Abstract
目的
耐多药肺结核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)具有较高的病死率，一直以来都是全球结核病防控工作的难点之一。分析MDR-TB患者不良结局的影响因素有助于改善MDR-TB患者的程序化管理，优化MDR-TB的治疗策略。在分析随访数据时，Cox比例风险回归模型是一种重要的多因素分析方法，但其存在较大的应用局限性，如难以处理样本量小等实际问题对模型的影响。基于此，本研究分别采用贝叶斯Cox回归模型和常规Cox回归模型，分析MDR-TB患者在抗结核治疗期间死亡的影响因素，并比较这2种方法在应用中的差异。
方法
数据资料来自2017年11月1日至2021年3月31日在兰州市肺科医院接受治疗的388例MDR-TB患者。采用生存分析方法分析MDR-TB患者在治疗期间的死亡情况及其影响因素。分别构建常规Cox回归模型和贝叶斯Cox回归模型来估计MDR-TB患者死亡影响因素的风险比(hazard ratio，HR)及其95%置信区间(95% confidence interval，95% CI)，模型的参数估计可靠性通过各自变量的参数标准差和HR值的95% CI来判断，参数标准差和95% CI范围越小，模型的估计结果越可靠。
结果
纳入研究的388例MDR-TB患者的生存时间为10.18(4.26，18.13)个月，最长生存时间为31.90个月。观察期间共有12例因肺结核死亡，病死率为3.1%，死亡患者的生存时间为4.78(2.63，6.93)个月。50%的死亡患者出现在抗结核治疗的前5个月，最后一个死亡患者出现在治疗的第13个月。常规Cox回归模型分析结果显示：有合并症的患者死亡风险约为无合并症者的6.96倍(HR=6.96，95% CI 2.00~24.24；P=0.002)；接受定期随访患者的死亡风险比未接受定期随访患者降低约81%(HR=0.19，95% CI 0.05~0.77；P=0.020)。贝叶斯Cox回归模型中，各参数的迭代历史图和BGR图(Blue/Green/Red plot)均提示模型的收敛效果良好，其参数估计结果显示：首次痰培养结果阳性的患者死亡风险低于阴性患者(HR=0.33，95% CI 0.08~0.87)；相对于无合并症患者，有合并症患者的死亡风险提高了约6.80倍(HR=7.80，95% CI 1.90~21.91)；与未接受定期随访者相比，接受定期随访的患者死亡风险降低了90%(HR=0.10，95% CI 0.01~0.30)。2个模型的结果比较显示：贝叶斯Cox模型中除接受定期随访参数的标准差(贝叶斯模型为0.77；常规模型为0.72)和肺部空洞参数的标准差(贝叶斯模型为0.73；常规模型为0.73)不小于常规模型外，其他参数的标准差和对应HR的95% CI均明显小于常规模型。
结论
抗结核治疗的第1年是MDR-TB患者死亡的高风险期。合并症是影响MDR-TB患者死亡的主要危险因素，而首次痰培养阳性、接受定期随访的患者死亡风险更小。在样本量较小且结局发生率较低的数据中贝叶斯Cox回归模型的参数估计较常规Cox模型更可靠。
Keywords: 贝叶斯理论, Cox回归模型, 耐多药肺结核, 风险比, 影响因素
Abstract
Objective
Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) has a high mortality and is always one of the major challenges in global TB prevention and control. Analyzing the factors that may impact the adverse outcomes of MDR-TB patients is helpful for improving the systematic management and optimizing the treatment strategies for MDR-TB patients. For follow-up data, the Cox proportional hazards regression model is an important multifactor analysis method. However, the method has significant limitations in its application, such as the fact that it is difficult to deal with the impacts of small sample sizes and other practical issues on the model. Therefore, Bayesian and conventional Cox regression models were both used in this study to analyze the influencing factors of death in MDR-TB patients during the anti-TB therapy, and compare the differences between these 2 methods in their application.
Methods
Data were obtained from 388 MDR-TB patients treated at Lanzhou Pulmonary Hospital from November 1, 2017 to March 31, 2021. Survival analysis was employed to analyze the death of MDR-TB patients during the therapy and its influencing factors. Conventional and Bayesian Cox regression models were established to estimate the hazard ratios (HR) and their 95% confidence interval (95% CI) for the factors affecting the death of MDR-TB patients. The reliability of parameter estimation in these 2 models was assessed by comparing the parameter standard deviation and 95% CI of each variable. The smaller parameter standard deviation and narrower 95% CI range indicated the more reliable parameter estimation.
Results
The median survival time (1st quartile, 3rd quartile) of the 388 MDR-TB patients included in the study was 10.18 (4.26, 18.13) months, with the longest survival time of 31.90 months. Among these patients, a total of 12 individuals died of MDR-TB and the mortality was 3.1%. The median survival time (1st quartile, 3rd quartile) for the deceased patients was 4.78(2.63, 6.93) months. The majority of deceased patients, accounting for 50%, experienced death within the first 5 months of anti-TB therapy, with the last mortality case occurring within the 13th month of therapy. The results of the conventional Cox regression model showed that the risk of death in MDR-TB patients with comorbidities was approximately 6.96 times higher than that of patients without complications (HR=6.96, 95% CI 2.00 to 24.24, P=0.002) and patients who received regular follow-up had a decrease in the risk of death by approximately 81% compared to those who did not receive regular follow-up (HR=0.19, 95% CI 0.05 to 0.77, P=0.020). In the results of Bayesian Cox regression model, the iterative history plot and Blue/Green/Red (BGR) plot for each parameter showed the good model convergence, and parameter estimation indicated that the risk of death in patients with a positive first sputum culture was lower than that of patients with a negative first sputum culture (HR=0.33, 95% CI 0.08 to 0.87). Additionally, compared to patients without complications, those with comorbidities had an approximately 6.80-fold increase in the risk of death (HR=7.80, 95% CI 1.90 to 21.91). Patients who received regular follow-up had a 90% reduction in the risk of death compared to those who did not receive regular follow-up (HR=0.10, 95% CI 0.01 to 0.30). The comparison between these 2 models showed that the parameter standard deviations and corresponding 95% CI ranges of other variables in the Bayesian Cox model were significantly smaller than those in the conventional model, except for parameter standard deviations of receiving regular follow-up (Bayesian model was 0.77; conventional model was 0.72) and pulmonary cavities (Bayesian model was 0.73; conventional model was 0.73).
Conclusion
The first year of anti-TB therapy is a high-risk period for mortality in MDR-TB patients. Complications are the main risk factors of death in MDR-TB patients, while patients who received regular follow-up and had positive first sputum culture presented a lower risk of death. For data with a small sample size and low incidence of outcome, the Bayesian Cox regression model provides more reliable parameter estimation than the conventional Cox model.
Keywords: Bayesian theory, Cox regression model, multidrug-resistant tuberculosis, hazard ratio, influencing factors
耐药肺结核(drug resistant tuberculosis，DR-TB)，尤其是耐多药肺结核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)一直以来都是全球结核病防控工作的难点之一[1]。世界卫生组织在《2021年全球结核病报告》[2]中指出：2020年全球新发MDR-TB患者约为13万例，中国是全球30个MDR-TB高负担国家之一。2018年的肺结核患者队列数据显示：全球MDR-TB患者中治疗失败及死亡人数约占20%，较2017年不良结局出现率并未降低[2]。若想要达到2015年至2035年接受一线治疗的患者死亡人数减少95%、发病率降低90%、治愈率提高到90%的全球肺结核控制目标，必须加大研究力度[3]。对肺结核患者尤其是MDR-TB患者不良结局的影响因素进行分析，有助于改善MDR-TB患者的程序化管理，优化MDR-TB的治疗策略，具有一定的现实意义。Cox回归模型是一种重要的分析随访数据的方法，但较难处理样本量小等实际问题对模型带来的影响[4]。因此，本研究分别采用贝叶斯Cox回归模型与常规Cox回归模型对MDR-TB患者抗结核治疗期间的死亡风险进行多因素分析，旨在比较这2种方法在实际应用中的差异，并寻找影响MDR-TB患者死亡的相关因素，为降低MDR-TB患者治疗期间的病死率提供理论依据。
1. 对象与方法
1.1. 对象
本研究选择2017年11月1日至2021年3月31日于兰州市肺科医院确诊登记并开始抗结核治疗的388例MDR-TB患者作为研究对象，观察时间为每个研究对象从开始接受抗结核治疗到出现转归的整个治疗期。利用医院结核病管理信息系统回顾性收集研究对象的基本信息和病历资料。其中，基本信息包括性别、居住地和年龄；病历资料包括合并症、接受随访情况、耐药类型、肺部空洞、首次痰涂片结果、首次痰培养结果、治疗时间及转归。转归按照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[5]中的规定进行定义，包括死亡、治愈、完成疗程、失败、丢失和其他。本研究获得兰州大学公共卫生学院伦理委员会的批准(审批号：IRB20103001)。
1.2. 方法
采用生存分析方法进行研究，起点事件为研究对象确诊为MDR-TB患者并开始接受抗结核治疗；终点事件为研究对象在治疗期间因肺结核死亡；截尾事件定义为研究对象完成疗程、治愈、丢失、治疗失败和自愿退出。生存时间是患者开始抗结核治疗至治疗结束尚存活的时间；死亡时间是患者开始治疗至死亡的时间；截尾时间是开始治疗至截尾事件发生的时间。
变量中，治疗时间为连续性变量，精确到天；其余指标均为二分类变量，其中年龄按≤40岁和>40岁进行分组；患者治疗期间的随访工作由医生或护士每隔半个月进行1次，以了解治疗情况，累计超过3次未参与随访工作的患者即被定义为未接受定期随访；结局指标的定义中，用1表示终点事件(死亡)发生，0表示未发生。
1.3. 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件进行描述和常规Cox回归模型分析，OpenBUGS软件构建贝叶斯Cox回归模型。生存时间用中位数(第1四分位数，第3四分位数)[M(P 25, P 75)]表示，计数资料用率或构成比表示；变量的组间比较采用χ 2检验。将年龄、性别、居住地、首次痰涂片结果、首次痰培养结果、合并症、接受随访情况、耐药情况和肺部空洞共9个自变量分别纳入常规Cox模型和贝叶斯Cox模型进行影响因素分析，通过估计各因素的风险比(hazard ratio，HR)及其95%置信区间(95% confidence interval，95% CI)来分析自变量与结局之间的关系。模型的参数估计的可靠性通过比较各自变量的参数标准差和对应HR值的95% CI来判断，参数标准差和95% CI范围越小，模型的估计结果越可靠。贝叶斯Cox回归模型的收敛情况通过迭代历史图和BGR图(Blue/Green/Red plot)进行观测，各因素HR值的95% CI不包含1表示差异具有统计学意义。χ 2检验和常规Cox模型中，P<0.05为差异有统计学意义。
贝叶斯Cox回归模型的建立通过OpenBUGS软件中的程序代码实现，模型代码如下：
model
{
for(i in 1: N){
for(j in 1: T){
Y[i,j]<-step(obs.t[i]-t[j]+eps)
dN[i,j]<-Y[i,j]*step(t[j+1]-obs.t[i]-eps)*fail[i]
}
}
for(j in 1: T){
for(i in 1: N){
dN[i,j]~dpois(Idt[i,j])
Idt[i,j]<-Y[i,j]*exp(beta1*X1[i]+beta2*X2[i]+beta3*X3[i]+beta4*X4[i]+beta5*X5[i]+beta6*X6[i]+beta7*X7[i]+beta8*X8[i]+beta9*X9[i])*dL0[j]
S[i,j]<-pow(exp(-sum(dL0[1:j])),exp(beta1*X1[i]+beta2*X2[i]+beta3*X3[i]+beta4*X4[i]+beta5*X5[i]+beta6*X6[i]+beta7*X7[i]+beta8*X8[i]+beta9*X9[i]));
}
dL0[j]~dgamma(mu[j],c)
mu[j]<-dL0.star[j]*c
dL0.star[j]<-r*(t[j+1]-t[j])
}
c<-0.05
r<-0.1
beta[1:9]~dnorm(0,0.000001)
HR[1:9]<-exp(beta[1:9])
}
其中，Y[i,j]和dN[i,j]定义了i个研究对象在j个时间区间内的删失情况；obs.t[i]是每个研究对象的生存时间；为了更好地拟合模型，需要把生存时间obs.t[i]分成若干等距离的时间区间[6]，本研究将生存时间obs.t[i]∈[5,957]分成了40个等距离的区间，即T=40，用t[j]表示；fail[i]表示研究对象的结局发生情况；S[i,j]是Cox回归模型的生存函数。值得注意的是，在基于贝叶斯思想构建Cox回归模型时，需要对模型中自变量的参数指定适当的先验分布，再结合样本信息计算其后验分布以达到参数估计的目的[7]。一般来说，不合适的先验分布会对后验估计结果产生影响，因此本研究按照文献[8]中的建议将偏回归系数beta[1:9]的先验分布设定为精度τ很小(τ=1/σ2=0.000001)的正态无信息先验分布N(μ, τ)，即：
beta[1꞉9]~N(0,0.000001)
构建好模型后，需要为每一个变量加载数据，并设置模型中每条链的初始值。本研究采用3条具有不同初始值的马尔可夫链，迭代10 000次，迭代更新的频率为每100次迭代更新1次。模型中蒙特卡罗误差越低，得到的参数估计结果更加可靠，根据经验要求各参数的蒙特卡罗误差低于标准差的5%[8]。为了保证用于参数估计的样本不受初始值的影响，均从模型收敛状态下的后验分布中抽取，一般需要设定退火参数burn-in。
2. 结 果
2.1. 不同变量下MDR-TB患者生存与死亡的分布特征
在观察期间，388例MDR-TB患者共有12例因肺结核死亡，376人存活(病死率为3.1%)。其中死亡患者的男女比为1꞉0.33，生存患者为1꞉0.66；死亡患者40岁以上人数占比为75.0%，而生存患者以40岁及以下者居多(51.1%)；不同变量下生存与死亡患者的分布情况见表1。各变量的组间比较结果显示：有无合并症在生存和死亡患者间的差异有统计学意义 (P<0.001)，其余变量的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
表1.
MDR-TB生存患者和死亡患者在不同变量下的分布情况
Table 1 Distribution of MDR-TB surviving patients and dead patients under different variables
| 变量 | MDR-TB患者/[例(%)] | 死亡(n=12)/[例(%)] | 生存(n=376)/[例(%)] | χ 2 | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 3.16 | 0.075 | |||
| ≤40 | 195(50.3) | 3(25.0) | 192(51.1) | ||
| >40 | 193(49.7) | 9(75.0) | 184(48.9) | ||
| 性别 | 0.52 | 0.471 | |||
| 女 | 152(39.2) | 3(25.0) | 149(39.6) | ||
| 男 | 236(60.8) | 9(75.0) | 227(60.4) | ||
| 居住地 | 1.69 | 0.194 | |||
| 非兰州市 | 302(77.8) | 7(58.3) | 295(78.5) | ||
| 兰州市 | 86(22.2) | 5(41.7) | 81(21.5) | ||
| 首次痰涂片结果 | 0.54 | 0.464 | |||
| 阴性 | 202(52.1) | 5(41.7) | 197(52.4) | ||
| 阳性 | 186(47.9) | 7(58.3) | 179(47.6) | ||
| 首次痰培养结果 | 0.16 | 0.688 | |||
| 阴性 | 172(44.3) | 6(50.0) | 166(44.1) | ||
| 阳性 | 216(55.7) | 6(50.0) | 210(55.9) | ||
| 合并症 | 15.72 | <0.001 | |||
| 无 | 346(89.2) | 6(50.0) | 340(90.4) | ||
| 有 | 42(10.8) | 6(50.0) | 36(9.6) | ||
| 接受定期随访 | 0.52 | 0.471 | |||
| 否 | 236(60.8) | 9(75.0) | 227(60.4) | ||
| 是 | 152(39.2) | 3(25.0) | 149(39.6) | ||
| 耐药类型* | 0.10 | 0.749 | |||
| 非仅H+R耐药 | 113(29.1) | 3(25.0) | 110(29.3) | ||
| 仅H+R耐药 | 275(70.9) | 9(75.0) | 266(70.7) | ||
| 肺部空洞 | 0.77 | 0.381 | |||
| 无 | 313(80.7) | 8(66.7) | 305(81.1) | ||
| 有 | 75(19.3) | 4(33.3) | 71(18.9) |
*耐药类型中，仅H+R耐药表示仅对利福平(R)和异烟肼(H)耐药，非仅H+R耐药表示除对利福平和异烟肼耐药外，同时还对其他抗结核药物耐药。
2.2. MDR-TB患者生存情况
388例MDR-TB患者的生存时间为10.18(4.26，18.13)个月，最长生存时间为31.90个月。12例死亡患者死亡前均已开始接受抗结核治疗，生存时间为4.78(2.63，6.93)个月。50%的死亡患者出现在抗结核治疗的前5个月，最后一个死亡患者出现在治疗的第13个月。
2.3. 基于常规Cox回归模型的MDR-TB患者死亡影响因素
常规Cox回归模型结果(表2)显示：合并症(P=0.002)和接受定期随访(P=0.020)是MDR-TB患者死亡的影响因素，有合并症的患者死亡风险较无合并症者提高了约5.96倍(HR=6.96，95% CI 2.00~24.24)；接受定期随访患者的死亡风险降低了约81%(HR=0.19，95% CI 0.05~0.77)。
表2.
常规Cox回归模型和贝叶斯Cox回归模型的参数估计结果
Table 2 Parameter estimation results of conventional and Bayesian Cox regression models
| 变量 | 常规Cox回归模型 | 贝叶斯Cox回归模型 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| β | 标准差 | P | HR | 95% CI | β | 标准差 | HR | 95% CI | |
| 年龄/岁 | |||||||||
| ≤40 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| >40 | 0.86 | 0.71 | 0.223 | 2.36 | 0.59~9.43 | 0.22 | 0.59 | 1.49 | 0.40~3.81 |
| 性别 | |||||||||
| 女 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 男 | 0.03 | 0.73 | 0.968 | 1.03 | 0.25~4.30 | -0.77 | 0.60 | 0.55 | 0.15~1.52 |
| 居住地 | |||||||||
| 非兰州市 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 兰州市 | 1.03 | 0.62 | 0.096 | 2.81 | 0.83~9.47 | 0.49 | 0.59 | 1.93 | 0.49~4.95 |
| 首次痰涂片结果 | |||||||||
| 阴性 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 阳性 | 0.21 | 0.64 | 0.740 | 1.24 | 0.35~4.37 | -0.09 | 0.59 | 1.09 | 0.28~2.87 |
| 首次痰培养结果 | |||||||||
| 阴性 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 阳性 | -0.50 | 0.64 | 0.439 | 0.61 | 0.17~2.14 | -1.28 | 0.59 | 0.33 | 0.08~0.87 |
| 合并症 | |||||||||
| 无 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 有 | 1.94 | 0.64 | 0.002 | 6.96 | 2.00~24.24 | 1.87 | 0.61 | 7.80 | 1.90~21.91 |
| 接受定期随访 | |||||||||
| 否 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 是 | -1.68 | 0.72 | 0.020 | 0.19 | 0.05~0.77 | -2.62 | 0.77 | 0.10 | 0.01~0.30 |
| 耐药类型* | |||||||||
| 非仅H+R耐药 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 仅H+R耐药 | 0.30 | 0.69 | 0.659 | 1.35 | 0.35~5.20 | -0.79 | 0.58 | 0.54 | 0.15~1.42 |
| 肺部空洞 | |||||||||
| 无 | 1.00 | 1.00 | |||||||
| 有 | 0.61 | 0.73 | 0.401 | 1.84 | 0.44~7.66 | 0.18 | 0.73 | 1.55 | 0.26~4.71 |
*耐药类型中，仅H+R耐药表示仅对利福平(R)和异烟肼(H)耐药，非仅H+R耐药表示除对利福平和异烟肼耐药外，同时还对其他抗结核药物耐药。
2.4. 基于贝叶斯Cox回归模型的MDR-TB患者死亡的影响因素
通过观察贝叶斯Cox回归模型的迭代历史图发现各条链在1 000次迭代后趋于收敛，于是将前1 000次迭代用以退火，额外的9 000次用来估计后验参数。各参数的迭代历史图和BGR图均提示模型收敛效果好(图1、2)，各参数的后验分布密度曲线可以通过核密度图(图2)观测。各个参数的蒙特卡罗误差均<5%的标准差。
图1.
贝叶斯Cox回归模型的迭代历史图
Figure 1 Iterative history plots for Bayesian Cox regression model
图2.
贝叶斯Cox回归模型的BGR图(左)和核密度图(右)
Figure 2 BGR plots (left) and density plots (right) for Bayesian Cox regression model
模型在进行蒙特卡罗模拟和Gibbs抽样后得到的参数估计结果显示：有统计学意义的变量为首次痰培养结果、合并症和接受定期随访。首次痰培养结果阳性的患者死亡风险低于阴性患者(HR=0.33，95% CI 0.08~0.87)；相对于无合并症，有合并症患者的死亡风险提高了约6.80倍(HR=7.80，95% CI 1.90~21.91)；相对于未接受定期随访者，按要求接受随访的患者死亡风险降低了90%(HR=0.10，95% CI 0.01~0.30)。
2.5. 贝叶斯和常规Cox回归模型的参数估计可靠性比较
贝叶斯Cox模型中，除接受定期随访参数的标准差(贝叶斯模型为0.77；常规模型为0.72)和肺部空洞参数的标准差(贝叶斯模型为0.73；常规模型为0.73)不小于常规模型外，其他参数的标准差和95% CI均明显小于常规模型(表2)。
3. 讨 论
兰州市388例MDR-TB患者在抗结核治疗期间的病死率为3.1%，低于天津市(4.7%)[9]，但高于广州市(2.8%)[10]和凯里市(2.1%)[11]。所有死亡患者均在接受治疗的前13个月内死亡，50%的患者死于治疗的前5个月内，这表明抗结核治疗的第1年是MDR-TB患者死亡的高风险期，重视该阶段的治疗并关注患者身体状况可以有效降低患者的死亡风险。本研究利用贝叶斯Cox回归模型对兰州市MDR-TB患者的生存数据进行分析，可以在结局发生数较少且总样本量不大的情况下依旧对模型参数作出准确估计。
常规Cox回归模型和贝叶斯Cox回归模型结果均显示：有合并症患者的死亡风险明显高于无合并症患者。纳入研究的388例MDR-TB患者中，合并最多的疾病是糖尿病(25例)，其次是慢性阻塞性肺疾病(以下简称“慢阻肺”)(6例)。多项国内外研究[12-14]均显示：合并糖尿病的MDR-TB患者治疗效果远不及其他MDR-TB患者，且病死率更高。出现这一结果的原因可能是糖尿病患者体内的高血糖环境更有助于结核杆菌的生长繁殖，且糖尿病会导致机体代谢紊乱，降低患者的免疫功能，从而影响抗结核治疗的效果，增加死亡风险。《全球糖尿病地图(第10版)》[15]显示：中国是世界糖尿病患者最多的国家，2011至2021的十年间中国糖尿病患者数由9 000万增加至14 000万。同样地，中国MDR-TB合并糖尿病的患者人数也在不断增多，提示临床工作中要重视MDR-TB患者的糖尿病筛查，对于已患糖尿病的患者应及时管理合并症，重视糖尿病在抗结核治疗过程中的不良影响。除糖尿病外，合并慢阻肺也会增加MDR-TB患者的死亡风险，这与Zhao等[16]的研究结果一致，说明在抗结核治疗过程中肺部其他疾病对MDR-TB患者治疗结局的影响也应被重点关注。对于有合并症的患者，应该重视疾病之间的相互影响，在接受抗结核治疗的同时进行其他疾病的治疗，科学管理合并症，这是降低死亡风险和提高抗结核治疗成功率的关键。此外，接受定期随访能够显著降低患者的死亡风险，说明按规定接受随访是患者治疗期间死亡的保护因素。本研究治疗期间的随访工作由兰州市肺科医院的医生或护士进行，主要内容包括对患者的用药依从性进行评估，了解治疗效果，以及决定是否适当调整或沿用当前的用药方案。能够接受定期随访的患者依从性更好，经历的治疗周期更完整，好的依从性以及完整的治疗周期有助于医生更好地监测治疗效果并及时调整用药方案，减少患者药物不良反应和病情加重的情况发生，降低患者在治疗期间死亡的可能性，这与杜雨华等[17]的研究结果一致。因此，在抗结核治疗中，应该重视MDR-TB患者的依从性，根据每位患者的病情制订符合个人情况的治疗方案，并在随访中及时进行用药调整，提高患者的治疗成功率。
区别于常规Cox回归模型，贝叶斯Cox回归模型还发现首次痰培养阳性患者治疗期间的死亡风险小于阴性患者，与谢祎等[9]的研究不同。出现这一结果的原因可能是首次痰培养阴性患者往往需要再次进行病原学检测以明确患病情况，这可能会导致药敏试验的推迟，从而延误MDR-TB患者治疗方案的制订和实施，甚至加重患者的病情。因此在MDR-TB患者治疗中应该重视首次痰培养阴性的患者，及时对其进行二次病原学检测与药敏试验，明确其病情并制订适宜的治疗方案，以减少疾病严重化和患者死亡的风险。
Cox回归模型可以利用偏似然估计理论在存在删失数据的情况下分析研究者所关心的结局的影响因素[18]，因此自提出以来就一直广泛应用于多因素生存分析领域。但是基于频率论的常规Cox回归模型需要较大的样本量作为保证，而基于贝叶斯估计的Cox回归模型使用了基于高度迭代的模拟方法来估计参数，其结果准确性不取决于样本量，因此可以在任何大小的样本量下对参数进行精确推断。本研究比较贝叶斯和常规Cox回归模型的结果，发现贝叶斯模型和常规模型估计的参数β值存在较大差异，而贝叶斯模型各参数的标准差和95% CI大都小于常规模型，说明贝叶斯模型估计的参数值更加可靠。此外，国外的一项研究利用299例患者的数据对Cox回归模型和贝叶斯Cox回归模型作了比较，结果也发现贝叶斯Cox回归模型在分析样本量较少且结局发生率较低的数据中更具优势，所得到的结果更加精确可靠[7]。面对复杂的区间删失数据时，常规Cox回归模型的拟合过程比较复杂且参数推断结果的精确度会受到干扰，贝叶斯模型则不受此影响，其参数估计的标准差往往小于常规Cox回归模型[4]。使用贝叶斯公式进行参数估计时需要涉及复杂的数学运算，这使其应用受到了限制，然而得益于Gibbs抽样和蒙特卡罗模拟方法的优势，OpenBUGS等软件的开发和使用简化了模型的拟合及运算过程，且研究者所关心的迭代情况、后验分布和参数估计结果等信息均会在抽样迭代过程结束后以图或表的形式展示出来，均极大地提高了贝叶斯方法的应用效率。
本研究的不足是采用回顾性研究方法，难以对收集的数据进行质量控制，可能存在一定的信息偏倚。此外，本研究的资料来源存在局限性，使用的病案数据中未包含经济收入水平、职业、受教育水平和对MDR-TB的“知信行”调查等变量，因此无法分析此类因素与MDR-TB患者死亡之间的关系，所得到的研究结果不够全面。
综上，抗结核治疗的第1年是MDR-TB患者死亡的高风险期；首次痰培养阳性、治疗期间接受定期随访的MDR-TB患者死亡的风险更小，存在合并症是影响MDR-TB患者死亡的主要危险因素。在样本量较少且结局发生率较低的数据中贝叶斯Cox回归模型的参数估计较常规Cox回归模型更可靠。
基金资助
兰州市人才创新创业项目(2020-RC-76)。
This work was supported by Innovation and Entrepreneurship Talent Projects of Lanzhou, China (2020-RC-76).
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
王智永 数据采集，论文撰写和修改；张宇琦 数据采集，统计分析，论文撰写和修改；高文龙 实验构思和设计，论文审阅和修改；李宗煜 数据采集，论文审阅和修改；李明 实验构思和设计，数据采集，统计分析，论文审阅和修改；罗秋霞 研究实施，数据采集，论文审阅和修改；向媛媛 数据采集，论文审阅和修改；包凯 数据采集，统计分析，论文审阅和修改。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023111659.pdf
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