特发性肺纤维化病情的临床评估

Abstract

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic fatal pulmonary disease characterized by complex illness condition. There is no effective treatment at present except lung transplantation. The comprehensive evaluation is helpful for the management of patients with IPF in hierarchical stages. Therefore, it is very important to evaluate IPF by various independent factors. At present, the commonly used methods for clinical evaluation on IPF include assessment of health-related quality of life, assessment of physiological function, assessment of imaging, assessment of laboratory examination, and multi-dimensional assessment system. However, there are different advantages and disadvantages on diverse evaluation methods for the evaluation of IPF.

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种起病隐匿，病因不明，组织学或影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，以进行性呼吸困难和肺功能下降为特征的慢性肺疾病。IPF好发于中老年人群，中位生存时间为3~5年，具有慢性、进行性、不可逆性、致死性等特征，目前除肺移植外尚无治愈的方法^[1]。IPF病情评估在临床上非常重要，临床因素、肺功能指标、影像学检查结果等均可作为评估IPF病情和预测预后的独立因素，但有的因素与疾病的相关性不强^[2-3]，因此无法使用单一评估方法来衡量IPF的严重程度。最近IPF病情进展的相关研究^[4-5]也表明仅仅通过肺功能检查等不足以准确评估疾病的严重程度及预后，因此在临床上从多个方面对IPF病情进行评估就显得尤为重要。现将临床常用的IPF病情评估手段综述如下。

1. 健康相关生活质量评估

健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQL)是一种主观和多维的，侧重于疾病和治疗对患者身心及社会影响的评估，评估方式以问卷为主。IPF患者的HRQL明显受损，且受呼吸困难影响较大，尽管目前尚无统一的评估标准，但其却是管理患者与临床决策的重要参考因素^[6]。

健康调查简表(the MOS Item Short From Health Survey，SF-36)是世界上应用最广的生命质量评测工具之一，其条目不多，可用于评价临床各领域患者的生活质量，尤其适用于对患者整体的评价^[7]，但也因适应人群较为广泛而缺乏对IPF的特异性。

圣乔治呼吸问卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)与多个间质性肺疾病的临床评估指标密切相关，其内容包括对呼吸困难程度的评估，更适用于慢性气流受限疾病，是评估IPF患者HRQL的有效工具^[8-9]，具有敏感、可重复的优点，对患者的预后及死亡概率也有预测价值^[10]。大多数IPF患者SGRQ中活动条目的评分及问卷总分与其用力肺活量(forced vital capacity，FVC)呈轻到中度相关，可用于监测患者健康状况的改善情况^[11]。2017年日本一项对182例IPF患者的回顾性研究^[12]通过Cox比例风险模型证实SGRQ总分是IPF患者预后的独立因素之一，且高于30分与较高的死亡风险相关。尽管SGRQ的各项评分与IPF患者肺功能、6 min步行距离(6 minutes walk distance，6MWD)、影像学评分等临床指标之间明显相关，但IPF患者除呼吸困难，还存在刺激性干咳、食欲减退、消瘦、杵状指等症状、体征，因此其相关程度仍需进一步扩大样本量进行验证。

作为另一种使用简单、效度较高的主观呼吸困难评价方法，改良呼吸困难评分量表(modified Medical Research Council，mMRC)评分的增加提示IPF患者的肺功能、外周肌力、6MWD、日常生活活动能力和健康状况的恶化^[13]。Rajala等^[14]的研究表明IPF患者运动时和静息时感觉疼痛的强度以及胸痛的发生率均与mMRC评分呈正相关。mMRC评分越高，表明HRQL受损越重，症状越严重；在临床实践中，mMRC量表也可用于IPF患者姑息治疗的临床决策。

2010年Swigris等^[15]研发的IPF患者生活质量特异性量表(A Tool to Assess Quality of Life in IPF，ATAQ-IPF)是目前唯一的IPF患者专用生活质量评估量表，内容全面涵盖咳嗽、呼吸困难、规划、睡眠、死亡敏感性、疲劳、情绪、社交活动、经济状况、独立性、性生活、人际关系、治疗这13个维度，共74个条目，且被证实具有较好的信度和效度。国内也有相关研究^[16]将汉化的量表应用于IPF患者，证实了其评估的有效性，但由于量表内容较多，作答耗时较长，临床未见广泛应用。

2. 生理功能评估

对于IPF这类气流受限的患者，反映生理功能的指标既可客观且直接地显示目前患者病情的严重程度、呼吸及循环系统的受累情况，还可侧面反映患者当下的生活质量，评估患者的预后。

6 min步行试验(6 minutes walk test，6MWT)能够反映患者日常生活的活动能力，是具有高度可重复性的心肺功能评估试验。6MWD的变化与患者生理功能和生活质量的变化相关，在临床上常用于评估运动过程中包括呼吸系统和循环系统在内的多个系统的整体和综合反应^[17]。对于等待肺移植的患者来说，6MWD比FVC%能更好地预测IPF患者6个月内的死亡概率，6MWD越短，IPF患者的死亡概率越高，6MWD<207 m可视为评价IPF患者死亡概率的最佳阈值^[18]。6MWD以及24周6MWD较基线水平的下降值对预测IPF患者1年内的死亡概率有较大意义，6MWD<250 m或24周内6MWD下降>50 m均提示患者死亡风险增加，且24周内6MWD下降26~50 m 和>50 m患者的死亡风险与下降≤25 m的患者相比，分别增加3倍和4倍^[19-20]。随着6MWD的缩短和血氧饱和度的下降，IPF患者病死率明显增加^[21]。

一项随访40个月的前瞻性研究^[22]发现：IPF患者在6MWT行走过程中的最低血氧饱和度与其病死率呈负相关，且6MWT中起点与终点血氧饱和度下降大于10%提示病死率升高。6MWT结束后1 min时的心率储备差异也可作为IPF患者肺动脉高压及死亡风险的预测因素^[23-24]。

肺功能检查(pulmonary function test，PFT)是IPF最基本、最常见的临床检查之一。在多项肺功能指标中，FVC和肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity of carbon monoxide of lung，D_LCO)提示预后的临床价值高，且其与未接受治疗的IPF患者的肺间质受累程度呈负相关。由于FVC的基线水平受到肺气肿等其他肺部并发症的影响，因此FVC的下降速度应用更为广泛，6~12个月内FVC下降超过初始值的10%，D_LCO下降超过初始值的15%是预测死亡的可靠指标^[25-26]。一项队列研究^[27]发现：FVC≤80% pred或D_LCO≤45% pred与病死率增加相关，D_LCO下降达到15%可认为疾病进展，FVC在6个月中下降5%~10%提示患者之后1年内的死亡风险增加2倍。除常规肺功能检测指标外，瑞士的一项研究^[28]发现：多次呼吸氮洗出法(nitrogen multiple-breath washout，N₂-MBW)的主要结果参数——肺清除指数(lung clearance index，LCI)在IPF患者中显著升高，可反映肺部通气不均的程度，且与患者FVC降低相关，具有可行性、可重复性且灵敏度高的优点，但其能否用于检测IPF早期的肺功能改变仍需进一步研究。

肺动脉压力也是评估IPF患者预后的指标。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是IPF的并发症之一，发病率高达30%~50%，且随着IPF病程进展，PH的发病率上升，大多数终末期IPF患者会发生PH。并发PH使IPF的病情更加复杂，国内外学者^[29-31]均发现肺动脉收缩压升高与IPF患者生存期缩短密切相关，且是否合并PH与IPF患者的预后呈负相关。对于等待肺移植的IPF患者而言，即使是合并轻微PH，死亡风险也将显著增高^[32]。若IPF患者出现与肺纤维化程度不相符的呼吸困难或明显的右心功能不全表现，应积极进行PH的相关筛查。PH患者的心电图、超声心动图、高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)等会有相应改变，但这些无创检查仍会漏掉约25%的合并IPF的PH患者，对高度怀疑PH的患者，应进行右心漂浮导管检查^[33]。右心漂浮导管检查是诊断PH的金标准，但其为有创检查，且不能用于连续观察，因此应用十分受限。

3. 影像学评估

HRCT特征性的改变可单独用于诊断IPF，HRCT结果显示具有UIP典型改变的病因不明的间质性肺疾病患者，不进行肺活检组织病理学检查即可诊断IPF。UIP又可依据HRCT表现分为典型UIP型、可能UIP型和不确定UIP型。典型UIP型的胸部HRCT特征性表现为以胸膜下、肺基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴或不伴牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显，其中蜂窝影是诊断UIP的重要依据^{[1, 34]}。2014年发表于Lancet Respiratory Medicine的一项随机、双盲、安慰剂对照研究^[35]探讨了HRCT用于诊断可能UIP型患者为IPF的阳性预测价值，结果显示：符合典型UIP型HRCT标准的患者阳性预测值为97.3%，符合可能UIP型HRCT标准的患者阳性预测值为94.0%。然而，也有研究发现采用HRCT诊断典型UIP型的敏感性较低。除用于诊断IPF外，HRTC还可用于评价肺纤维化程度，其评分已被广泛证明与肺损伤程度相关，且对疾病的细微变化可能比生理学指标更敏感^[36-38]。在60名IPF急性加重期的患者中，HRCT评分≥245的患者生存率低于评分<245的患者^[39]。

HRCT的不足之处在于对图像的视觉评估受到观察者主观认知的影响，且对于病情的纵向评估不够精确^{[26, 40]}。相比之下，计算机辅助的CT定量分析可以快速地提供有关疾病范围及其随时间变化的客观测量数据，近些年来定量CT(quantitative CT，QCT)成为研究的热点，共有6种被应用于IPF患者的评价与管理：直方图峰度/密度测量(histogram kurtosis，HK/density measures，DM)、自适应多特征方法(adaptive multiple features method，AMFM)、计算机辅助肺病理学评估和分级(computer-aided lung informatics for pathology evaluation and rating)、定量肺纤维化(quantitative lung fibrosis，QLF)、数据驱动纹理分析(data-driven texture analysis，DTA)、功能性呼吸成像(functional respiratory imaging，FRI)^[41]。韩国一项研究^[42]证实：IPF患者区域HRCT模式的自动定量评估结果与肺功能参数密切相关，自动定量评估网格影<22.05%时可以准确预测患者FVC在1年内不会下降。Humphries等^[43-44]收集141名IPF患者基线以及随访第54、60周的HRCT图像，通过DTA对图像进行定量的纤维化程度评分，并分析其与对应时间点FVC、D_LCO、SGRQ及6MWT改变的相关性，发现使用DTA对HRCT进行的肺纤维化程度定量是可靠且有效的，DTA评分增加大于3.4%在临床上有重要意义。由此可见，QCT在预测肺纤维化疾病的结局方面具有较大优势，但其结果会受到肺密度、肺吸气量以及CT内对比度的影响，仍需进一步的研究以论证其可行性。

4. 实验室检查评估

血常规、凝血功能检查及动脉血气分析的结果均受人体缺氧情况的影响，这些临床常用的实验室检查指标也可用于评估IPF病情。红细胞体积分布宽度可作为判断IPF预后的指标^[45]。对凝血功能与肺功能相关性的研究^[46]发现：血浆纤维蛋白原水平与D_LCO水平呈负相关，因此血浆纤维蛋白原水平在一定程度上可以反映肺弥散功能及肺纤维化病情的严重程度，这对无法行肺功能检查的患者有重要意义。但在一项关于进展性IPF患者治疗的研究^[47]中，抗凝药物在改善IPF患者死亡风险的应用未得到有效验证。在动脉血气分析指标中，患者PaO₂维持在正常水平对其生存具有积极作用，且肺泡-动脉血氧分压差(P_A-aO₂)短时间内变化≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)与FVC预计值下降≥10%具有同等临床意义，可准确地预测IPF患者的死亡概率^[48]。

支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)是一种收集间质性肺疾病患者气道分泌物的方法，具有安全、无创的优点。IPF患者首先发生非特异性肺泡炎症，肺泡腔内中性粒细胞增多，因此其支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中的中性粒细胞明显增多，淋巴细胞可正常或降低，中性粒细胞增多和/或嗜酸性粒细胞增多与IPF患者预后不良相关^[49]。此外，在IPF患者的BALF中还可以检测到与肺纤维化相关的生物活性介质、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞衍生蛋白质以及与成纤维细胞病灶相关的蛋白质。肺组织和支气管上皮细胞衬液(epithelial cell lining fluid，ELF)中蛋白质模式的变化可反映IPF纤维化的重塑机制，利用BALF可较好地评估IPF患者的肺泡微环境^[50-51]。但对于影像学表现为典型UIP型的患者，有关IPF的最新指南则不建议行BAL^[52]。

5. 多维评估系统

对于IPF这类病程复杂、病死率高的慢性疾病，临床上急需能客观、有效、全面地评估病情的手段，这对治疗至关重要。对IPF严重程度分期的方法主要包括临床、影像、生理(clinical-radiographic-physiologic，CRP)综合评分法，改良后新CRP评分系统，复合生理指数(composite physiologic index，CPI)，GAP模型，CT-GAP模型^[53]。

CRP综合评分法是1986年Watters等^[54]设计的一个可反复测量的综合临床、影像、生理3方面的评分系统，该评分系统用7个临床变量的评分来评估IPF患者肺受损的程度。CRP综合评分法的局限性为参数多，分值分配较为随意，未考虑到个体差异，且参数受IPF合并症肺气肿的影响较大^[55]。2001年King等^[56]对CPR评分系统进行了改良，在原有7个参数的基础上增加了性别、年龄、吸烟情况和杵状指等内容，增加样本量并采用分层多变量分析，根据存活率与参数的关系调整分值的权重，有利于评估IPF患者的生存率，但存在参数数量增加、研究对象代表性有待考证、评分并未包含HRCT检查等局限性，不能作为诊断疾病和评估肺部炎症的工具，临床应用较少。

CPI是Wells等^[55]根据肺功能指标和HRCT反映的病情严重程度之间的关系所推导出的评估模型，可用于计算IPF患者肺纤维化病变的范围，公式为：胸部CT上的病变范围=91.0-(0.65×D_LCO%)-(0.53×FVC%)+(0.34×FEV1%)。CPI的优点在于关联参数简单易得且考虑了合并肺气肿的情况。该方法利用单变量分析中最能反映纤维化程度的指标D_LCO，应用于临床可重复性较高，能较好地评估临床确诊IPF患者以及病理学检查证实为UIP患者的预后。其主要局限性在于未考虑部分临床可单独评估IPF疾病严重程度的参数，且模型对判断预后的价值尚未被充分证实，在预测疾病生存率方面不如改良后的新CRP评分系统，在评估未合并肺气肿IPF的肺纤维化程度时，CPI不如D_LCO。

GAP模型是2012年Fibrosis等^[57]开发的一个可预测IPF患者死亡风险的多维评分和分级系统，根据常用的临床和肺生理变量预测IPF患者疾病不同阶段3年内的死亡风险。与先前开发的预测模型相比，GAP模型在IPF患者中得到外部验证，模型中的预测因子既简单又多维，将GAP模型扩展到分期系统可为临床分期提供参考。此外，GAP模型是第一种针对IPF的基于竞争风险分析的预测模型，可用于指导肺移植的时机。GAP模型的局限性在于虽然对肺移植时机和死亡风险有较好的预测，但对肺功能下降的预测及评估效果却不够理想，不能直接预测病情进展；且没有纳入与PH和IPF急性加重相关的预测因素，而PH和IPF急性加重是严重影响IPF患者预后的2个方面。CT-GAP模型是在2014年被提出的，考虑到D_LCO获取困难，将GAP模型中的D_LCO用CT纤维化评分取代，但其在预测病死率方面与GAP模型的差异无统计学意义^[37]。

6. 结 语

IPF病程复杂，异质性大，患者病情可迅速进展，也可在稳定情况下急性加重，早期有效的诊治以及根据病情的分期、分层管理是提高其治疗效果的有效途径。IPF属于慢性罕见肺疾病，虽近年对其关注度有所提升，但由于其诊治过程不如慢性阻塞性肺疾病的标准，且单一的评估方式无法实现对患者预后的准确预测，有效且实用的综合评估方式又未被开发或证实，这些都导致目前大部分临床医生难以对IPF患者进行全面系统的评估。

笔者认为评估方法虽然各有利弊，但可从多个方面为IPF患者的临床决策及IPF相关临床试验的设计提供一定的借鉴。对于病情稳定的IPF患者来说，定期就诊并进行HRQL、生理功能及影像学评估，不仅能直观地呈现患者病程中的病情变化情况，评估生存率及预后，还可为患者后续的肺移植及姑息治疗提供筛查依据，有利于临床医生全面地掌握患者的病情并对其进行管理。

随着技术的发展和研究的不断深入，对IPF生物标志物的研究已成为热点，但目前仍处于起步阶段。未来研究的方向为联合多个生物标志物，或者将生物标志物与临床指标联合使用，以提高预后预测的准确性；开发更加灵敏、重复性更高的评价方法预测IPF的疾病程度、病情发展、急性加重风险等。

基金资助

国家自然科学基金(81370164，81670062)；中南大学研究生自主探索创新项目(2020zzts880)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81370164, 81670062) and the Postgraduate Innovation Project of Central South University (2020zzts880), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202103309.pdf