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. 2021 Aug 28;46(8):900–908. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200430

蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤中耐药的研究进展

Research progress in proteasome inhibitor resistance to multiple myeloma

WU Jiao 1,2, LIU Jing 2,✉
Editor: 傅 希文
PMCID: PMC10929973  PMID: 34565737

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a highly heterogeneous malignant plasma cell disease. Proteasome inhibitors (PIs) are the first line of medicine for MM. Bortezomib, ixazomib, and carfilzomib are also widely used for MM. Marizomib, oprozomib, and KZR-616 are in clinical trials. However, the drug resistance of PIs in MM is still a problem. The mechanisms for PIs resistance to MM include ubiquitin-proteasome pathway, autophagy lysosome pathway, endoplasmic reticulum stress pathway, cell survival signal pathway, exosome-mediated resistance, and bone marrow microenvironment-mediated resistance.

Keywords: multiple myeloma, proteasome inhibitor, drug resistance

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)在血液系统肿瘤中排名第二，约占所有血液肿瘤的10%。据估计，美国每年新发MM约有30 770例(男性占53.3%)，年死亡人数为12 770，约占所有癌症死亡人数的2.9%[1]。MM的特征是肿瘤浆细胞在骨髓和/或髓外器官中多灶性增殖，产生单克隆免疫球蛋白，这些免疫球蛋白会导致器官功能障碍，通常被称为血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insuffi-ciency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)，即C-R-A-B症状。MM的治疗包括皮质类固醇、烷化剂、蒽环类、蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors，PIs)、免疫调节药物、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、单克隆抗体、核输出抑制剂和自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)。PIs是治疗MM最重要的药物之一，已成为治疗MM联合化学治疗(以下简称化疗)方案的基础药物。PIs的应用改善了MM患者的生存率，但几乎所有患者仍不可避免地面临耐药复发的问题。下文主要阐述不同PIs的治疗现状及MM对其耐药的机制。

1. PIs的作用机制

蛋白酶体是癌症治疗的公认靶标，是细胞中主要的蛋白质降解系统，是细胞生长、存活和发生功能的关键。PIs可使26S蛋白酶体中的20S催化核心失活，并有效阻断细胞中所有蛋白酶体复合物的蛋白质降解，从而抑制细胞生长并诱导凋亡[2]。MM细胞产生并分泌大量单克隆球蛋白，通过抑制蛋白酶体功能可使错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网中积累，即内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS可激活促增殖和抗增殖信号，破坏细胞周期调控，激活凋亡途径，最终导致细胞死亡[3]。PIs除引起与ERS相关的凋亡外，对MM细胞也存在许多分子作用[4]。PIs对MM细胞的经典作用机制是对核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)途径激活的抑制作用。 PIs对MM细胞毒性的其他机制还包括c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)和p53直接诱导凋亡。JNK激活可通过Fas的上调以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-8和caspase-3的激活导致细胞凋亡。PIs引起的p53积累和磷酸化会诱导促凋亡蛋白，从而影响线粒体功能而导致细胞凋亡。

2. PIs的分类及治疗现状

蛋白酶体主要由26S蛋白酶体、多种20S复合物和免疫蛋白酶体组成[5]。PIs主要作用于蛋白酶体的活性位苏氨酸残基。现已发现的第1种PIs是丝氨酸PIs的类似物，它能模仿β5活性位点底物的疏水性肽醛。随后开发了硼酸肽[硼替佐米(bortezomib)]、伊莎佐米(ixazomib)和三环氧酮[卡非佐米(carfilzomib)]，大多数临床PIs是共价肽分子，但玛利佐米(marizomib)是一种非肽PIs。PIs除了抑制20S蛋白酶体外，还有多种针对其他泛素蛋白酶体系统成分的新型PIs，目前处于临床前研究。此外，还有奥泼佐米(oprozomib)和KZR-616等。PIs具有不同的化学结构、药代动力学和药效学特征(表1)。

表1.

不同PIs的化学和药理特性

Table 1 Chemical and pharmacological properties of different PIs

PIs 化学结构 结合动力学 作用靶点 β5的IC50/(nmol·L-1) 半衰期/min 使用方法
Bortezomib 硼酸肽类 可逆 β5>β1 5.7 110 IV或SC
Carfilzomib 环氧酮类 不可逆 β5>β2/β1 5.0 <30 IV
Ixazomib 硼酸肽类 可逆 β5>β1 5.9 18 Oral
Marizomib β-内酯类 不可逆 β5>β2>β1 9.1 10~15 IV或SC
Oprozomib 环氧酮类 不可逆 β5 6.0~12.0 30~90 Oral
KZR-616 环氧酮类 不可逆 β5>β1 39.0 — Oral
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Ⅳ：静脉滴注；SC：皮下注射；Oral：口服；IC50：50%抑制浓度。

2.1. Bortezomib

Bortezomib是一种与20S蛋白酶体催化位点结合的可逆硼酸肽类抑制剂是首个批准在临床应用的PIs，目前用于治疗MM和套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)。含bortezomib的巩固或维持治疗MM的荟萃分析[6]显示：以bortezomib为基础的维持治疗可改善患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)；以Borte-zomib为基础的巩固治疗可改善患者的PFS，但不能改善其OS；以bortezomib为基础的巩固或维持疗法可导致3级以上神经系统症状，以及增加胃肠道症状和疲劳的风险。研究[7]表明：新发高危MM患者在ASCT后，采用bortezomib联合地塞米松的维持治疗安全有效，在ASCT后使用bortezomib可延长患者的PFS。在一项治疗MCL的临床试验[8]中，免疫疗法及ASCT治疗MCL后加用bortezomib可巩固或维持治疗，且加用bortezomib后患者的PFS明显延长；达到微小残留病(minimal residual disease，MRD)阴性的患者加用bortezomib巩固或维持治疗后，PFS和OS明显获益。研究[9]显示：肠道移植后有时会发生自身免疫溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，在标准治疗后无缓解，而接受bortezomib治疗后，1周内AIHA缓解。研究[10]表明：bortezomib和表柔比星联合治疗可显著提高结直肠癌细胞凋亡的敏感性，并能增强肿瘤的免疫原性和诱导抗肿瘤免疫。

2.2. Carfilzomib

Carfilzomib是第二代环氧酮不可逆PIs，可高效力和特异性地抑制β5亚基的糜蛋白酶活性。与bortezomib相比，carfilzomib显著延长了难治性/复发性多发性骨髓瘤(relapse refractory multiple myeloma，RRMM)患者的PFS[11-12]。在一项前瞻性临床试验[13]中，新发MM在ASCT后达到部分缓解以上但未达到MRD阴性的患者，在ASCT后第100天开始巩固治疗，给予4个疗程的carfilzomib联合来那度胺及地塞米松(carfilzomib、revlimid、dexamethasone，KRd)治疗，续贯来那度胺维持治疗，患者在ASCT期间或之后以及整个KRd治疗期间均未接受双膦酸盐治疗，结果显示4个周期的KRd巩固治疗可显著改善反应深度，达到较高MRD阴性率并能对骨代谢产生积极影响。汇总两项不适合移植MM患者的I/II期试验[14]数据，发现在前期接受carfilzomib、环磷酰胺和地塞米松治疗，随后接受carfilzomib维持治疗的患者中，PFS、OS和总体有效率(total response rate，ORR)在标准和高风险MM患者中并无差异，PFS在有或没有del 17p突变的患者中亦无差异，提示carfilzomib同时作为诱导和维持剂治疗不适合移植的新发MM患者与标准风险患者相比，改善了高风险细胞遗传学所带来的不良预后，达到了相似的PFS和OS。在依鲁替尼联合carfilzomib和地塞米松治疗1/2b期RRMM患者中，PFS为7.4个月，OS为35.9个月，高危患者的ORR和中位PFS分别为67%和7.7个月，非高危患者的ORR和中位PFS分别为73%和6.9个月；在先前接受过多种疗法的RRMM患者中，依鲁替尼加carfilzomib在预期疗效范围内显示出抗癌活性[15]。目前有关carfilzomib在实体瘤中的疗效也有诸多研究[16-17]。

2.3. Ixazomib

Ixazomib是第一个口服PIs，基于第2代硼酸肽类PIs而被研发。尽管bortezomib和ixazomib都是可逆抑制剂，具有相似的效价，但后者的蛋白酶体结合率比前者要快得多。Ixazomib的快速解离速率使其可以与多种蛋白酶体缔合和解离，从而使其可接触更多细胞并具有更多的组织分布[18-19]。其主要不良反应为肝损伤，血清转氨酶如果在治疗过程中升高至正常值上限的5倍以上，应减少剂量或暂时停止[20]。一项以色列多中心研究[21]回顾性分析了7个中心的78例RRMM患者，在ixazomib联合治疗前，有87%的患者曾接受过bortezomib治疗，41%的患者接受过免疫调节剂的治疗，ixazomib治疗后的中位PFS为24个月，在第12和24个月时，OS分别为91%和80%，提示基于ixazomib的联合治疗对RRMM患者是有效的。一项随机的2期研究[22]显示：ixazomib、环磷酰胺和低剂量地塞米松联合治疗对不适合移植的MM患者是可耐受且毒性可控的。研究[23]表明：ixazomib能够减少人单核细胞向破骨细胞的分化，同时能够刺激间充质基质细胞的成骨分化；其通过减少破骨细胞生成并激活音猬因子(sonic hedgehog，SHH)信号通路，促进成骨细胞分化和调节骨重塑，所以ixazomib有望改善MM患者的骨病。目前，ixazomib用于外周T细胞淋巴瘤、MCL、B细胞淋巴瘤、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和三阴性乳腺癌的临床试验[24]正在进行中。

2.4. Marizomib、oprozomib及KZR-616

Marizomib是从海洋放线菌分离得到的天然产物，是目前临床试验中唯一的非肽类PIs。已有研究[25]证明marizomib可以单独或与其他药物联合治疗RRMM患者，而没有其他PIs的某些不良反应(如周围神经病)。由于其亲脂性的结构特点，是临床试验中唯一可以穿过血脑屏障的PIs，所以有望成为治疗中枢神经系统恶性肿瘤的药物。Marizomib可诱导caspase 9依赖性细胞死亡，目前正在开展治疗新诊断的胶质母细胞瘤的临床试验[26-28]。

Oprozomib是口服的环氧酮PIs，正在开展治疗新诊断和复发/难治性MM的临床试验，但其消化道反应严重[29]。Oprozomib在治疗实体瘤中尚未观察到确切的疗效[26]。

KZR-616是唯一已进入临床试验阶段的免疫PIs，其具有更高的溶解度，在抗体诱发的关节炎小鼠模型中显示出良好的疗效，目前正在自身免疫性疾病中开展临床试验，从而将PIs的适应证扩展到了癌症之外[27]。

3. PIs耐药机制

3.1. 泛素蛋白酶体通路

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)在调节多种蛋白质的水平和活性、细胞周期、基因表达、细胞存活、细胞增殖、细胞凋亡以及对氧化应激的反应方面起着关键作用[30]。该通路涉及的耐药机制包括2个方面。1)蛋白酶体亚基中的点突变导致耐药。研究[31]证实：在耐bortezomib的MM细胞系中，蛋白酶体系统出现上调，PIs作用的主要靶点是β5蛋白酶体，而β5亚基的过表达在耐bortezomib的细胞系中最常见，编码β5蛋白酶体亚基的蛋白酶体β5亚单位(proteasome subunit beta type 5，PSMB5)基因的点突变是MM对PIs耐药的原因。在1例长期接受bortezomib治疗的复发MM患者中发现了4个诱导耐药性的PSMB5突变，通过蛋白质结构建模和功能分析表明：4个突变均可削弱bortezomib与20S蛋白酶体的结合，从而赋予不同程度的耐药性[32]。2)UPS组分的异常表达与耐药有关。UPS主要由泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3、脱泛素酶(deubiquitinating enzymes，DUBs)以及蛋白酶体组成。神经元前体细胞表达的发育下调基因4-1(neural precursor cell expressed develop-mentally down-regulated 4-1，NEDD4-1)是具有E6同源相关蛋白羧基端(homologous to E6AP C terminus，HECT)结构域泛素E3的连接酶。研究[33]表明：NEDD4-1敲低在体外和体内都可导致MM细胞对bortezomib的耐药。目前认为20S蛋白酶体亚基(包括β5c)的上调和19S蛋白酶体亚基的下调可使MM细胞对bortezomib和carfilzomib耐药[34]。耐carfilzomib的MM细胞中具有催化活性的免疫蛋白酶体和免疫蛋白酶体激活剂均被上调[35]。

3.2. 自噬溶酶体通路

自噬是一个分解代谢过程，它通过清除和回收受损或无用的细胞成分来调节体内平衡。恶性浆细胞产生大量错误折叠的蛋白质，在蛋白酶体抑制的情况下，自噬调节成为促进生存的机制，同时抑制蛋白酶体和自噬会导致泛素化蛋白的积累，从而导致细胞毒性[36]。研究[37]表明自噬在有关化疗药物下可以促进MM的生长，在耐药MM细胞中自噬可以逃避化疗药物的毒性作用。自噬效应蛋白Beclin-1和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是自噬的主要调节因子，而特异性Beclin-1结合蛋白即为自噬诱导剂和/或抑制剂[38]。mTOR是生长因子受体、ATP水平和胰岛素信号转导下游的信号控制点，它能被抑制并激活腺苷5'-单磷酸激活的蛋白激酶(5'-AMP activated protein kinase，AMPK)[39]。研究[40]提示bortezomib耐药细胞有较高水平的AMPK和自噬体形成，并且AMPK活性的降低可损害自噬体的形成。自噬标志物泛素结合蛋白1可以介导MM细胞对carfilzomib的耐药[41]。研究[42]发现：不参与有丝分裂的NIMA相关激酶2(NIMA related kinase 2，NEK2)可增强MM细胞的自噬，高NEK2会降低MM的生存时间，自噬抑制剂氯喹联合bortezomib可防止NEK2诱导的MM细胞耐药。

3.3. 内质网应激通路

内质网应激发生在未折叠和/或错误折叠的蛋白质积累超过蛋白质重新折叠或降解的速率时。为了应对内质网应激，细胞激活了补偿机制，如未折叠的蛋白质反应(unfolded protein response，UPR)。UPR通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压力[43]。UPR激活与骨髓瘤细胞存活率提高有关。哺乳动物未折叠蛋白质反应由3条信号通路组成，它们是肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。在UPR激活期间，ATF6易位，然后激活一系列下游靶标，如内质网相关降解(ER-associated protein degradation，ERAD)蛋白、C/增强子结合蛋白(enhancer binding protein，EBP)同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、免疫球蛋白结合蛋白(binding immunoglobulin proteins，BiP)和X盒结合蛋白1(X box-binding protein 1，XBP1)。在bortezomib耐药及RRMM患者中，剪切XBP1水平较低[44]。此外，耐bortezomib的细胞具有较小的内质网管腔宽度和尺寸，这可能是由于XBP1和ATF6表达降低所致[45]。在内质网诱导的应激下，野生型XBP1转染的细胞能够激活UPR途径，而具有突变的XBP1的细胞因阻止了需肌醇酶1α-X盒结合蛋白1(inositol-requiring enzyme-1/X box-binding protein-1，IRE1α/XBP1)途径而不能激活UPR[46]。研究[47]表明：IRE1α/XBP1信号通路对bortezomib的应答减少可能有助于骨髓瘤细胞的耐药。细胞周期分裂蛋白37(cell division cycle 37，Cdc37)是热休克蛋白90(heat-shock proteins 90，Hsp90)的关键伴侣分子，是细胞染色体分离、胞质分裂和增殖所必需的。细胞中Cdc37表达与XBP1呈正相关，XBP1是Cdc37的下游因子，抑制Cdc37可导致MM细胞对bortezomib耐药[48]。

3.4. 细胞促存活信号通路

高通量全基因组和全外显子组测序工作确定了MM内在遗传信号的频繁改变，这些信号通路包括Ras蛋白/丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、酪氨酸激酶2/信号转导与转录因子3(Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3)和NF-κB等几种信号通路。NF-κB是一类转录因子，在MM细胞的存活以及增殖中起重要作用，已成为MM形成和耐药的关键致病因子。在新鲜分离的MM细胞中，有很大一部分具有耐bortezomib的NF-κB活性。Huynh等[49]发现：透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1(hyaluronic acid and proteoglycan connexin 1，HAPLN1)在MM患者的骨髓基质细胞中产生，可以激活MM细胞中对bortezomib耐药的NF-κB途径，HAPLN1是MM中的一种新型致病因子，可诱导非典型NF-κB活化，从而促进MM细胞对bortezomib的耐药性。研究[50]发现：sentrin/小泛素相关修饰蛋白化特异性蛋白酶2(sentrin/small ubiquitin-related modifier- specific proteases，SENP2)基因是一种对bortezomib敏感的基因，其在耐bortezomib的MM患者样本中高度下调，MM中SENP2表达的丧失导致NF-κB抑制因子α(inhibitory subunit of NF kappa B alpha，IκBα)磺酰化增加，从而导致NF-κB活化，引起MM对bortezomib的耐药。Franqui-Machin等[51]通过串联亲和纯化/质谱(tandem affinity purification/mass spectrometry，TAP/MS)技术发现NEK2与MM复发和耐药密切相关，其机制是NEK2通过蛋白磷酸酶1催化亚基α/蛋白激酶B(subunits of protein phosphatase 1/protein kinase B，PP1α/Akt)激活经典的NF-κB信号转导途径。此外，NEK2激活乙酰肝素酶，以NF-κB依赖性方式进行骨破坏，NEK2和泛素特异性蛋白酶7(ubiquitin-specific protease 7，USP7)抑制剂在异种移植骨髓瘤小鼠模型中对抑制骨髓瘤细胞生长和克服NEK2诱导的耐药有效。Pirh2是由p53激活诱导的新发现的E3泛素连接酶。Pirh2在新发MM患者中的表达高于复发MM患者，在耐bortezomib的细胞中可观察到Pirh2表达降低，进一步研究[52]发现Pirh2可抑制NF-κB信号通路而致bortezomib细胞耐药。STAT3是一种可使人致癌的因子，在包括MM在内的多种癌症中广泛表达，并且在调节细胞活性中起重要作用。STAT3在多数MM患者的CD138+骨髓细胞中高表达，并且与化学耐药性相关[53]。JAK2/STAT3信号通路可通过上调长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)的表达促进MM的化学耐药性[54]。Hedgehog信号通路主要参与发育过程中细胞的分化，并且与癌症的发生有关。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-依赖性去乙酰化酶sirtuin-1(nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase sirtuin-1，SIRT1)是Hedgehog信号转导的直接靶点，并且可使Hedgehog信号通路的关键转录因子胶质瘤相关癌基因同源物2(glioma-associated oncogene homolog 2，GLI2)蛋白脱乙酰化。SIRT1和Hedgehog的协同作用是骨髓瘤耐药的重要机制，SIRT1抑制剂联合治疗可增强PIs对MM细胞的敏感性[55]。

3.5. 外泌体介导耐药

外泌体是由内吞作用产生的脂质膜囊泡，肿瘤或正常细胞均可产生外泌体。外泌体通过转移信使RNA、lncRNA和蛋白质来介导局部细胞间的交流。与正常的骨髓基质细胞外泌体相比，MM介导的外泌体具有更高的细胞因子和致癌蛋白质表达。外泌体主要通过以下几个方面介导耐药：1)外泌体miRNA调节耐药基因的表达[56-57]；2)外泌体可调节细胞内及细胞间药物浓度[58-59]；3)外泌体可干扰细胞周期及DNA的修复[60-63]；4)外泌体可以抑制肿瘤免疫应答及限制免疫疗法的有效性[64-66]。Chen等[67]发现：酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase，ASM)含量高的MM外泌体可以诱导对bortezomib的耐药，而抑制ASM则使其敏感性增加。研究[68]发现：间充质干细胞中的蛋白酶体α亚基3型(proteasome subunit alpha type-3，PSMA3)和PSMA3反义RNA1(PSMA3 antisense RNA 1，PSMA3-AS1)可以包装成外泌体并转移到骨髓瘤细胞中，从而促进蛋白酶体抑制剂的耐药。在MM的鼠模型中，骨髓来源的外泌体通过抑制JNK途径促进肿瘤细胞存活，从而导致bortezomib的耐药[69]。微RNA(microRNAs，miRNA)在调节控制MM细胞对carfilzomib耐药过程中起主要作用[70]。外泌体可通过诱导血管生成、免疫抑制和耐药而使MM疾病进一步发展，同时外泌体也参与骨溶解，因此外泌体可能是靶向MM的发展和骨骼疾病的靶标[71]。

3.6. 骨髓微环境介导耐药

骨髓微环境包括非细胞成分(可溶性因子、细胞外基质蛋白)和细胞成分(造血细胞、成纤维细胞、间充质干细胞、骨髓基质细胞等)。骨髓微环境介导的耐药主要包括可溶性因子介导的耐药(soluble factors of drug resistance，SFM-DR)和细胞黏附介导的耐药(cell adhesion mediated resistance，CAM-DR)。IL-6是可SFM-DR中最常见的。有研究[72]显示：IL6促进促肝细胞再生磷酸酶3(phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3)转录上调，使STAT3重新磷酸化并异常激活STAT3靶基因，从而导致bortezomib对MM的耐药。除IL-6外，胰岛素样生长因子-1、血管内皮生长因子等也参与SFM-DR[73]。多种细胞黏附分子在MM细胞表面异常表达，可促进MM的增殖、存活和耐药。极迟抗原4(late-onset antigen-4，VLA-4)是整联蛋白α4和β1的异二聚体。VLA-4在MM细胞上表达，并介导MM细胞与纤连蛋白的结合，从而诱导MM细胞中的NF-κB激活，导致CAM-DR[74]。成骨特异性转录因子2(runt-related transcription factor 2，Runx2)是与致癌作用密切相关的转录因子，研究[75]表明：Runx2在黏附的MM细胞中高表达，而敲低Runx2的表达可以逆转CAM-DR。那他珠单抗(natalizumab)是一种抗整联蛋白α4单克隆抗体，在MM细胞与骨髓基质细胞体外共培养中加入natalizumab可增强MM细胞对bortezomib的敏感性[74]。除VLA-4外，蛋白聚糖1(CD138，SDC1)、CD44、血管细胞黏附分子1、黏蛋白1抗原和细胞间黏附分子1也显示与CAM-DR相关[73]。在复杂的骨髓微环境中，SFM-DR和CAM-DR与MM的耐药性密切相关。此外，骨髓基质细胞、骨髓微坏境中的miRNA、lncRNA等也参与PIs对MM的耐药[76-78]。

4. 结 语

新药和联合疗法的引入提高了MM患者的整体生存率，但耐药性仍然是大多数患者和临床医生关注的问题。值得注意的是，PIs对MM的耐药可能是多种机制并存的。因此，临床医生应在疾病的早期阶段对MM患者进行分类及危险分层，实现适当的个性化治疗策略。而充分了解不同药物耐药的分子机制，可发现新的分子靶点和开发相关药物，以便解决耐药问题，延长MM患者的生存期。

本刊常用词汇英文缩写表(按英文字母排序)

从2012年第1期开始，本刊对大家较熟悉的以下常用词汇，允许直接使用缩写，即首次出现时可不标注中文。

5-FU 5-氟尿嘧啶 FDA 美国食品药品管理局 NS 生理氯化钠溶液
5-HT 5-羟色胺 FITC 异硫氰酸荧光素 PaCO2 动脉血二氧化碳分压
ABC法 抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 GFP 绿色荧光蛋白 PaO2 动脉血氧分压
ACh 乙酰胆碱 GSH 谷胱甘肽 PBS 磷酸盐缓冲液
AIDS 获得性免疫缺陷综合征 HAV 甲型肝炎病毒 PCR 聚合酶链反应
ALT 丙氨酸转氨酶 Hb 血红蛋白 PI3K 磷脂酰肌醇3激酶
AngII 血管紧张素II HBV 乙型肝炎病毒 PLT 血小板
APTT 活化部分凝血活酶时间 HCG 人绒毛膜促性腺激素 PT 凝血酶原时间
AST 天冬氨酸转氨酶 HCV 丙型肝炎病毒 PVDF 聚偏二氟乙烯膜
ATP 三磷酸腺苷 HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇 PET/CT 正电子发射计算机体层显像仪
bFGF 碱性成纤维细胞转化生长因子 HE 苏木精-伊红染色 RBC 红细胞
BMI 体重指数 HGF 肝细胞生长因子 RNA 核糖核酸
BP 血压 HIV 人类免疫缺陷病毒 ROS 活性氧
BSA 牛血清白蛋白 HR 心率 real-time PCR 实时聚合酶链反应
BUN 尿素氮 HRP 辣根过氧化物酶 real-time RT-PCR 实时反转录聚合酶链反应
CCr 内生肌酐清除率 HSP 热休克蛋白 RT-PCR 反转录聚合酶链反应
CCK-8 细胞计数试剂盒-8 HPF 高倍视野 SABC法 链霉抗生物素蛋白-生物素酶复合物法
COX-2 环氧化酶-2 IC50 半数抑制浓度 SDS-PAGE 十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶
Cr 肌酐 ICU 重症监护病房 SCr 血肌酐
CRP C反应蛋白 IFN 干扰素 SO2 血氧饱和度
CT 计算机体层摄影 IL 白细胞介素 SOD 超氧化物歧化酶
CV 变异系数 iNOS 诱导型一氧化氮合酶 SP法 标记的链霉抗生物素蛋白-生物素法
DAB 二氨基联苯胺 IPG 固相pH梯度 SPF 无特定病原体
ddH2O 双蒸水 JNK 氨基末端激酶 STAT3 信号转导和转录激活因子3
DMEM 杜尔贝科改良伊格尔培养基 LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇 Tbil 总胆红素
DMSO 二甲基亚砜 LPS 内毒素/脂多糖 TBST Tris-盐酸洗膜缓冲液
DNA 脱氧核糖核酸 MAP 平均动脉压 TC 总胆固醇
ECG 心电图 MAPK 丝裂原活化蛋白激酶 TG 三酰甘油
ECL 增强化学发光法 MDA 丙二醛 TGF 转化生长因子
ECM 细胞外基质 MMP 基质金属蛋白酶 Th 辅助性T细胞
EDTA 乙二胺四乙酸 MRI 磁共振成像 TLRs Toll样受体
EEG 脑电图 mTOR 雷帕霉素靶蛋白 TNF 肿瘤坏死因子
EGF 表皮生长因子 MTT 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 TUNEL 原位末端标记法
ELISA 酶联免疫吸附测定 NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 VEGF 血管内皮生长因子
eNOS 内皮型一氧化氮合酶 NF-κB 核因子-κB VLDL-C 极低密度脂蛋白胆固醇
ERK 细胞外调节蛋白激酶 NK细胞 自然杀伤细胞 vWF 血管性血友病因子
ESR 红细胞沉降率 NO 一氧化氮 WBC 白细胞
FBS 胎牛血清 NOS 一氧化氮合酶 WHO 世界卫生组织
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利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202108900.pdf

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Associated Data

This section collects any data citations, data availability statements, or supplementary materials included in this article.

Supplementary Materials

本刊常用词汇英文缩写表(按英文字母排序)

从2012年第1期开始，本刊对大家较熟悉的以下常用词汇，允许直接使用缩写，即首次出现时可不标注中文。

5-FU 5-氟尿嘧啶 FDA 美国食品药品管理局 NS 生理氯化钠溶液
5-HT 5-羟色胺 FITC 异硫氰酸荧光素 PaCO2 动脉血二氧化碳分压
ABC法 抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 GFP 绿色荧光蛋白 PaO2 动脉血氧分压
ACh 乙酰胆碱 GSH 谷胱甘肽 PBS 磷酸盐缓冲液
AIDS 获得性免疫缺陷综合征 HAV 甲型肝炎病毒 PCR 聚合酶链反应
ALT 丙氨酸转氨酶 Hb 血红蛋白 PI3K 磷脂酰肌醇3激酶
AngII 血管紧张素II HBV 乙型肝炎病毒 PLT 血小板
APTT 活化部分凝血活酶时间 HCG 人绒毛膜促性腺激素 PT 凝血酶原时间
AST 天冬氨酸转氨酶 HCV 丙型肝炎病毒 PVDF 聚偏二氟乙烯膜
ATP 三磷酸腺苷 HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇 PET/CT 正电子发射计算机体层显像仪
bFGF 碱性成纤维细胞转化生长因子 HE 苏木精-伊红染色 RBC 红细胞
BMI 体重指数 HGF 肝细胞生长因子 RNA 核糖核酸
BP 血压 HIV 人类免疫缺陷病毒 ROS 活性氧
BSA 牛血清白蛋白 HR 心率 real-time PCR 实时聚合酶链反应
BUN 尿素氮 HRP 辣根过氧化物酶 real-time RT-PCR 实时反转录聚合酶链反应
CCr 内生肌酐清除率 HSP 热休克蛋白 RT-PCR 反转录聚合酶链反应
CCK-8 细胞计数试剂盒-8 HPF 高倍视野 SABC法 链霉抗生物素蛋白-生物素酶复合物法
COX-2 环氧化酶-2 IC50 半数抑制浓度 SDS-PAGE 十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶
Cr 肌酐 ICU 重症监护病房 SCr 血肌酐
CRP C反应蛋白 IFN 干扰素 SO2 血氧饱和度
CT 计算机体层摄影 IL 白细胞介素 SOD 超氧化物歧化酶
CV 变异系数 iNOS 诱导型一氧化氮合酶 SP法 标记的链霉抗生物素蛋白-生物素法
DAB 二氨基联苯胺 IPG 固相pH梯度 SPF 无特定病原体
ddH2O 双蒸水 JNK 氨基末端激酶 STAT3 信号转导和转录激活因子3
DMEM 杜尔贝科改良伊格尔培养基 LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇 Tbil 总胆红素
DMSO 二甲基亚砜 LPS 内毒素/脂多糖 TBST Tris-盐酸洗膜缓冲液
DNA 脱氧核糖核酸 MAP 平均动脉压 TC 总胆固醇
ECG 心电图 MAPK 丝裂原活化蛋白激酶 TG 三酰甘油
ECL 增强化学发光法 MDA 丙二醛 TGF 转化生长因子
ECM 细胞外基质 MMP 基质金属蛋白酶 Th 辅助性T细胞
EDTA 乙二胺四乙酸 MRI 磁共振成像 TLRs Toll样受体
EEG 脑电图 mTOR 雷帕霉素靶蛋白 TNF 肿瘤坏死因子
EGF 表皮生长因子 MTT 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 TUNEL 原位末端标记法
ELISA 酶联免疫吸附测定 NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 VEGF 血管内皮生长因子
eNOS 内皮型一氧化氮合酶 NF-κB 核因子-κB VLDL-C 极低密度脂蛋白胆固醇
ERK 细胞外调节蛋白激酶 NK细胞 自然杀伤细胞 vWF 血管性血友病因子
ESR 红细胞沉降率 NO 一氧化氮 WBC 白细胞
FBS 胎牛血清 NOS 一氧化氮合酶 WHO 世界卫生组织
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