李斯特菌病患者的临床特征

Abstract

Objective

To investigate the clinical characteristics of patients with listeriosis and to provide a basis for diagnosis, treatment, prevention and control of hospital infection.

Methods

A total of 10 inpatients, who suffered from the listeriosis in Xiangya Hospital, Central South University from January 2013 to June 2019, were retrospectively collected for this study. The characteristics of the patients’ age, gander, basic information, case type, clinical manifestations, first consultation department, days of diagnosis, infection indicator, specimen type, results of drug sensitivity, treatment plan, hospital infection or not, outcome, follow-up data were analyzed.

Results

Two cases were pregnant women and other were non-pregnant adults among 10 patients with listeriosis. Among them, there were 3 cases with hospital acquired infection. The age of patient onset was 27-71 years old, and the time from onset to diagnosis was 5-36 days. Five cases had fever, and other 5 cases had not fever. There were headache, fatigue, local pain, and other specialized symptoms in the 10 patients.The white blood cell count,the neutrophil ratio, the inflammatory index C-reactive protein, the procalcitonin were all increased, and the erythrocyte sedimentation was accelerated in the 10 patients.All the patients were sensitive to ampicillin, penicillin G, meropenem, and compound sinomine.

Conclusion

Listeriosis often affects the patients with low immunity, which often leads to misdiagnosis or missed diagnosis in clinic.So early prevention, early diagnosis, and early treatment can reduce mortality; it is important for departments of nosocomial infection management to manage patients’ diet for avoiding outbreaks of listeriosis in hospital.

李斯特菌又名产单核细胞李斯特菌，是一种革兰氏阳性菌，也是兼性厌氧细菌，可引起李斯特菌病^[1]。李斯特菌存在于各种环境中，主要以食物为传播媒介，易引起食源性疾病。人群普遍易感，从健康个体到免疫抑制人群均可感染^[2]，如老年人、儿童、孕妇及免疫力低下的个体等。李斯特菌病可表现为无症状感染，也可能引起一系列严重的临床表现。李斯特菌常侵犯肠黏膜并透过肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障而引起败血症、细菌性脑膜炎等^[3-4]。李斯特菌病的病死率为20%~30%^[5]。妊娠相关的李斯特菌病易导致流产、死胎；李斯特菌性脑膜炎患者如果得不到及时救治，可留下明显的后遗症^[6]。在法国和美国，李斯特菌病是强制性法定报告疾病，已建立了相应的监测系统^[2]。中国目前没有针对李斯特菌病开展专门的监测，国内已报告的病例大多来自于发表在杂志上的临床病例和实验室检查报告^[7-8]。2017年有研究^[9]报道了湖南省冷冻食品抽检中李斯特菌的检出率为7.91%，但未见湖南省各级医疗机构对李斯特菌感染相关的病例报道。本文对中南大学湘雅医院(以下简称本院)近7年来的10例李斯特菌病患者进行回顾性分析，旨在引起湖南地区医疗机构对本病的重视，提高对李斯特菌病的诊疗能力。

1. 对象与方法

1.1. 对象

2013年1月至2019年6月就诊于本院且确诊为李斯特菌病的住院患者10例，年龄为27~71(44±15)岁；妊娠相关患者2例，既往体健；成人非妊娠相关患者8例，均合并外伤、感染、肿瘤、免疫缺陷等易感因素。

1.2. 李斯特菌病的诊断标准

目前国内外上尚无公认的李斯特菌病的诊断标准。本研究参考文献[10]的诊断标准：1)从无菌部位采集的临床标本(如血液、脑脊液等)中培养分离出李斯特菌；2)从非无菌部位(如宫腔拭子)采集的标本中培养出李斯特菌，同时有其他的感染依据，如发热、肿胀等。

1.3. 李斯特菌培养及药敏试验

按照“《全国临床检验操作规程》第4版”^[11]要求进行细菌培养；采用法国梅里埃VITEK2 Compact自动微生物分析仪或者法国布鲁克质谱仪对菌株进行鉴定；采用湖南天地人微生物分析系统进行药敏试验；参照“美国临床实验室标准化协会(CLSI)M45第3版”的标准对试验结果进行解读。质控菌株为 ATCC49619肺炎链球菌，来自国家卫生部临床检验中心。

1.4. 医院感染的诊断标准

依据卫生部2001年颁发的《医院感染诊断标准(试行)》^[12]，住院患者住院超过48 h后发生李斯特菌病考虑为发生了医院感染。

1.5. 资料收集

通过电子病例系统查询患者相关信息，包括一般资料(性别、年龄)、发病至确诊天数、基础疾病、首诊科室、临床症状、实验室检查、治疗情况及预后，以及对自动出院的患者所进行的电话回访。

1.6. 统计学处理

正态分布的计量资料以均数±标准差( $\overline{x}$ ±s)表示，非正态分布计量资料以中位数表示。

2. 结 果

2.1. 临床资料

从发病至确诊时间为14.5(5.0~36.0) d；有明确体温升高记录者8例，高热(>39 ℃)5例，中等度热(38~39 ℃)3例；其他临床表现包括吞咽困难、腿外伤、精神异常、胎动减少、抽搐等(表1)。

表1.

10例李斯特菌病患者的临床特征

Table 1 Clinical characteristics in patients with listeriosis

病例号	年龄/岁	性别	基础情况	病例类型	临床表现	首诊科室	发病至确诊天数
1	33	女	乳腺脓肿	成人非妊娠相关病例	右乳肿痛	乳腺外科	16
2	39	女	自身免疫相关脑炎	成人非妊娠相关病例	头昏、发热(39.8 ℃)、吞咽困难	神经内科	17
3	33	女	腿烧伤	成人非妊娠相关病例	双小腿炸伤后离断、疼痛、流血、发热(39.1 ℃)	骨科	15
4	42	女	淋巴瘤	成人非妊娠相关病例	发热(39.2 ℃)、乏力	肿瘤化疗科	5
5	66	男	急性淋巴细胞白血病	成人非妊娠相关病例	乏力、头晕、发热(38.7 ℃)	血液科	36
6	71	男	颅内感染	成人非妊娠相关病例	发热(38.7 ℃)、头痛、精神异常	神经内科	12
7	32	女	妊娠	妊娠相关病例	发热(40.1 ℃)、胎动减少	产科	8
8	43	女	甲状腺癌术后	成人非妊娠相关病例	颈部肿胀	普外科	36
9	63	男	颅内感染	成人非妊娠相关病例	发热(39.8 ℃)、肢体抽搐	神经内科	14
10	27	女	妊娠	妊娠相关病例	发热(38.4 ℃)、胎动减少	产科	5

病例号	实验室结果	检出标本类型	药敏结果	治疗方案	是否医院感染	转归	随访结果
1	WBC为9.2×109/L NEU%为72.1%↑	穿刺液	敏感	克林霉素、 磷酸酯	否	好转/医嘱出院	恢复
2	WBC为8.3×109/L NEU%为87.0%↑ ESR为63 mm/h↑	血液	敏感	未使用抗生素	否	未愈/自动出院	恢复
3	WBC为6.6×109/L NEU%为66.6% CRP为16.7 mg/L↑ ESR为54 mm/h↑	分泌物	敏感	哌拉西林、 他唑巴坦	是	治愈/医嘱出院	恢复
4	WBC为2.6×109/L NEU%为19.0% PCT为2.05 ng/mL↑	血液	敏感	氨苄西林、 舒巴坦	是	好转/医嘱出院	恢复
5	WBC为23.6×109/L↑ NEU%为31.0% CRP为53.1 mg/L↑ PCT为1.03 ng/mL↑	血液	敏感	氨苄西林、 舒巴坦+左氧氟沙星+头孢吡肟	是	好转/医嘱出院	死亡
6	WBC为9.7×109/L NEU%为84.1%↑ CRP为165.0 mg/L↑ PCT为0.93 ng/mL↑ ESR为86 mm/h↑	脑脊液	敏感	氨苄西林、 舒巴坦+氟康唑+阿米卡星	否	未愈/医嘱出院	死亡
7	WBC为19.8×109/L↑ NEU%为82.7%↑	血液+宫颈分泌物+胎盘病理	敏感	哌拉西林、 他唑巴坦	否	治愈/胎儿 死亡/医嘱出院	恢复
8	WBC为12.8×109/L↑ NEU%为82.9%↑	穿刺液	无药敏结果	氨苄西林、 舒巴坦	否	治愈/医嘱出院	恢复
9	WBC为11.6×109/L↑ NEU%为82.0%↑ CRP为69.7 mg/L↑ ESR为76 mm/h↑ PCT为0.29 ng/mL↑	脑脊液	敏感	美罗培南	否	好转/自动出院	恢复
10	WBC为11.6×109/L↑ CRP为132.8 mg/L↑	血液+宫颈分泌物+胎盘病理	耐头孢曲松、头孢吡肟	美罗培南	否	治愈/胎儿 死亡/医嘱出院	恢复

WBC：白细胞计数(参考值范围3.5×10⁹/L~9.8×10⁹/L)；NEU%：中性粒细胞比值(参考值范围50%~70%)；ESR：红细胞沉降率[参考值范围0~10 mm/h(男性)，0~20 mm/h(女性)]；CRP：C反应蛋白(参考值范围≤8 mg/L)；PCT：降钙素原(参考值范围<0.05 ng/mL)。

2.2. 实验室检查结果

外周血白细胞(>9.8×10⁹/L)增高者5例，中性粒细胞比值升高(>70%)者4例；C反应蛋白升高(>8 mg/L)者5例；红细胞沉降率(以下简称血沉)加快者4例(>38 mm/h)；降钙素原出现不同程度的升高者4例(≥0.05 ng/mL)(表1)。

2.3. 李斯特菌病确诊依据

10例患者均有实验室明确的李斯特菌病原学依据，标本分别来源于血液(5例)、穿刺液(2例)、脑脊液(2例)、分泌物(1例)；其中2例妊娠相关患者血液、宫颈分泌物及病理组织均检测到了李斯特菌感染(表1)。

2.4. 药敏试验结果及抗生素的使用情况

8株为敏感菌，对氨苄西林、美罗培南、青霉素G和复方新诺明均敏感；1例对头孢曲松、头孢吡肟耐药，1例无药敏试验结果。5例病原学结果确诊后调整抗菌方案，调整后使用氨苄西林舒巴坦3例、克林霉素1例、哌拉西林他唑巴坦1例；其他3例继续采用美罗培南及氨苄西林舒巴坦抗菌治疗，1例未使用抗生素(表1)。

2.5. 转归及随访结果

8例患者经抗菌药物及其他专科治疗后病情恢复良好，2例中途出院，2例妊娠相关李斯特菌病患者的胎儿均死亡；后期电话随诊中，除病例5及病例6因本身有肿瘤及合并其他严重并发症死亡外，其他8例患者均已恢复，无其他系统受累表现(表1)。

2.6. 医院感染情况

经筛查3例李斯特菌病患者为医院感染，分别入住骨科、肿瘤化疗科、血液科，在时间和空间上亦无交叉性，不考虑医院感染的暴发(表1)。

3. 讨 论

李斯特菌是引起李斯特菌病的兼性细胞内食源性病原体，在自然界和人类居住环境中普遍存在。但至今对这种细菌及其引起的李斯特菌病了解仍然有限。其原因可能为是李斯特菌不属于我国强制性传染病报告范畴，国内未建立相应的李斯特菌病监测系统；医疗机构检测水平有限，导致该细菌的检出率低；疾病本身潜伏期较长，难于获得准确的食物食用史，发病隐藏，临床易漏诊、误诊；临床医务人员重视程度不够。国外李斯特菌病暴发的报道较多，国内以散发病例为主，且多以病例报告的形式出现，可能与中西方生活方式差异及国内监测、报告不足有关。有研究^[13-14]对中国1964年至2017年间报道的李斯特菌感染病例数进行了系统综述，2011年至2017年的病例报道数(562例)明显多于1964年至2010年(229例)。

本研究对本院2013年1月至2019年6月确诊的李斯特菌病患者进行回顾性分析，收治的病例均为实验室培养确诊为李斯特菌病的患者。李斯特菌主要经粪-口途径传播，也可通过胎盘和产道感染，对人类致病性较强，孕妇、新生儿、老年人、免疫缺陷者均易感染，甚至健康成人和免疫功能正常儿童也有病例报道^[15-16]。本研究病例均未询及明确的流行病学史，但部分病例饮食习惯及食物加工方法有改变，推测与食源性污染有关。患者的临床表现与普通细菌感染类似，无明显特征性，部分发热为首发症状，多以基础疾病就诊，起病至确诊所需时间长短不一，最短5 d，最长达36 d。李斯特菌感染后潜伏期较长，漏诊、误治的概率较高，临床需进一步了解其流行病学情况，警惕该病的发生。

与普通细菌感染一样，多数李斯特菌病患者外周血白细胞、中性粒细胞比值及生物化学指标C反应蛋白、降钙素原、红细胞沉降率都出现不同程度的升高。炎症指标的变化程度与普通细菌感染没有明显的差异，这也是临床易漏诊、误诊的原因之一。国外针对李斯特菌病的研究^[17]显示：90%以上的李斯特菌感染者出现C反应蛋白升高，69%的患者降钙素原水平升高，明显高于本研究的患者，分析其原因可能是数据收集本身存在一定的缺失，对结果可能造成一定的影响；且患者数不足，部分患者并未完善降钙素原检查，但C反应蛋白较降钙素原升高更为明显，与相关研究^[14]结果一致。李斯特菌是胞内寄生菌，机体清除该菌有赖于T细胞介导的细胞免疫水平。李斯特菌体外感染的模型证明：中性粒细胞及淋巴细胞在清除李斯特菌的过程中起到了重要作用，因此对于免疫功能正常的李斯特菌病患者而言，动态观察中性粒细胞及淋巴细胞的变化幅度有助于对患者的预后进行及时评估^[18]。

李斯特菌病的救治关键在于早期识别、足量用药、规范疗程。该菌对头孢菌素具有天然的耐药性^[19]，国内外均推荐氨苄西林^[20]作为一线用药。但由于实验室少有分离出来的李斯特菌，接诊医师在无病原学结果时，常根据临床症状及经验选用头孢类抗生素治疗，不能完全覆盖该病原菌。本次调查中，有6例患者在病原学结果确诊后才调整为推荐用药，说明经验用药不能覆盖李斯特菌的情况较普遍，也是导致患者初期疗效不佳的重要原因。除2例患者因严重的基础疾病及并发症死亡外，其他使用氨苄西林、哌拉西林、美罗培南等敏感抗生素的患者均恢复良好。本研究中2例李斯特菌脑膜炎患者分别使用美罗培南、氨苄西林后，效果不一，国内外也有类似报道^{[4, 21-22]}，其原因除了本身基础疾病严重程度不同，是否还存在宿主、病原体等因素导致侵袭性脑膜炎患者的临床疗效异常，值得进一步研究。

值得注意的是，本研究中有3例成人非妊娠相关李斯特菌病患者与医院感染有关，这些感染患者在时间及空间上无交叉^[23-24]、聚集，感染来源不明。国外报道的大多数医疗保健相关的李斯特菌感染都是聚集性的，且与食品污染有关，极少数通过污染的设备、手及患者之间进行传播^[25-26]，偶有使用靶向抑制剂的患者医院内感染的报道^[27]。本文中与医院感染相关的李斯特菌病患者都存在严重的潜在免疫抑制，2例肿瘤患者长期接受化学治疗，1例大面积外伤，故推测李斯特菌病的发生与患者的免疫力低下有关，同时也可能通过污染的食物传播所致。本院患者多自备食物，发病者未与其他免疫力低下患者共享食物，故未导致医院感染暴发。由于受到回顾性临床研究的限制，无法对这3例医院感染患者进行院前及院内暴露的调查，细菌分离物也未进行保存，无法对其基因型进行分析以确定来源。本研究仍有较好的提示意义，即医院感染李斯特菌病并不罕见，需引起高度重视，并提示医院感染管理部门需重视患者饮食的管控，特别是免疫力低下的患者，以防止李斯特菌在医院出现感染暴发。

由于本研究为单中心研究，样本量小、疾病覆盖范围较窄、代表性有限。但从国内外对李斯特菌病的研究来看，其发病程度严重被低估。且各类果蔬、生肉中李斯特菌的检出率逐年升高，李斯特菌感染的隐患不容忽视。尤其对于免疫力低下的老人、新生儿及妊娠期妇女容易感染，因此对于此类人群，若早期高度怀疑李斯特菌感染，可以考虑经验性使用抗菌谱覆盖李斯特菌的抗菌药物，如氨苄西林、阿莫西林等青霉素类药物。同时，由于免疫缺陷的患者日益增多，存在李斯特菌医院感染暴发的风险，医院感染管理部门应当将李斯特菌医院感染的防控纳入日常的工作流程。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202103257.pdf