月8日患者从该院ICU转该院呼吸内科，两次查淋巴细胞亚群分类均示CD4⁺T淋巴细胞百分比为28%，NK细胞百分比为4%，CD8⁺T淋巴细胞百分比为62%，B淋巴细胞百分比为0。肌电图检查示：双上肢周围神经受累(轴索受累，累及右正中、双尺神经)，诊断为：1)急性呼吸衰竭II型；2)缺血缺氧性脑病；3)支气管哮喘(危重)；4)支气管扩张并感染；5)重症肺炎；6)胸腺瘤术后；7)GS；8)肌无力(双上肢、神经源性)。给予哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星抗感染治疗及免疫球蛋白替代治疗等，患者咳嗽、咳痰、发热、气促无明显改善。2019年5月16日患者转至我科就诊，完善病原学及免疫功能等相关检查，免疫球蛋白：IgG为0.98 g/L(参考值范围为7.51~15.6 g/L)，IgA<0.0667 g/L(参考值范围为0.82~4.53 g/L)，IgM<0.0417 g/L(参考值范围为0.46~3.04 g/L)，转铁蛋白为1.63 g/L(参考值范围为2.02~3.36 g/L)，IgE为3.21 ng/mL(参考值范围为0~691.4 ng/mL)。淋巴细胞亚群：T淋巴细胞百分比为95%(参考值范围为56%~86%)，CD4⁺T淋巴细胞百分比为29%(参考值范围为33%~58%)，CD4⁺T淋巴细胞绝对值计数362个/μL(参考值范围为404~1 612 个/μL)，CD8⁺T淋巴细胞百分比为61%(参考值范围为13%~39%)，B淋巴细胞百分比为0(参考值范围为5%~22%)，B淋巴细胞绝对计数5 个/μL(参考值范围为80~616 个/μL)，NK细胞百分比为4%(参考值范围为5%~26%)，NK细胞绝对值计数48 个/μL(参考值范围为84~724 个/μL)，CD4⁺T/CD8⁺T淋巴细胞比值为0.48(参考值范围为0.85~2.70)。患者因家庭原因于2019年5月17日强烈要求出院。之后电话随访得知患者出院后1周于家中死亡。

图1.

GS患者2019年4月27日胸部CT影像

Figure 1 Chest CT image of the GS patient on April 27, 2019

图2.

GS患者2019年5月5日胸部CT影像

Figure 2 Chest CT image of GS patient on May 5, 2019

既往史：2013年12月26日患者因纵膈肿块于外院行右前中纵膈肿瘤切除术，术后切除标本的病理检查报告为(前中纵膈)胸腺瘤，符合B1型，病变中以淋巴细胞为主，散布上皮性网状细胞，部分区域有亲包膜现象；另送的胸腺及脂肪组织形态结构符合胸腺组织，有退化，3枚淋巴结呈反应性增生。免疫组织化学结果：CD5(+)，CD3(+)，CK19(+)，CK14(+)，TdT(弱+)，CD20(少数细胞+)，CD1a(+)，Ki-67(60%~70%)，Vimentin(-/+)，CK20(-)。术后患者发热，伤口分泌物培养示阴沟肠杆菌(+)。2014年1月24日于静脉麻醉下行胸壁伤口清创，伤口II期缝合术。出院后患者出现反复咳嗽、咳痰，为黄色黏痰，约100 mL/d，在当地诊所口服抗生素好转后未予进一步检查和治疗。2015年末起咳嗽进行性频繁，咳浓稠黄痰，痰量增多，最多可达500 mL/d，伴剧烈活动后气促，声嘶，偶有发热(体温不详)，无畏寒、寒战，无明显胸痛、胸闷、心悸，多次于当地医院就诊，以“肺部感染”予抗生素口服1周左右症状可好转。2018年8月21日再次因咳嗽、咳痰、发热至当地医院就诊，CT示双肺支气管扩张并感染。为进一步诊疗，于2018年9月14日第1次入住我科，诊断为1)双肺支气管扩张合并感染；2)低丙种球蛋白血症；3)胸腺瘤切除术后。予哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h一次抗感染及丙种球蛋白等支持治疗，2018年9月21日患者病情好转出院。出院后仍反复因咳嗽、咳痰在小诊所用药治疗(未予丙种球蛋白等免疫治疗)。

患者起病以来，反复咳嗽、咳痰、发热、气促，精神、睡眠一般，食欲较差，大小便正常，体重变化不明显。

入我科体格检查：体温38.9 ℃，脉搏153 min^-1，呼吸38 min^-1，血压85/54 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。发育正常，营养可，精神尚可，咽后壁及口腔上颚可见溃疡及白斑附着，胸廓无畸形，前胸部可见一长约12 cm陈旧性手术疤痕，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，可闻及湿啰音，未闻及干啰音和胸膜摩擦音。心率153 min^-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，全腹无压痛及腹肌紧张，未触及腹部包块，肝、脾肋缘下未触及，墨菲征阴性。双下肢无浮肿。

最后诊断：1)支气管扩张并感染(鲍曼不动杆菌+流感嗜血杆菌+真菌)；2)重症肺炎、II型呼吸衰竭；3)GS；4)胸腺瘤切除术后；5)败血症(流感嗜血杆菌)；6)低蛋白血症；7)口腔真菌感染。

2. 讨 论

本例患者4年余前已出现每日黄脓痰量约500 mL/d这一支气管扩张的常见症状，反复就诊但未意识到到这一青年男性的免疫宿主因素。1年前于大型三甲综合医院诊断为低丙种球蛋白血症后仍未能及时考虑为GS而给予及时、长期的免疫治疗。

GS的发病机制尚不明确，主要存在两种假说：一种认为骨髓基质细胞分泌的细胞因子影响T细胞和B细胞的生长、分化；另一种认为胸腺瘤中的T细胞自身抗体抑制B细胞产生免疫球蛋白以及前B细胞的生长^[6]。GS的主要鉴别诊断为普通变异性免疫缺陷(common variable immunodeficiency，CVID)和X连锁丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)。与CVID不同，GS患者的B细胞极少^[7]。Chen等^[8]比较胸腺瘤切除术后GS患者与健康对照者的免疫状态，发现GS患者外周血中B细胞较少，CD4⁺/CD8⁺T细胞比例较高，Treg细胞较多；尽管具有正常百分比的T细胞，但GS患者的T细胞水平显著降低，且患者的外周血CD4⁺T细胞体外的增殖和分裂能力较弱，PD-1过度表达。本例患者3次淋巴细胞亚群检查均示B细胞百分比为0，这或许对于疾病的诊断有很好的提示。

WHO专家委员会/国际免疫学联合会将GS归类为原发性免疫缺陷病的特殊类型，但GS尚无明确的诊断指南。GS的主要特征为：胸腺瘤合并包括低丙种球蛋白血症(IgG、IgA、IgM均降低)、外周血B淋细胞减少或缺如、CD4⁺T淋巴细胞减少、CD4⁺/CD8⁺T细胞比例倒置等在内的T、B淋巴细胞联合免疫缺陷^[9-10]，造成细菌、真菌、病毒条件性致病的易感性增加。本例患者有胸腺瘤病史，多次检测均提示低丙种球蛋白血症、B细胞减少、CD4⁺T细胞明显减少，符合GS的诊断。

GS患者无特异性影像学表现，临床症状多表现为单个或多个器官的反复感染，其中以肺部感染、严重腹泻、鼻窦炎等最为多见^[11]。感染类型中约80%是细菌感染，约20%为病毒感染^[12]。Dong等^[5]筛选分析了27篇文献中47例患者的临床资料，认为GS患者的肺部感染(74%)是其最常见的感染类型，其次是皮肤感染(10%)和肠道感染(10%)；36%的GS患者曾出现腹泻；36%的患者出现自身免疫缺陷表现。早在1976年就有文章^[13]提到支气管扩张似乎在GS中很常见，并推测是由于患者反复感染支气管肺炎所致。1992年Fox等^[14]报道1例患者因反复支气管扩张并感染就诊，胸部CT检查和肿块穿刺发现胸腺瘤，完善免疫指标检查后高度怀疑GS，故提出GS患者行胸腺瘤切除术无法改变患者预后，尚未切除胸腺瘤的GS患者不建议行手术切除治疗。GS患者是否应切除良性的胸腺瘤，目前未见专家共识或指南。

2019年英国的回顾性研究^[7]显示：约45%的GS患者存在支气管扩张的影像学改变，特别是组织学类型为AB型的胸腺瘤患者更有可能出现支气管扩张。英国胸科协会建议对所有支气管扩张患者进行早期免疫缺陷筛查，一线的筛查项目包括血清IgG、IgA、IgM和血清电泳^[15]。支气管扩张是发展中国家患者呼吸系统的常见疾病，青壮年患者多见，常常影响肺功能，导致患者丧失劳动能力。中国关于这一疾病的病因研究非常有限。53%的成人支气管扩张症患者为特发性，7%存在体液免疫缺陷，其中CVID和XLA是最常见的引起反复肺部感染和支气管扩张的免疫缺陷病^[17]。胸腺瘤有多种组织学类型，AB型(50%)是中国GS患者中最为常见的胸腺瘤组织学类型^[8]。A型和AB型胸腺瘤通常表现为良性肿瘤，易被完整切除。B1型胸腺瘤是低度恶性肿瘤，10年生存率超过90%。B2型胸腺瘤恶性程度更高，B3型及胸腺癌与其他器官的恶性肿瘤相似，预后较差，且B2型、B3型和胸腺癌通常需要行辅助放射和化学药物治疗。本例患者胸腺瘤组织分型为B1型，仅作为胸腺瘤来说预后本应相对较好，如果早期完善免疫学检查、早期考虑GS诊断，或许将有不一样的预后。与其他免疫缺陷疾病相比，GS患者的预后更差，5年生存率为70%，10年生存率为33%；大多数患者死于继发的多脏器感染，且GS患者易出现白细胞发育不全等并发症^[17]。早诊断、早干预对于GS患者的预后起重要作用。42%的患者在发现胸腺瘤之前已发现低丙种球蛋白血症、感染、腹泻等免疫缺陷症状，38%的患者在出现上述症状的2个月内发现胸腺瘤^[12]。随着诊疗手段的提高和对疾病的认识，这个数据是否会有所改变，目前未见文献报道。英国的最新统计分析^[7]显示：4 758例已登记的原发性免疫缺陷患者中，仅有78例(1.6%)为胸腺瘤合并低丙种球蛋白血症，未见家族性病例报道。GS患者极易出现致死性机会感染，特别是对于低丙种球蛋白血症和CD4⁺T细胞同时缺乏的患者而言^[19]。对于高危患者来说，尽早完善免疫功能检查及胸腺检查十分重要。

尽管胸腺瘤与多种自身免疫疾病相关，但胸腺瘤的组织分型与自身免疫疾病的类型、程度并无明确联系。Bernard等^[19]的回顾性研究显示：85例胸腺瘤患者中有47例存在自身免疫功能异常，其中33例诊断为重症肌无力，1例诊断为GS。GS也有许多自身免疫功能异常表现，常见的有重症肌无力、口腔扁平苔藓、单纯红细胞再生障碍性贫血等^[7]。30%~50%的患者可检测到自身抗体阳性，伴肌无力症状^[11]。本例患者在外院的肌电图提示双上肢神经源性肌无力，但未行自身抗体检查。

目前GS的治疗主要针对其原发病，包括静脉注射免疫球蛋白及切除胸腺瘤，但切除胸腺瘤并不能使免疫功能恢复，因此长期规律静脉注射免疫球蛋白是改善其预后的有效手段^[20]。静脉注射免疫球蛋白可改善B细胞缺乏引起的体液免疫缺陷，但对细胞免疫低下的患者疗效欠佳。Wang等^[21]报道IVIG可降低GS患者37.5%的感染风险，血浆IgG浓度维持在6.0 g/L是较为理想的水平。有作者^[22]提出采用粪便微生物群来控制GS的病情，但其临床价值需进一步观察。

综上所述，不论年龄、性别，对于反复感染的GS患者而言，尽早进行自身免疫状况和胸腺疾病的筛查，积极纠正原发免疫缺陷疾病，对协助诊断和改善这类患者的预后很有价值。

基金资助

国家临床重点专科建设项目(2012-650)；国家自然科学基金(81700070)；国家重点研发计划(2016YFC0901502)；湖南省自然科学基金(2019JJ30038)；湖南省卫生计生委科研项目(B2018-0541)。

This work was supported by the National Key Clinical Specialty Construction Project (2012-650), the National Natural Science Foundation (81700070), the National Key Research and Development Program (2016YFC0901502), the Natural Science Foundation of Hunan Province (2019JJ30038), and the Hunan Provincial Health Department Research Fund (B2018-0541), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202103328.pdf