成年女性红细胞生成性原卟啉病合并甲状腺功能亢进症和肝功能障碍1例

Abstract

Erythropoietic protoporphyria (EPP) is an inherited metabolic disease caused by the deficiency in ferrochelatase (FECH) encoded by the FECH gene, and it is inherited in an autosomal recessive manner. EPP usually produces acute pain photosensitivity after exposure to sunlight in infancy or early childhood, and liver failure is the most serious associated complication. This article reported an adult female case of EPP complicated with thyrotoxicosis and liver dysfunction which is a rare condition. The patient’s liver function improved after liver protection treatment, her thyroid function returned to normal, and her EPP symptoms improved significantly. Moreover, the c.286C>T gene mutation may be the pathogenic locus of EPP. For patients with abnormal liver function, the possibility of EPP should be considered after the common causes are excluded, and FECH gene detection should be done to confirm the diagnosis in time. When EPP is associated with thyrotoxicosis and liver dysfunction, priority may be given to hepatoprotective therapy.

红细胞生成性原卟啉病(erythropoietic protoporphyria，EPP)是由血红素生物合成的终末酶—亚铁螯合酶(ferrochelatase，FECH)基因编码的FECH缺乏引起的一种遗传性代谢性疾病，EPP以常染色体隐性遗传的方式遗传^[1]。EPP是儿童中最常见的卟啉病类型，发病率为1/75 000~1/200 000。EPP的主要临床症状是疼痛性光敏性，通常发生在婴儿期或幼儿期，表现为暴露在阳光下急性疼痛，肝功能衰竭是最严重的并发症^[2]。典型的光敏性皮肤病变具有早期诊断价值，通常表现为婴儿期或幼儿期暴露在阳光下后出现急性红斑、疼痛、肿胀和水泡，最终发展为皮肤地衣化^[3]。20%~30%的EPP患者有一定程度的肝功能障碍，通常为轻度肝功能障碍，肝酶水平轻微升高^[1]。然而，当原卟啉的产生超过肝的代谢时，大量原卟啉不能及时排出。在肝和小胆管内积聚，导致胆汁淤积、胆石症、肝纤维化等，进而导致肝功能受损^[4]。急性间歇性卟啉症(acute intermittent porphyria，AIP)伴甲状腺功能亢进症(以下简称“甲亢”)在卟啉症中较为常见，但EPP伴甲亢的文献报道甚少。本文报道1例成年女性EPP合并甲亢及肝功能障碍的病例，旨在提高临床医师对该病的认识，为同类患者的诊治提供参考。

1. 病例资料

患者，女，34岁，2019年12月因腹痛、黄疸入遵义医科大学附属医院(以下简称“我院”)。患者主诉自幼皮肤受日晒灼痛不适，避光后可自愈，其弟弟亦有类似的皮肤过敏症状。患者父母、姐姐和女儿均无相似的遗传史。体格检查示皮肤黏膜、巩膜黄染，墨菲氏可疑阳性，院内发热1 d，最高体温38.1 ℃，余未见异常。实验室检查发现C反应蛋白、降钙素原轻度增高，上腹部CT平扫+增强提示肝左叶外侧段钙化灶或肝内胆管结石。胃镜提示慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流、糜烂。巨细胞病毒、EB病毒、乙肝五项、甲型/丙型/戊型肝炎病毒抗体、抗核抗体谱、自身免疫性肝病谱阴性。D-二聚体、血常规、血尿淀粉酶、腹部彩色超声、超声内镜、腹部MRI、经内镜逆行胰胆管造影、妇科彩色超声均无异常。初步考虑诊断为“1)腹痛原因：胆囊炎？2)胆汁淤积性肝病病因：肝内胆管结石？”。经哌拉西林钠舒巴坦钠、甲硝唑、莫西沙星联合抗感染治疗、消炎利胆软胶囊促进胆汁排泄，腺苷蛋氨酸、异甘草酸镁、门冬氨酸鸟氨酸保肝、抑酸护胃治疗后，肝功能较前好转，但腹痛未见明显缓解。患者出院后于2020年1月外院行FECH基因检测，确诊EPP，间歇性腹痛复发，经保肝治疗后症状好转。

2021年7月患者因心悸、乏力、纳差2 d再次来我院就诊，确诊甲亢。使用丙基硫氧嘧啶治疗1周后，其症状并未改善。因丙基硫氧嘧啶可引起肝毒性，为避免药物性肝损伤，停用抗甲状腺药物，仅行保肝治疗。体格检查示患者肝病面容，全身皮肤黏膜、巩膜黄染，无其他阳性发现。实验室检查发现轻度贫血和肝功能、甲状腺功能异常。肾功能、血糖、大便常规、乙肝五项、血铅检测均未见异常。EB病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、梅毒病毒血清标志物、甲型/丙型/戊型肝炎病毒抗体和自身免疫性肝病谱均为阴性。上腹部的磁共振成像显示肝脾肿大和肝脂肪浸润(图1A)。甲状腺超声检查显示甲状腺弥漫性肿大，血流丰富(图1B)。¹³¹碘(¹³¹I)的甲状腺摄取率在3 h(76.4%，参考值范围为5%~29%)、6 h(84.9%，参考值范围为8%~36%)和24 h(78.8%，参考值范围为18%~54%)时均增加(图1C)。基因检测结果显示：FECH基因存在c.286C>T杂合突变、c.68-23C>T纯合突变、c.315-48T>C纯合突变，患者基因突变为常染色体隐性遗传(表1)。根据上述检查结果，患者使用舒肝宁注射液(由5种中药提取物组成的纯中药保肝药)、异甘草酸镁、熊去氧胆酸胶囊以保肝退黄，氨酚双氢可待因片剂、异丙嗪注射液和山莨菪碱氢溴酸注射液以缓解疼痛。经过1个多月的治疗，患者乏力、纳差有所好转，偶有腹痛，腹胀不适明显减轻。

图1.

患者的磁共振成像、甲状腺超声和 ¹³¹I甲状腺摄取率结果

Figure 1 Magnetic resonance imaging, thyroid ultrasound, and thyroid ¹³¹I uptake rate results of the patient

A: Magnetic resonance imaging (MRI) shows enlargement of the liver (white arrow) and spleen (black arrow), and high signal fatty infiltration in the liver (red arrows). B: Ultrasound shows diffuse enlargement of the thyroid gland with abundant blood flow. C: Thyroid ¹³¹I uptake rate is increased within 24 h.

表1.

患者的 FECH 基因测试结果

Table 1 Results of patient’s FECH genetic test

染色体位置hg19	氨基酸变化	纯合/杂合突变	变异类型	人群频率(ExAC)	人群频率*	致病性
Chr18-55240506	p.Arg96	杂合突变	无义突变	NA	NA	NA
Chr18-55238820	none	纯合突变	内含子	0.329 4	0.329 4	致病，EPP
Chr18-55247454	none	纯合突变	内含子	0.246 7	NA	致病，EPP

*千人基因组计划数据库东亚人群。FECH：亚铁螯合酶；NA：无数据；ExAc：外显子组整合数据库；EPP：红细胞生成性原卟啉病。

患者出院后定期监测甲状腺(表2)和肝功能(表3)未见明显异常。门诊随访2年，患者黄疸明显减轻，未出现腹痛、心慌、乏力等症状。

表2.

患者的甲状腺功能结果

Table 2 Thyroid laboratory results of the patient

指标	检查日期						参考值/ 参考值范围
	2021-06-15	2021-07-22	2021-08-02	2021-08-19	2021-11-26	2021-12-24
TSH/(μU·mL-1)	0.02↓	0.02↓	0.03↓	1.8	1.4	2.2	0.55~4.70
FT3/(pmol·L-1)	15.70↑	11.10↑	8.20↑	3.1	2.6	2.8	2.77~6.31
FT4/(pmol·L-1)	80.4↑	60.5↑	44.6↑	14.2	13.8	17.5	12~22
T3/(nmol·L-1)	6.3↑	3.2↑	2.3	2.5	1.6	2	1.6~3.0
T4/(nmol·L-1)	306.3↑	272.4↑	267.2↑	98.6	67.2	75.3	65~155
TPOAb/(U·mL-1)	24	—	18.4	26.5	30	28	<34
TGAb/(U·mL-1)	59.6	—	78.2	65.8	53.6	63.3	<115

TSH：促甲状腺激素；FT₃：游离三碘甲状腺原氨酸；FT₄：游离四碘甲状腺原氨酸；T₃：三碘甲状腺原氨酸；T₄：四碘甲状腺原氨酸；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TGAb：甲状腺球蛋白抗体。

表3.

患者的肝功能和血常规结果

Table 3 Liver function and blood routine results of the patient

指标	检查日期								参考值 范围
	2019-12-31	2019-12-27	2021-06-15	2021-08-07	2021-08-16	2021-08-22	2021-11-26	2021-12-24
ALT/(U·L-1)	340↑	292↑	253↑	585↑	144↑	67↑	54↑	38	5~40
AST/(U·L-1)	266↑	260↑	226↑	435↑	133↑	118↑	65 ↑	35	8~40
ALP/(U·L-1)	199↑	156↑	228↑	184↑	156↑	141↑	174↑	112	50~135
GGT/(U·L-1)	328↑	302↑	308↑	266↑	270↑	224↑	142↑	56↑	3~50
TBil/(μmol·L-1)	80.6↑	174.1↑	92.7↑	223.9↑	243.5↑	162.7↑	20.6↑	14.6	3.4~17.1
DBil/(μmol·L-1)	43.3 ↑	103.3↑	451↑	123.1↑	130.0↑	80.5↑	5.9	4.5	0~6.8
ALB/(g·L-1)	41.2	33.8↓	37.8	45	34.3↓	36	42.2	45.4	35~50
RBC/(×1012·L-1)	4.23	—	3.35↓	4.34	3.36↓	3.14↓	4.26	4.02	3.5~5.0
HGB/(g·L-1)	124	—	104↓	126	98↓	93↓	131	143	110~150

ALT：门冬氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰基转移酶；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素；ALB：白蛋白；RBC：红细胞；HGB：血红蛋白。

2. 讨 论

EPP是由FECH缺乏引起的一种遗传性代谢性疾病，FECH在血红素形成的最终阶段将铁插入原卟啉IX环^[1]，FECH缺乏影响骨髓红细胞前体细胞(有核红细胞和网织红细胞)中血红素的合成和锌原卟啉的形成，原卟啉在红细胞和血浆中积聚。90%的原发性EPP患者在13岁以下首次出现症状^[5]。但由于其临床表现多样、间歇性、隐匿性大，发病少，极易延误或漏诊^[3]。EPP最常见的临床表现是儿童早期的光过敏，是由于游离原卟啉在红细胞以及其他组织或生物体液(皮肤、肝、胆汁、粪便)中积累所致^[6-7]。由于原卟啉是一种水溶性极差的化合物，70%的粪卟啉通过肝排泄到粪便中，可能诱发胆汁淤积，从而导致胆石症、胆汁淤积性肝病，甚至肝功能衰竭^[2]。肝功能受损时造血物质缺乏引起的贫血也可能与EPP引起的缺铁有关。FECH与血红素合成第一限速酶5-氨基乙酰丙酸合酶2(5-aminolevulinate synthase 2，ALAS2)可相互抑制，增加促红细胞生成素的负反馈，促进骨髓造血，加速原卟啉生成^[8]。此外，肝功能损害还可导致脂肪代谢紊乱和高脂血症^[9]。因此，为避免病情加重，出现肝功能异常时应积极进行保肝治疗。FECH基因位于染色体18q21.3-22区域，对EPP的诊断具有高度特异性，约96%的EPP患者在第2个低表达致病基因变异c.315-48T>C(ivs348T>C)时功能丧失^[10-11]。在本病例中，检测到EPP相关FECH基因的c.315-48T>C纯合突变和c.68-23C>T纯合突变，均包含在美国NCBI临床疾病相关变异(ClinVar)数据库中。此外，在该患者FECH基因的外显子3上检测到终止突变c.286C>T(杂合)，这可能导致编码的蛋白质铁螯合酶在第96个氨基酸(精氨酸)位置终止翻译。该突变尚未被收录于人类外显子组整合数据库(ExAC)或其他数据库，但已有研究^[12]报道该位点与红细胞生成原卟啉病相关，被收录于人类基因突变数据库，更容易引起疾病。

甲亢是临床常见的多系统损害综合征，临床表现为甲状腺功能增强，从而引起神经、心血管、消化等系统产生兴奋性增强和功能失常^[13]，多见于女性。甲亢与肝损害在临床上经常同时存在，甲亢致肝损害的可能发病机制有：1)甲亢基础代谢率增高，肝耗氧量增加，组织供氧相对不足，导致肝细胞受损及凋亡；2)过量甲状腺激素抑制肝内葡萄糖醛酸基转移酶，因而使葡萄糖醛酸与胆红素结合障碍，进而影响胆红素从胆汁内排泄，使血中胆红素增高；3)过量甲状腺激素直接损伤肝细胞；4)分解代谢亢进引起负氮平衡和低蛋白血症，而使肝细胞变性，造成肝内胆汁淤积。通过检索文献，仅检索到2例EPP合并甲亢的报道，为Graves病所致的甲亢合并EPP的病例^[14-15]。在Graves病诊断时，EPP症状和原卟啉诱导的肝病体征加重，症状包括深色皮疹、甲亢症状、黄疸、肝功能异常和红细胞原卟啉浓度大量增加。其中1名40岁患者接受500 mBq的¹³¹I治疗3个月后，甲状腺体积减少至治疗前的30%，甲状腺轻度减退，但肝酶恢复正常，红细胞原卟啉浓度下降5倍，皮肤症状明显改善。另1名16岁患者经抗甲状腺药物治疗5个月后，红细胞原卟啉浓度下降4倍，粪原卟啉下降8倍，肝功能恢复正常，皮肤症状明显改善。2例患者均发生Graves病引起皮肤症状的恶化，更重要的是肝功能的恶化，有发展为肝病的风险，这是EPP最严重和潜在威胁生命的并发症^[14-15]。尽管Graves病与EPP相互作用的确切机制尚不明确，但甲亢和EPP之间的相互作用在理论上是可能的，因为这2种疾病都会影响肝和骨髓。首先，甲亢加重肝损害，致原卟啉排泄受阻。在EPP中，骨髓是红细胞生成过程中过量原卟啉的主要来源，而肝和胆管由于疏水性，是过量原卟啉的唯一排泄途径。众所周知，甲亢会影响体内的酶过程，肝中的酶的模式和肝功能也可能改变^[16-17]。其次，当FECH缺陷或ALAS2过度活性时，原卟啉IX在血红素生物合成过程中于红细胞和血浆中积聚。有研究^[18-19]显示甲状腺激素受体α参与了红系祖细胞的终末分化，ALAS2的转录本数量随着三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine，T₃)的增加而显著增加，促进促红细胞生成素的负反馈，加速骨髓造血，原卟啉生成增多，提示甲状腺激素与血红素生物合成之间存在一定的关系。最后，甲亢的基础代谢率增加，导致内脏组织相对缺氧，刺激骨髓产生红细胞，满足机体对氧气的需求。然而，红细胞的产生可能无效，进而导致原卟啉产生过多加重EPP症状。因此，甲亢可能会对EPP的代谢产生不良影响。

EPP在临床较为少见，有研究^[20]指出EPP诊断标准如下：第一，光敏性是诊断EPP的临床基础，其特征是日晒后皮肤疼痛、烧灼感而无大疱；第二，卟啉及其衍生物吸光后可放出红色荧光，EPP患者血浆荧光峰值在接近634 nm波长处；第三，红细胞内原卟啉增高，主要是不含金属原卟啉，而尿卟啉正常。符合以上3条即可诊断EPP。若条件允许，可完善基因测序以便更进一步确认EPP诊断。该患者因肝功能异常就诊，按照肝功能异常待查思路，寻找并排查其病因。1)病毒性肝炎：嗜肝病毒、EB病毒、巨细胞病毒标志物均阴性，可排除常见病毒感染所致肝炎。2)药物性肝损伤：患者数次发作前无服药史，可排除药物性肝损伤。3)脂肪性肝病：患者无饮酒史，体重指数、血胆固醇及甘油三酯正常，超声结果未提示脂肪肝，可排除。4)自身免疫性肝病：患者女性，无皮疹、关节痛，检查自身免疫性肝炎抗体、抗核抗体谱均阴性，可排除。5)淤血性肝病：无心脏病史、心力衰竭，可排除。6)血吸虫性肝炎：患者既往未去过疫区，无血吸虫感染史，可排除。结合患者自幼光过敏，有家族史、皮肤光敏表现，经基因检测最终诊断为EPP。

患者初诊时的主要症状是腹痛和肝功能损害，需要与以黄疸和急性腹痛为主要症状的胆石症、急性黄疸型肝炎、自身免疫性肝病和各种急腹症相鉴别，可通过实验室检查和影像检查加以鉴别。此外，EPP患者的红细胞总原卟啉水平升高，应与红细胞总原卟啉水平升高的疾病，如铁缺乏、铅中毒、慢性病贫血和溶血性疾病等原卟啉水平过高的疾病相鉴别。这些疾病中的原卟啉主要是锌原卟啉，而EPP中只有不到15%的红细胞原卟啉以锌原卟啉的存在为特征^[21]。目前还没有针对血卟啉症的特效药；大多数是对症和支持治疗。避免暴露在阳光下对于预防皮肤症状十分重要。Afamelanotide是第1个被批准的治疗EPP的有效药物，作用于黑色素皮质素-1受体，可以在不暴露于紫外线辐射的情况下激活黑色素的生成^[22]。同时，应避免吸烟、饮酒、饥饿、禁食和急性感染等触发因素。因无法预测哪些患者会发展为严重肝病，故建议患者每年进行肝功能检查。在避免了强光照射后，皮肤光敏症状在没有相关治疗的情况下得到了很好的控制。患者经保肝治疗后肝功能恢复良好，甲状腺功能也随着肝功能的改善而恢复正常。

EPP合并甲状腺功能亢进症和肝功能障碍是一种罕见的情况。此病例虽然开始给予丙基硫氧嘧啶抗甲状腺功能亢进，但由于怀疑药物性肝损伤而放弃治疗。保肝治疗后不仅减轻肝功能损害，而且甲状腺功能恢复正常，EPP症状明显改善，提示保肝治疗是该病的主要治疗选择。此外，本病例提示c.286C>T基因突变可能是EPP的致病基因。

基金资助

省部共建协同创新中心项目(教科技厅函[2020]39号)。

This work was supported by the Collaborative Innovation Center of Chinese Ministry of Education, China (2020-39).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

李清清 资料收集，论文撰写；陈小燕、周遵兰、杨丽娜 资料收集，论文起草和修改；王红 论文指导；庹必光 经费支持，论文构思。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023111769.pdf