Abstract
目的
童年期创伤经历对抑郁症患者的脑网络活动有显著影响，其时间动力学变化的探究亟待展开。本研究探讨睁眼状态下青少年抑郁症患者静息态脑电微状态的相关指标特征，并分析其与患者童年期创伤经历的相关性，旨在探索童年期创伤对青少年抑郁症患者脑网络动力学的影响。
方法
采用静息态脑电微状态分析探讨青少年抑郁症患者大脑活动的时间动力学特征。选取66例患抑郁症的青少年作为病例组，同期选取27例健康青少年作为健康对照组。选用改良k均值聚类算法，将64通道的静息态脑电数据分类成不同微状态，采用独立样本t检验比较2组间的微状态指标差异，Spearman相关并分析相关指标与患者童年期创伤间的相关性。
结果
健康对照组和病例组在微状态的每秒出现频次及转化率水平差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组间在微状态A的每秒出现频次上差异有统计学意义(P<0.05)，且与童年期创伤中的情感虐待因子得分呈负相关(Spearman’s rho=-0.31，P=0.013)；病例组特异性非随机的微状态B→A转化(Spearman’s rho=-0.30，P=0.015)及C→A转化(Spearman’s rho=-0.31，P=0.013)均与童年期情感虐待因子得分呈负相关，并与健康对照组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。以情感虐待因子分的高低四分位分组比较，微状态A的每秒出现频次、微状态B→A及C→A转化率3种指标经多重比较校正后差异均有统计学意义(均P<0.05)。
结论
青少年抑郁症的异常脑网络时间动力学特征与童年期情感虐待相关，且经历严重情感虐待的患者在大脑视觉网络、中央执行网络功能上可能存在异常。脑电微状态分析可能具有辅助识别伴严重童年期创伤的青少年抑郁症的作用。
Keywords: 抑郁症, 青少年, 静息态脑电图, 微状态, 童年期创伤
Abstract
Objective
Childhood traumatic experiences greatly influenced the brain network activities of patients with depression, and there is an urgent need to explore the temporal dynamics for these changes. This study aims to investigate the abnormalities of resting-state electroencephalogram (EEG) microstates in eye-open state of depressed adolescents and to explore the correlations between their EEG microstates and the childhood traumatic experience.
Methods
Using resting-state EEG microstate analysis, we explored the temporal dynamics of brain activity in patients with adolescent depression. This study selected 66 adolescents with depression as a patient group, and 27 healthy adolescents as a healthy control group. A modified k-means clustering algorithm was used to classify the 64-channel resting-state EEG data into different microstates. Independent sample t-tests were used to compare the microstate parameters between the 2 groups and further assciations between these parameters and childhood traumatic experience in patients were explored via using Spearman correlation.
Results
In this study, significant differences were observed in the occurrence and transition probabilities of EEG microstates between the healthy control and the patient group. Notably, there was a statistically significant difference (P<0.05) in the occurrence of microstate A across 2 groups, exhibiting a negative correlation with the emotional abuse component within the childhood trauma scores (Spearman’s rho=-0.31, P=0.013). Furthermore, patient-specific, non-random transitions from microstate B to A (Spearman’s rho=-0.30, P=0.015) and C to A (Spearman’s rho=-0.31, P=0.013) were inversely associated with the scores of emotional abuse factors from childhood trauma in the patient group, showing statistically significant differences when comparing to the healthy controls (P<0.05). Upon stratification into quartiles based on the emotional abuse factor scores, the occurrence of microstate A, as well as the transition rates from microstates B to A and C to A, retained statistical significance following adjustment for multiple comparisons (all P<0.05).
Conclusion
The abnormal temporal dynamics in brain networks of adolescents with depression are linked to childhood emotional abuse. Those who have suffered severe emotional abuse may show greater impairments in the brain’s visual and central executive networks. EEG microstate analysis could be a potential tool for detecting adolescent depression with severe childhood trauma.
Keywords: major depressive disorder, adolescents, resting state electroencephalogram, microstate, childhood trauma
抑郁症是一种常见的精神疾病，以持续而显著的情绪低落及快感缺失为主要症状。儿童及青少年中发病率随患者年龄增长迅速上升，已成为全球儿童及青少年因病致残的首要原因[1]。
童年期创伤是指个人早期生活中经历的强压力性的负面生活事件，包括情感和躯体维度的被忽视和虐待的经历，以及性虐待经历，是抑郁症的重要危险因素之一。伴有早期童年创伤的抑郁症患者表现出的临床症状和社会功能损害更为严重，并导致患者大脑结构与功能上的特异性异常[2]。既往针对伴童年期创伤抑郁症患者的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)研究[3-4]表明：童年期创伤经历与患者在大脑背外侧前额叶皮质、海马体、杏仁核等脑区的灰质体积异常显著相关，尤其是背外侧前额叶皮质可能与抑郁症的发生、发展相关，其主要参与工作记忆及选择性记忆等执行功能。患者童年早期被虐待经历与其白质连接的发育异常也显著相关[5]。伴童年期创伤的抑郁症患者在大脑功能连接上存在特异性异常，尤其是杏仁核与右侧前楔形叶之间的连接显著下降与患者童年创伤经历及抑郁症的发展密切相关[6]，楔形体主要参与视觉空间图像记忆及检索等功能[7]。
为进一步探索青少年抑郁症患者在生长发育过程中大脑功能活动在时间动力学方面的特征，本研究使用脑电设备结合静息态微状态分析方法，对患者大规模的脑功能动态特征进行探究。脑电微状态是指人类脑电地形图常在一种类稳态持续几十至上百毫秒后，迅速转化到另一个类稳态，这种类稳态被称为脑电微状态。微状态成分已被证明与功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)检测到的静息态脑网络激活直接相关[8-10]。脑电微状态时间分辨率高，并能反映脑网络活动的特点，该方法对探索大脑动力学特征具有较大优势。
近年来，采用静息态脑电微状态探究抑郁症的研究[11-16]较多，在青少年患者中也进行过相关探索，并发现抑郁症患者微状态B、D相关参数上有显著异常。目前此类研究主要使用闭眼静息态脑电微状态，睁眼静息态脑电微状态的研究极少，而睁眼状态下微状态能更好地展现患者的警觉性。因此，本研究通过探讨睁眼状态下青少年抑郁症患者的脑电微状态水平，旨在探讨静息态脑电微状态指标与青少年抑郁症患者童年期创伤的相关性。
1. 对象与方法
1.1. 对象
选取2020年10月至2022年10月首次就诊于重庆医科大学附属第一医院及重庆医科大学附属大学城医院精神科门诊的青少年患者(病例组)66例，其中男19例，女47例；年龄12~17(平均15.3)岁。选取同期12~17岁的27例健康青少年作为健康对照组。2组入组标准：参与者均自我报告右利手，智力水平正常；自身及一级亲属均无既往精神疾病史，且从未使用过精神类药物；无重大躯体疾病。排除标准：精神分裂症、精神发育迟滞、精神活性物质所致精神障碍、器质性精神病等严重精神疾病患者；严重的兴奋、冲动不合作者；入组前6个月内有过颅脑外伤者；既往经历过任何精神相关治疗干预者。2组年龄、性别差异均无统计学意义(均P>0.05)。
本研究已通过重庆医科大学附属大学城医院伦理委员会批准(审批号：LL-202010)，并于中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2200058710)，所有参与者及其监护人均签署书面知情同意书。
1.2. 方法
1.2.1. 研究工具
2组参与者均由临床医师使用简明儿童少年国际神经精神访谈(Mini-International Neuropsychiatric Interview for Children and Adolescents，MINI-KID)5.0版本进行结构化访谈[17]，以快速准确地评估参与者的精神障碍患病情况。其中病例组经2位临床医师评估，且均符合美国《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5)][18]的抑郁症(major depressive disorder，MDD)诊断标准；同时2位临床医师辅助患者填写童年创伤量表(Childhood Trauma Questionnaire，CTQ)，该量表是常用的评估个体童年期创伤经历的自评量表，包含情感及躯体层面的忽视与虐待，以及性虐待5个维度。2组一般人口学信息及临床资料见表1。
表1.
一般人口学信息
Table 1 Demographic and clinical data
| 变量 | n | 年龄/岁 | 性别(男/女) | CTQ分 | CTQ-EA因子分 |
|---|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 27 | 15.0±2.2 | 11/16 | — | — |
| 病例组 | 66 | 15.3±1.4 | 19/47 | 56.1±11.3 | 11.9±5.2 |
| df | 91 | 1 | — | — | |
| χ 2 | — | 1.25 | — | — | |
| P | 0.47 | 0.26 | — | — |
年龄、CTQ分及CTQ-EA因子分采用均数±标准差表示。df：自由度；CTQ：童年创伤量表；CTQ-EA：童年创伤中的情感虐待因子。
1.2.2. 脑电数据采集及预处理
脑电数据采集设备使用美国Neuroscan公司生产的64通道头皮电极采集系统，其信号放大器、电极帽和导电膏均为Neuroscan公司原装生产。
参与者在灯光昏暗、环境安静的电磁屏蔽室内静坐并放松心身，分别在睁眼和闭眼状态下记录参与者7 min的脑电信号。参与者睁眼时目光注视黑暗屏幕上的白色小十字标志，并正常眨眼；闭眼时眼睛位置保持固定以减少眼瞟，且不要睡着。采样频率为1 000 Hz，使用Neuroscan公司电极帽专用Ref通道作为参考电极，全过程保持各通道电阻低于10 kΩ。
脑电数据预处理使用基于MATLAB 2019a的EEGLAB(2022.0版)工具包。本研究仅使用睁眼状态下的脑电数据，为确保静息状态的稳定，数据的前后1 min均被删除。将数据采样频率下调至500 Hz后，对连续数据进行1~80 Hz的带通滤波和50 Hz陷波滤波处理。研究人员检视并删除不可用片段，识别损坏通道并对其进行球型插值(spherical interpolate)，保留3 min以上的脑电信号。眼动信号、骨骼肌电等其他伪迹使用独立成分分析消除。上述所有程序由2名研究人员共同在同一标准下完成。最后将脑电数据的全脑电极平均值作为重参考，以避免在后续地形图分析中的参考依赖性。
1.2.3. 微状态分析
微状态分析使用基于EEGLAB的微状态分析插件(1.0版)，计算参与者基于全部通道的所有采样时间点的全局场功率(global field power，GFP)。随机抽取全部参与者的1 000个GFP峰值地形图进行汇总，并使用各通道的标准差(standard deviation，SD)对整合的数据进行一致化处理。使用改良K均值聚类算法对整合后的数据进行聚类分析，在忽略极性的情况下，将微状态模板数量设置为4~7种，每组模板的迭代上限设定为1 000次，重复100次，根据每组微状态模板空间拓扑结构的稳定程度、整体全局解释方差(global explanation variance，GEV)及交叉验证结果，选择最优数量的微状态模板。本研究采用从微状态A到E[19]的包含5种微状态的拓扑模板图，其中包含经典微状态A到D的4种典型拓扑结构(图1)。
图1.
静息态脑电微状态A→E模板拓扑结构图
Figure 1 Resting-state EEG microstate templates from A to E
Two groups of subjects’ EEG data were jointly clustered, resulting in the EEG microstate topological template as shown in the figure above. The polarity of the EEG microstate topological structure is not sensitive, and thus, the calculated EEG microstate topological template closely approximates the classic microstate structure reported in previous studies. Under the whole-brain average reference, the red areas are displayed as positive, while the blue areas are negative. EEG: Electroencephalogram.
选取目标微状态模板后对所有参与者的整体脑电数据进行反拟合，在忽略极性的情况下，通过拒绝小于30 ms微状态片段的方法对微状态时相结果进行平滑处理，并计算出每例参与者的脑电微状态特征，即GEV和每种微状态的空间相关性(spatial correlation)、平均持续时长(duration)、每秒出现频率(occurrence)、整体覆盖率(coverage)以及微状态间的相互转化率。
1.3. 统计学处理
采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。2组性别差异采用χ 2检验，年龄、GEV、各微状态的空间相关性、脑电微状态的时间动力学指标及微状态转化率水平上的组间差异性分析使用独立样本t检验。因不同微状态的分布不均衡，且2组在微状态成分的分布上存在显著差异，根据马尔可夫链原理，以不同微状态分布情况计算出预期的微状态转化率，使用配对样本t检验比较预期转化率与实际转化率之间的差异，并使用Benjamini-Hochberg方法(BH法)进行多重比较校正，以确定各组中非随机的微状态转化指标。相关性分析采用Spearman相关性检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 微状态时间动力学指标差异性分析
2组年龄、性别比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。2组经共同聚类分析计算出共用的5种微状态拓扑结构模板(图1)，采用独立样本t检验比较2组间的GEV及空间相关性，结果显示2组在与微状态模板的解释度及相关性上均无统计学意义(均P>0.05；附表1，https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb. 00002)。
随后，在组间对不同微状态的平均持续时长、整体覆盖率及每秒出现频次分别进行独立样本t检验。在微状态A成分上，病例组较健康对照组呈上升趋势，且在微状态A的每秒出现频次上差异有统计学意义(P=0.039，图2)，在其他微状态成分的时间动力学指标上差异无统计学意义(均P>0.05，表2)。
图2.
每种微状态每秒出现频次的独立样本 t 检验差异分析结果
Figure 2 Independent t-test results between groups for occurrence in each microstate
Bar scatter plot illustrates the distribution levels of the occurrence frequencies for each microstate in both the case group and the healthy control group. The black lines represent the average values at the group level. The gray points represent the healthy control group, while the red points represent major depressive disorder adolescents. *P<0.05.
表 2.
微状态时间动力学指标的组间独立样本 t 检验结果
Table 2 Independent t-test between groups in microstate temporal parameters
| 时间动力学指标 | 均值 | df | 微状态类型 | P | |
|---|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 病例组 | ||||
| 持续时长/ms | 63.2 | 64.9 | 91 | A | 0.105 |
| 69.3 | 69.4 | 91 | B | 0.950 | |
| 80.1 | 74.5 | 91 | C | 0.159 | |
| 72.1 | 71.1 | 91 | D | 0.365 | |
| 63.9 | 65.7 | 91 | E | 0.122 | |
| 整体覆盖率 | 0.149 | 0.168 | 91 | A | 0.053 |
| 0.203 | 0.208 | 91 | B | 0.656 | |
| 0.266 | 0.233 | 91 | C | 0.149 | |
| 0.223 | 0.219 | 91 | D | 0.606 | |
| 0.157 | 0.172 | 91 | E | 0.119 | |
| 每秒出现频次 | 2.33 | 2.56 | 91 | A | 0.039 |
| 2.89 | 2.98 | 91 | B | 0.407 | |
| 3.22 | 3.08 | 91 | C | 0.274 | |
| 3.08 | 3.06 | 91 | D | 0.819 | |
| 2.43 | 2.60 | 91 | E | 0.124 | |
病例组和健康对照不同微状态地形图的时间动力学指标采用独立样本t检验进行比较。df：自由度。
2.2. 非随机微状态转化率的差异性分析
病例组中的非随机微状态转化动力学指标包含了健康对照组中所有的非随机转化，将所有非随机转化动力指标在组间进行独立样本t检验，其中微状态B→A、B→C、C→A，C→D在组间差异均有统计学意义(均P<0.05，SE<0.02，df=91)，但差异均未通过多重比较校正(图3)。
图3.
各组微状态成分转化具有非随性
Figure 3 Microstate transitions are non-random in each group
Matrix plot displays the results of the actual microstate average transition probabilities minus the expected transition probabilities in the healthy group and the patient group. Using paired-sample t-tests and Benjamini-Hochberg correction (P adjusted<0.05), the observed transition probabilities were compared to the expected transition probabilities. Colored boxes are used to indicate that the microstate transitions within the group are non-random. Red indicates transitions are lower than expected, while green indicates transitions are higher than expected. Dark red and dark green represent transitions that are specific to the patient group, suggesting that non-random transitions are unique to this group.
2.3. 显著微状态指标与CTQ量表情感虐待因子的 相关性分析
将微状态A成分的每秒出现频次指标与CTQ量表总分及其子项目进行相关性分析，结果显示其与童年创伤中的情感虐待因子得分呈负相关(Spearman’s rho=-0.31，P=0.013)，且与患者PHQ-9(patient health questionnaire-9，PHQ-9)分值之间无相关性。
非随机的微状态转化动力学指标较多，多重比较校正后结果均不显著。本研究选择将病例特异性的非随机转化动力学指标与情感虐待因子进行相关性分析。其中与微状态A成分有关的微状态B→A及 C→A转化均与童年期情感虐待呈负相关(Spearman’s rho=-0.30，P=0.015；Spearman’s rho=-0.31，P=0.013)，通过多重比较校正(P<0.05)后，病例组与健康对照组比较差异有统计学意义(P<0.05，图4)。CTQ量表总分及其余因子分与异常微状态指标间均未呈现出相关性(表3)。
图4.
组间显著差异的微状态成分时间动力学指标与CTQ情感虐待因子分的Spearman相关性分析结果
Figure 4 Spearman correlations between significantly different parameters and CTQ emotional abuse factors
Scatter plots of microstate indices with significant abnormalities and the CTQ scale’s emotional abuse factor scores. A: A scatter plot of the occurrence frequency of microstate A against emotional abuse factors (Spearman’s rho=-0.31, P=0.013); B: A scatter plot of the transition probability from microstate B to A against emotional abuse factors (Spearman’s rho=-0.30, P=0.015); C: A scatter plot of the transition probability from microstate C to A against emotional abuse factors (Spearman’s rho=-0.31, P=0.013). CTQ: Childhood Trauma Questionnaire.
表3.
病例组特异的非随机转化率与CTQ中情感虐待因子得分的相关性分析
Table 3 Spearman correlation between patients-specific non-random microstate transition and emotional abuse factor in CTQ
| 微状态 | df | P | 校正P | r |
|---|---|---|---|---|
| B→A | 66 | 0.015 | 0.045 | -0.30 |
| B→D | 66 | 0.465 | 0.697 | 0.09 |
| C→A | 66 | 0.013 | 0.045 | -0.31 |
| C→B | 66 | 0.031 | 0.062 | 0.27 |
| C→D | 66 | 0.889 | 0.889 | 0.02 |
| E→D | 66 | 0.865 | 0.889 | -0.02 |
病例组特有的非随机微状态转化动力指标采用Spearman相关性检验。CTQ：童年创伤量表。
将病例组按照CTQ量表中情感虐待因子得分的上下四分位间距作为界限，分为高情感虐待组与低情感虐待组(每组16例)，并采用独立样本t检验再次比较微状态A的每秒出现频次，即微状态B→A、 C→A的转化率的组间差异，结果显示：高情感虐待组在微状态A的每秒出现频次(P=0.036)。微状态B→A(P=0.029)及C→A(P=0.019)的转化率上均显著高于低情感虐待组。结果通过多重比较校正。
3. 讨 论
本研究探究了青少年抑郁症患者在睁眼静息状态下与健康青少年人群在脑电微状态时间动力学指标及转化动力学指标上的差异，并首次尝试探究童年创伤与静息态脑电微状态成分的相关性。
在各微状态的时间动力学指标上，病例组微状态A成分的每秒出现频次显著高于健康对照组。此结果与一项同样基于5种微状态模板的抑郁障碍患者脑电微状态研究[15]中的结论相同，该研究人群为患抑郁症的成人，且使用了闭眼状态下的静息态脑电数据。与He等[11]针对青少年抑郁患者的研究相比，本研究并未在微状态B和D的时间动力学指标上发现显著差异，这可能是由于使用的静息态脑电数据类型不同，且采纳的脑电微状态分析模板数目存在差异所致。近期有研究[20]表明：睁眼状态下静息态脑电微状态能更好地暴露参与者的警觉性水平，且微状态A的每秒出现频次与参与者的警觉程度呈显著负相关，提示青少年抑郁症觉醒程度较健康人群下降，可能反映患者存在认知功能损害。
因病例组与健康对照组在微状态本身的时间动态分布水平上存在差异，因此本研究计算出预期的脑电微状态转化率，将其与实际观察到的微状态转化进行比较，并进行多重比较校正，以排除因组间微状态分布不均衡所致的偏差。随后在组间对非随机的微状态转化进行比较，其中微状态B→A、B→C、C→A、C→D 4对转化动力学水平组间差异具有统计学意义，均涉及微状态A及微状态C，但均未通过多重比较校正。根据Britz等[8]的结论，经典微状态A成分与参与者的视觉网络激活呈强相关，而微状态C则提示突显网络及中央执行网络的激活。这一结果提示在青少年抑郁症患者中，微状态A显著相关的视觉网络及微状态C对应的中央执行网络与其他脑网络的相互转化存在异常，与既往研究[3-7]结论一致。
将微状态A的每秒出现频次与病例组的CTQ分进行相关性检验，发现其与患者情感虐待分值呈现显著的负相关。随后将病例组青少年特异的6对非随机微状态转化率与CTQ情感虐待因子得分进行了相关性分析，并对结果进行多重比较校正，其中微状态B→A、C→A的转化与情感虐待之间的相关性仍然显著，且这2项指标与健康对照组比较时也有显著性差异。
为了进一步验证，我们将病例组根据情感虐待因子分的四分位间距分为高情感虐待组和低情感虐待组，在2组间对微状态A的每秒出现频次及微状态B→A、C→A的转化率进行差异性分析。结果显示微状态A的每秒出现频次及微状态B→A、C→A的转化率在组间均有显著性差异，且通过多重比较校正。这些显著性指标均涉及微状态A，并部分涉及微状态C的转化率。以上结论提示伴严重情感虐待创伤的青少年抑郁患者，在大脑视觉网络活动的时间动态上与不伴该创伤的抑郁症患者存在差异，且与其遭受的情感虐待严重程度具有显著的负相关。
本研究尚有几点不足：首先，未提供直接的机制解释，而是通过既往的静息态脑电微状态联合磁共振研究结论对本研究的结果进行解释；其次，既往针对抑郁症脑电微状态的研究主要是基于闭眼状态下静息态脑电数据展开，因此本研究与既往研究的可比性较低；最后，病例组参与者均为首发未服药的青少年单相抑郁症患者，其内部可能存在异质性，不排除后续被诊断为双相情感障碍及其他精神障碍的可能。
本研究结论与基于既往MRI研究建立的假设较为一致，进一步证明经历严重虐待型童年创伤的青少年抑郁障碍患者在大脑视觉网络、中央执行网络功能的时间动态上存在特征性异常，其涉及的认知功能损害模式也可能与不伴童年创伤的抑郁症存在差异。本研究表明，睁眼状态下的脑电微状态的时间动力学指标及转化动力学指标可能具有辅助识别伴严重童年期创伤的青少年抑郁症的作用。
基金资助
重庆市自然科学基金(CSTB2022NSCQ-MSX0138)；重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划(W0180)。
This work was supported by the Natural Science Foundation of Chongqing (CSTB2022NSCQ-MSX0138) and the Chongqing Medical University Program for Youth Innovation in Future Medicine (W0180), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
胡锦辉 数据收集、整理、分析，论文选题、设计、撰写；周东东、赵琳、马伶丽、彭薪宇、何晓庆、陈然、陈婉君、姜正浩 数据收集、整理、分析；况利、王我 论文修改，关键理论及主要内容审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。
Footnotes
http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230220
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023111678.pdf
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