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. 2021 Aug 28;46(8):872–876. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200858

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Research progress in apoptosis of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis

YANG Siqi ^1,², WANG Jian ¹, TONG Lan ¹, QI Lingyao ¹, CHEN Xu ¹, CAI Lin ^1,^✉

Editor: 傅希文

PMCID: PMC10929967 PMID: 34565732

Abstract

Vascular smooth muscle cell (VSMC) is one of the main cell types in blood vessel wall, and the VSMC apoptosis is involved in the development of atherosclerosis (AS). In early AS, the apoptosis of VSMC is regarded as a compensatory mechanism for neointimal hyperplasia and lumen stenosis. However, this process will also accelerate the rupture of atherosclerotic plaques, resulting in serious cardiovascular complications. More studies on the related genes, RNA, and inducing factors of VSMCs apoptosis in occurrence and development of AS can provide scientific strategies for prevention and treatment of AS in different periods.

Keywords: vascular smooth muscle cells, atherosclerosis, apoptosis

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多种心血管疾病形成的基础。目前，中国心血管疾病的患病率仍处于上升阶段，且心血管疾病的病死率在我国乃至全球疾病中都高居首位。因此，AS一直是近年来心血管疾病的研究重点。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)作为血管中膜的主要细胞类型之一，参与了动脉壁的重塑。已有研究^[1]证明VSMCs凋亡对AS发生和发展有重要的调节作用，故掌握其凋亡的关键调控因子有望为AS的预防和治疗提供新的靶点。

1. AS的病理学概述

AS的病变以脂质代谢障碍为基础，在受累动脉的内膜首先发生脂类积聚，进而出现纤维组织增生、钙质沉着。随着时间的推移，在低密度脂蛋白、三酰甘油、炎症途径、钙化以及不确定潜能克隆性造血的共同作用下，病变逐渐侵犯动脉管腔，导致动脉壁增厚、管腔狭窄^[2]。尽管AS的发展很大程度上归因于脂质和炎性物质在血管壁的积聚，但它也与VSMCs等细胞的凋亡密切相关^[3]。

2. VSMCs凋亡在AS斑块中的作用

AS的发生、发展是VSMCs增殖和凋亡之间的平衡不断改变的过程。尽管由于VSMCs的过度增殖能导致心内膜增生，从而加速VSMCs凋亡，这可能是一种有益的代偿机制，然而对小鼠血管中膜和内膜的VSMCs进行凋亡诱导后^[1]发现：在平滑肌蛋白22α-人白喉毒素受体/ApoE^-/-小鼠AS斑块中出现纤维帽变薄、胶原和基质丢失、细胞碎片堆积和内膜炎症等现象。这说明VSMCs凋亡与AS斑块的不稳定性密切相关。

事实上，VSMCs的凋亡参与了AS斑块形成的整个过程(尤以晚期为主)，显著推动了斑块的进展。AS晚期的主要病理变化为纤维粥样斑块的形成(由坏死核心和纤维帽组成)，纤维帽由增殖的VSMCs和富含胶原蛋白的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)构成。VSMCs可合成I、III型胶原纤维，故晚期VSMCs不断凋亡会导致纤维帽变小、变薄，形成不稳定性斑块，这种薄帽状的纤维斑块瘤极易发生破裂(主要发生在肩部)。斑块破裂后，在凝血因子V和VII的影响下，凋亡的VSMCs可通过暴露在其表面的磷脂酰丝氨酸(产生凝血酶的底物)直接生成血栓^[2]，临床上表现为急性冠状动脉综合征。相较于稳定性心绞痛患者，不稳定性心绞痛患者的AS斑块中VSMCs凋亡率较高，且斑块包含更多的炎症细胞和脂质。此外，凋亡的VSMCs因细胞吞噬能力在AS的高脂环境下减弱而被延迟清除，导致其在血管壁内聚集，释放大量的IL1β，引发炎症反应和继发性坏死^[2]，致使AS坏死核心不断扩大。而在AS前期和中期中，弥漫性内膜增厚(diffuse intimal thickening，DIT)和病理性内膜增厚(pathological intimal thickening，PIT)分别为其主要病理变化。DIT发展为PIT的过程与VSMCs凋亡有关，如在健康动脉中，VSMCs会表达α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，αSMA)，但在PIT的形成过程中，αSMA表达丢失^[3]，这可能是VSMCs凋亡和表型转换共同作用的结果。而在该过程中，VSMCs摄取氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)形成泡沫细胞，后者表达的促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白[B-cell lymphoma-2(Bcl-2) associated X protein，Bax]将反过来诱导VSMCs凋亡，二者相互促进，从而形成AS坏死核心。

3. AS中VSMCs凋亡的相关基因和RNA表达

3.1. Bcl-2家族

Bcl-2家族是调控线粒体介导的细胞凋亡的关键因子，起双向调节作用。其中促凋亡蛋白Bax和Bcl-2的同源拮抗剂可被仅含BH₃结构域的蛋白[如Bcl-2相互作用细胞死亡介导因子(Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim/BCL2L11)等]激活，通过改变线粒体外膜通透性(mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP)，以直接或间接的方式即细胞色素c(cytochrome-c，Cyt-c)或第2个天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活物蛋白途径激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)，从而导致细胞凋亡。而另一部分起相反效果的蛋白(如Bcl-2等)则通过类似的拮抗作用阻止凋亡^[4]。

3.2. P53和P19^ARF

P53是控制细胞周期并对细胞分裂起监视作用的抑癌基因，通常在细胞DNA损伤时被激活，并受P300和鼠双微基因(murine doubleminute 2，MDM2)的调控。组蛋白乙酰转移酶P300使P53乙酰化而增强其活性，而其降解则需要MDM2通过泛素蛋白酶体途径进行。P53分为突变型和野生型，后者促进细胞凋亡。P19^ARF是细胞周期抑制因子，在缺乏P19^ARF的AS小鼠模型中，VSMCs和巨噬细胞的凋亡被显著限制^[5]。这可能与P53是它的下游调节因子有关，即P19^ARF可通过抑制MDM2的活性而减少P53的降解。然而，也有研究^[6]结果与此相反，该研究发现P53缺失的VSMCs在一氧化氮(nitric oxide，NO)诱导下更容易发生凋亡，此过程可通过上调血红素加氧酶而被抑制。

3.3. 叉头框蛋白O3a和蛋白激酶B

叉头框蛋白(forkhead box，FOX)O3a是蛋白激酶B1(protein kinase B1，Akt1)/FOXO3a信号通路下游重要的靶基因。在人AS斑块中Akt1信号转导减少，FOXO3a活性增加，导致VSMCs凋亡和斑块的不稳定。基质金属蛋白酶-13是VSMCs中FOXO3a的直接转录靶点，可被FOXO3a诱导表达，并能促进ECM降解^[7]。FOXO3a诱导细胞凋亡的机制可能与此有关。Akt1作为抵抗VSMCs凋亡的调节因子，主要通过灭活FOXO3a和抑制其下游凋亡酶激活因子1来发挥作用。

3.4. 微RNA

微RNA(microRNA，miRNA)是一类长度为18~25个核苷酸的非编码单链RNA，通过过表达或下调的方式调控细胞的增殖分化、凋亡等活动。目前已有多种miRNA参与VSMCs凋亡的调控，如miR-145通过抑制其靶基因Krüppel样因子(Krüppel-like factor，KLF)^[8]和Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶1^[9]表达，miR-206^[10]通过调节FOXP1减弱VSMCs的增殖和迁移，均能促进VSMCs凋亡。而相比前者，抑制细胞凋亡的miRNA种类更多，包括在炎性反应和固有免疫中起重要作用的miR-146a[可能与核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)p65^[11]、细胞周期蛋白D1表达升高、p53^[12]表达降低有关]，可作为肿瘤抑制因子的Hsa-let-7g^[13](影响caspase-3、Bax和Bcl-2的表达)和miR-23^[14](可降低BCL2L11和caspase-3水平)等，它们都在一定程度上阻碍了VSMCs的凋亡进程。

3.5. 长链非编码RNA

长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)与miRNA一样，同为非编码RNA家族的一员，长度超过200个核苷酸，在很多病理、生理过程中发挥作用，且它多与肿瘤疾病相关。近年来发现越来越多的lncRNA同样参与AS的调控并介导VSMCs的增殖和凋亡，其中包括1)lncRNA-P21。它是P53的直接转录靶点，可以与MDM2结合以减少MDM2对P53的降解，从而使P53表达增加，诱导VSMCs凋亡。研究^[15]显示：P21在胸主动脉瘤患者主动脉中膜和血清中表达上调，通过激活转化生长因子-β促进细胞凋亡。但也有研究^[16]通过建立大鼠和VSMCs的AS模型发现了不同的结果：过表达lncRNA-P21会降低caspase-3活性，促进Bcl-2和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达，抑制Bax表达，从而阻止VSMCs凋亡。2)肺腺癌转移相关转录本1(metastasis associated in lung denocarcinoma transcript 1，MALAT1)、同源盒基因转录反义RNA(Hox transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR)、lncRNA H19、视网膜非编码RNA3(retinal non-coding RNA3，RNCR3)、母系表达基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)。这5种lncRNA均作为竞争性内源RNA调节VSMCs凋亡过程。MALAT1^[17]和HOTAIR^[18]作用于MALAT1/miR124-3p/过氧化物酶体增殖物激活受体α(perixisome proliferation-activated receptor alpha，PPARα)、HOTAIR/miR-130b-3p/PPARα调控环。PPARα激动剂通过对NF-κB通路的负性调控抑制IL-6和环氧化酶2等细胞因子，从而降低VSMCs的增殖和迁移能力。因此，过表达MALAT1和HOTAIR使PPARα表达升高，起到抑制VSMCs增殖、促进其凋亡的作用。而H19^[19]、RNCR3^[20]、MEG3^[21-22]则分别通过H19/miR-148b/Wnt、β-连锁蛋白(β-catenin)、RNCR3/miR-185-5p/KLF2和MEG3/miR-361-5p/ATP结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)、MEG3/miR-26a/Smad1(drosophila mothers against decapentaplegic protein-1)调控环，上调Wnt、KLF2、ABCA1和Smad1蛋白表达，促进细胞增殖、迁移，从而抑制凋亡。此外，MEG3还可以通过上调细胞周期蛋白(如增殖细胞核抗原)表达发挥该作用^[23]。

4. AS中VSMCs凋亡的诱导因素

4.1. oxLDL

脂质氧化是AS的初始环节，其中oxLDL可通过调节多种分子影响VSMCs凋亡。一方面，用oxLDL处理VSMCs后，MEG3的表达较未处理过的VSMCs明显降低，MEG3水平的下降导致细胞周期相关蛋白表达的升高，从而促进VSMCs增殖和迁移，抑制凋亡^[23]；另一方面，oxLDL可降低PINCH-1(particulary interesting new cysteine-histicline rich protein-1)蛋白的表达水平^[24]，该蛋白在细胞骨架形成方面起重要的连接作用，故将其敲除会造成骨架解体并激活Bax，从而促进VSMCs凋亡。此外，oxLDL还可通过激活其主要受体血凝素样ox-LDL受体1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)诱导VSMCs的凋亡，但该过程受到oxLDL浓度的影响：LOX-1表达随oxLDL的浓度(10~60 μg/mL)升高而上调，VSMCs凋亡数也急剧增加；当浓度超过60 μg/mL后，细胞凋亡数量达到平台期^[13]。

4.2. 过氧化氢

过氧化氢(hydrogen Peroxide，H₂O₂)有多种诱导VSMCs凋亡的途径。1997年H₂O₂被首次提出可通过Fenton反应生成·OH，从而下调Bcl-2，并激活c-fos蛋白表达，导致VSMCs凋亡。研究^[25]进一步表明：过量的H₂O₂促使Bax转移至线粒体外膜，因此Bcl-2/Bax比例下降，Bcl-2的抗凋亡作用被减弱。另外，H₂O₂促进凋亡还有其他途径：1)MOMP增加，导致Cyt-c进入胞浆而激活caspase蛋白酶^[4]；2)丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路被激活，参与氧化应激反应的细胞内信号转导^[26]。

4.3. NO

环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosinc monophosphate，cGMP)相关的信号通路是目前最公认NO诱导的VSMCs凋亡的途径。鸟苷酸环化酶被NO激活后催化cGMP生成，导致血管扩张刺激磷蛋白的磷酸化，继而抑制表皮生长因子信号通路并加速细胞凋亡^[27]。此外，在心血管相关细胞中，低浓度的NO有利于细胞增殖，高浓度的NO则会造成细胞周期停滞或细胞凋亡。如浓度为10~50 μmol/L的NO供体硝普钠能够诱导小鼠骨髓基质细胞增殖，而当其浓度升高至100~600 μmol/L时，VSMCs、人脐静脉内皮细胞等的增殖均被抑制。由此可见，NO以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡^[27]。

4.4. 药物

不同药物影响VSMCs凋亡的途径不同。例如普罗布考和他汀类药物，前者通过降低P53、Bax、caspase-3并增强Bcl-2的表达抑制凋亡^[28]；而后者中的脂溶性药物(例如辛伐他汀、匹伐他汀等)可通过延长c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和P38 MAPK的激活时间而诱导细胞凋亡，亲水性他汀类未见此效果^[26]。用于骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂硼替佐米可能通过调控caspase-3的表达同样起到加强VSMCs凋亡的作用^[29]。此外，有研究^[30]显示：甲状腺功能减退会加速AS进展，其机制与早期VSMCs凋亡紧密相关。因此，甲状腺激素类药物可能在防止AS方面有一定作用。

4.5. 机械牵张

机械牵张对于VSMCs凋亡的影响尚无确切定论。一方面，它可以通过牵拉细胞膜、改变G蛋白构象和Notch、Hedgehog信号途径促进细胞凋亡；另一方面，在血液呈湍流状态的动脉分叉处，整合素β3表达增加，阻止PINCH-1表达降低，从而抑制了细胞骨架解体及Bax激活，导致VSMCs凋亡受到限制^[24]。

5. 结语

VSMCs凋亡在AS的不同时期对疾病起着不同作用，早期VSMCs增殖是导致管腔狭窄的主要因素，因此诱导VSMCs凋亡的治疗策略在早期是可取的。而晚期VSMCs的过度凋亡则会导致继发性炎症、坏死和斑块破裂，引起严重的心血管并发症。VSMCs增殖和凋亡的平衡对于AS的发生、发展具有重要意义，在疾病治疗中，既要降低管腔狭窄的程度，也要维持晚期斑块的稳定。因此，针对疾病进展的不同时期，对影响VSMCs凋亡的关键因子进行不同策略的调控，是一种改善AS的预防和治疗方案。

基金资助

四川省科技计划项目(2020YJ0483，2021YJ0215)。

This work was supported by Science and Technology Plan Project of Sichuan Province (2020YJ0483, 2021YJ0215), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202108872.pdf

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