从瑞德西韦展望中国同情用药

Abstract

Compassionate use may play an important role in responding to major public health emergencies. The Jinyintan Hospital in Wuhan launched the III phase of clinical trials of antiviral drug—remdesivir on February 6, 2020. As an unapproved drug, remdesivir raised great concerns about compassionate use in China. Compassionate use is therapeutic use of unauthorized drugs outside of clinical trials. It is used for critically ill patients with life-threatening diseases and no effective treatment means in China. Patients voluntarily apply to their medical institutions. The Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration shall conduct scientific and reasonable review, approval, and supervision on patients’ application for compassionate medication. By analyzing and comparing the current situation of compassionate use at home and abroad, it is expected to provide thinking for the development of compassionate use system in China.

2020年1月31日，《新英格兰医学杂志》报道了美国首例确诊2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)患者，在同情用药的原则下，试用吉利德公司处于研究阶段、用于治疗埃博拉病毒、尚未获批准的试验性药物瑞德西韦(remdesivir)后病情出现好转^[1]。随后，中国科学院武汉病毒研究所在瑞德西韦对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的体外抑制实验中证实瑞德西韦能够作用于SARS-CoV-2进入细胞的后期阶段，并抑制SARS-CoV-2感染人肝癌细胞系(Huh-7)^[2]。根据瑞德西韦在埃博拉病毒的II期临床试验数据，其毒副作用可控，这成为其申请豁免、直接进入III期临床试验的重要保障^[3]。通过快速审评机制，瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验于2020年2月6日在武汉金银潭医院启动，这次破例开展的III期临床试验使得同情用药制度在中国受到关注。

在一般情况下，对于新药或药物适应证拓展(用于不同病毒)，需要逐期进行临床试验。此次，中国跳过针对SARS-CoV-2的I、II期试验，紧急启动了III期临床试验，旨在积极应对突发重大公共卫生事件，保障人民生命和财产安全。

1. 同情用药

新药从研发到上市一般要经历4至6年甚至更长时间的临床前及临床研究。一些特殊疾病、重症疾病患者往往由于等不到药品上市、不符合临床试验纳入标准或者被分配到对照组而延误治疗，为此，“同情用药(compassionate use)”应运而生。同情用药，又被称为拓展性使用(expanded access)，指患有严重或危及生命的疾病、或者缺少有效治疗方案的患者，在不能通过已上市药品或入组药物临床试验的方式得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市审批的研究药物。同情用药可见于感染性疾病(如艾滋病、病毒性疾病)、肿瘤学疾病、罕见病及心血管疾病的治疗^[4]，或一些特殊治疗手段，如噬菌体疗法^[5]、基因疗法^[6]。在多数情况下，为了保护危重患者的权益与健康，同情用药由临床试验发起人或医生根据患者病情提出申请，主要目的是对患者进行诊断、治疗，而不是获取临床试验数据。与药物临床试验不同，参与同情用药的患者一般不符合临床试验入组条件，或在临床试验结束后需要继续使用药物。由于在危重患者中使用的是未批准上市的药物，存在风险和伦理问题，因此，必须对同情用药的适用范围、原则和程序作出明确规定^[7]。

同情用药的原则是对当下处于危及生命的情况或病情严重的患者，如果无其他有效疗法(且患者无法注册参与临床试验)，可在不参加临床试验的情况下使用尚未获批上市的在研药物。使用在研药物可能对治疗有效，也可能导致无法预期的严重不良反应。因此，同情用药使用案例多是针对小规模个案患者，或中等规模病人群体，并未用于大规模病人群体。

2. 国外同情用药制度现状及比较

在一些欧美国家，有一类制度或者计划与同情用药制度类似，统称为早期准入计划(early access programs，EAPs)，是指在符合特定标准，按照特定条款的前提下，向特定患者提供未取得上市许可药品的一项特殊国家监管制度，其中包括美国的同情用药和扩展使用、欧盟的患者用药计划(named patient programme，NPP)和优先药物(priority medicines，PRIME)计划、英国的早期获取药物计划(early access to medicines scheme，EAMS)、加拿大的特殊访问计划(special access program，SAP)、澳大利亚的授权处方方案(authorized prescriber scheme，APS)和特殊获取方案(special access scheme，SAS)等。各国同情用药制度的比较详见附表(https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200255T1)。

2.1. 美国同情用药制度

美国是最早建立同情用药制度的国家，目前美国未注册药物的使用管理已较为完善，其内涵包括“拓展性同情用药”和“药品尝试权”^[8]。

早在20世纪70年代初期，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)就开始允许在治疗严重、威胁生命的疾病时使用研究性新药(investigational new drug，IND)，主要针对患严重或短时间内危及生命的疾病、没有可替代的令人满意的治疗方案、医师确定接受IND可能面临的风险不大于疾病或病症的可能风险、美国FDA确定可能的获益与治疗的潜在风险比合理的患者。1987年，美国正式建立治疗性新药临床研究注册申报机制，从法律层面对同情用药进行规范^[7]。2009年FDA增加了“中等规模申请”(即2~999人)的途径^[9]。2016年6月，FDA正式出台了3部有关同情用药的指南，即《试验用药品同情用药使用相关问题解答指南》(Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use: Questions and Answers Guidance for Industry)、《个体患者申请表》(Individual Patient Expanded Access Applications)和《有关试验用药品收费问题》(Charging for Investigational Drug under an IND: Questions and Answers)，从治疗相关问题、使用申请及收费三方面规范了同情用药的相关细节。同年12月，美国通过了《21世纪治愈法案》(21^st Century Act)，对扩大使用/同情使用增加了新的规定，要求药物的制造商在网站公开发布同情使用药物计划，以便促进符合标准的病危或急需治疗的患者参与同情用药计划。同情用药可由发起人(制造商)或研究者提出申请，须经伦理委员会批准并获得患者的知情同意，FDA审批时限为30 d。药物为用于临床研究的新药或生物药，或制药公司已经制订了标准且备案并在接受审查的药物。药物临床试验发起人和研究者的责任同临床试验，须有完整的药物分发记录及病例档案。机构审查委员会审查并批准知情同意文件，确保其准确性、可理解性和完整性。此外，发起人负责向FDA提交IND安全报告和年度报告。获得FDA收费批准后，发起人(制造商)可对同情用药收取费用，且美国FDA必须批准；不要求保险公司或政府健康护理计划提供保险^[8]。

戈德沃特研究所于2014年起草了一项立法提案，赋予公民一项权利——当用尽现有治疗手段无法获得理想效果，同时也不符合参加临床试验的标准，或因种种原因无法参加临床试验时，他们有权利仅仅在医师认可的情况下使用IND。该法案被称为“药品尝试权”，强调将医疗决定的控制权“归还医生”。此后，由于FDA审查机制与患者便利用药之间的矛盾，美国FDA于2015年发布了《关于简化拓展性同情用药申请表格的指南(草案)》，并不断调整政策，简化流程^[10]。2018年，美国国会通过了药品尝试联邦立法，其目的与同情用药一致，致力于在临床试验之外建立一条新的路径以便终末期患者获得IND。两者在相关法案上有明显的相似性，但是药品尝试权要求将医疗决定权归还患者和医师，排除美国FDA的监管。目前药品尝试权法案在诸多方面均存在较大争议。

2.2. 欧盟同情用药制度

欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)致力于使患者更早获得针对医疗需求尚未满足或涉及重大公共卫生利益的药物。相关药物立法包括加速评审(accelerated assessment)、条件上市许可(conditional marketing authorisation)和同情用药，三者既有共性内容，又各具特色^[11]。EMA发布的PRIME计划强调药物资格主要是指涉及重大公共卫生利益的药物，尤其是从治疗创新的角度满足医疗需求的药物，主要关注：与现有治疗相比，可能有较大治疗优势的药物，或使无治疗选择的患者受益的药物^[12]。欧盟Reg.726/2004法规第83条规定了研究用药物的同情使用条款。药物应为正在上市许可申请审批阶段或者正在进行临床试验的药物，用于慢性、严重衰弱或危及生命的疾病，且已上市药品无法获得满意的治疗效果；或者已完成早期研究，已进入集中审评程序或临床试验，只是安全性和剂量指导原则尚未完全制订，并且是针对某一患者群体而不是个人的药物。同情用药申请一般由医生向各成员国监管机构提出，同时通知EMA，EMA负责公布人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)认可的同情用药的药品目录及相关指导说明，并在给各成员国的意见中统一相关药物的使用、分配和目标人群的条件。此外，以特定患者为基础(named-patient basis)的治疗则直接由医生向制造商申请，不需审批，且不要求知情同意，有专家认可即可^[13-14]。

2.3. 英国同情用药制度

英国于2020年1月31日23:00正式脱欧。在此之前，英国已经有自己的EAMS。英国的EAMS发布于2014年，药物在获得药品和保健管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)的高度创新药物的医学认定后，由EAMS给予科学意见(scientific opinion)。科学意见主要基于药物获益-风险平衡，以及现有的临床试验数据。积极的科学意见有效期限为1年，之后需要再续签。MHRA的意见并不会取代正常的许可程序，但是患者在获得销售许可之前的12~18个月就可以获得具有阳性科学意见的药物^[15]。最初的EMAS是由制药商提出的，医生会根据个别患者的情况对阳性药物提出请求，EAMS确定患者可能的获益与治疗的潜在风险比是否合理，MHRA对EAMS的科学意见进行批复^[16]。批准后，卫生技术评估机构，如国家卫生和护理优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)会对同情用药进行营销指导，并进行真实世界研究数据的收集，以此评估新疗法的临床和成本效益。被英国国民健康保险制度(National Health Insurance，NHS)覆盖的人群将获得保险公司提供的EAMS中的大多数药物的治疗资金^[17]。

2.4. 加拿大同情用药制度

加拿大的SAP规定了未批准上市药物的治疗性使用。该计划适用于严重或危及生命的疾病且常规治疗方案无效或者不适用的患者。未经授权的药物使用必须有可靠的证据证明其安全性和有效性。医生应获得患者的知情同意且及时对药物治疗效果，尤其是不良反应进行报道。SAP允许药品生产企业对药品进行收费，但大多数生产企业都是将药品免费供患者使用。当生产企业要求对药品收费时，费用一般由医院、公共或私人医疗保险计划承担，在某些情况下也会由患者或患者家属承担^[18]。

2.5. 澳大利亚同情用药制度

在澳大利亚，用于慢性、严重衰弱或危及生命的疾病且未在澳洲治疗用品登记册(Australian Register of Therapeutic Goods，ARTG)中登记的药品(包括生物制剂)可申请同情用药。有两种方式可以使用未批准的药物、生物制剂和医疗设备，即APS和SAS。在APS中，医生在获得生物伦理委员会的批准或者相关学科专家的批准后，有权利使用未批准上市药物(或一类药物)来治疗特定疾病的患者，此过程需获得患者知情同意。评估的重点内容是医生的资格证书和相关经验、支持该治疗方案的证据，并需要确保已经尝试了其他的治疗方案。SAS规定：在所有可行的治疗方案都考虑过的情况下，未批准的药物可在特殊临床状态下用于个别患者。SAS有3种途径：A类是为未注册药物提供快速获取药物的途径，适用于存在危及生命疾病的患者；C类是不需认证的途径，医生给患者使用有使用历史的药物；若是不符合A类，也不可获得C类药物，则使用B类途径，即患者可以在医生的申请下使用未批准的药物^[19]。医师可以要求药品的赞助商供货，但赞助商没有供货的法律义务。如果赞助商在医院供应这些药品，需要医院药品和治疗委员会批准药品的使用及资金。

3. 中国同情用药制度现状

2017年12月原国家食品药品监督管理总局发布的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》是我国首次对同情用药制度予以规范。该办法明确了拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式(也称拓展性临床试验)，规定了目标人群为患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者，在患者无法参加新药注册临床试验，且已有的研究数据初步显示该药在中国拟注册适应证人群中可能有效和安全的情况下，注册申请人向原国家食品药品监督管理总局药品审评中心申请开展拓展性临床试验，获得批准后方可实施。药品审评中心根据临床试验用药物已取得的安全性和有效性数据，决定是否批准拓展性临床试验申请。注册申请人应履行报告药品使用情况及不良反应的义务，使用时间超过1年还应定期提交安全性报告。中华人民共和国《药品管理法》第二十三条规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。至此，我国首次从法律层面认可同情用药制度。我国的制度目标与美国和欧盟的相同，都是对正在开展临床试验、用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，允许在临床试验之外使用^[4]。不同之处在于：1)未明确规定审批程序；2)未明确限制申请规模；3)未对申请人作出明确规定，仅说明需在开展临床试验的机构内使用，未说明申请人必须是医生，是否需要患者向医生提出申请或是制药企业向医院提出申请；4)未对提出申请的医生资质及其临床经验提出明确要求；5)未对医生进行同情用药之后的后续数据上报作出明确要求；6)未对同情用药方案的支持证据，以及安全性、有效性研究数据提供明确要求；7)使用地点受限，仅限于在开展临床试验的机构内用于病情相同的患者；8)未针对同情用药的申请程序和收费等问题出台官方文件。

瑞德西韦治疗COVID-19引发了公众对中国同情用药的关注，也对进一步完善中国同情用药制度及法规提出了更快、更高的要求。同情用药可视作一种特殊的药物临床试验形式，其实质是使用未经上市审批的药物。在实施同情用药期间，更应关注其安全性和风险。在规范同情用药制度上，建议对同情用药的适用条件、申请程序、审查主体、审查内容、审查要点、风险防范机制及医师的义务等作出详细规定^[20]。

3.1. 适用条件

同情用药应当用于患有危及生命或严重影响生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的危重患者。患者自愿申请同情用药，疾病状况应当有严格的临床评价标准，如不治疗会加速疾病进展或威胁生命^[17]。所用药品应当是正在开展临床试验的或已经结束临床试验尚在上市审批的药品。值得指出的是，未获上市批准的药品相关数据尚不完善，使用存在风险，因此，同情用药不适用于群体性、大样本病例，只适用于个别危重患者。依据《药品管理法》规定，同情用药作为临床试验的拓展试验，应当发生在正在开展临床试验的医疗机构。

3.2. 申请程序

在美国和欧洲，同情用药申请主体不是患者本人，而是医生或者药物临床试验申办者。中国医生与国外医生的执业模式不同，患者应当首先向其所在的医疗机构提出申请，医疗机构在权衡风险与获益后，向临床试验申办者提出请求^[4]。申办者同意后，由医疗机构、申办者向药品监管部门提出申请。同情用药是重疾患者的“最后稻草”，审批环节应当公开、高效，简化，时限不超过30 d，并及时告知审批结果。

3.3. 审查主体

国家药品监督管理局药品审评中心是同情用药审查主体。同情用药作为临床试验的拓展试验，其审查主体与药物临床试验一致。药品审评中心的职责在于权衡患者用药前及用药过程中药品安全性、有效性等方面，对患者申请同情用药作出科学、合理的审查、许可及监督。

3.4. 审查内容及要点

药品的安全性和有效性是决定是否批准拓展性临床试验申请的重要内容，应重点审查能佐证该药物安全、可能有效的相关材料，如已开展的临床试验数据、病例报告、相关文献、未发表的报告等；同情用药应当符合药物临床试验管理规范，经所在机构伦理委员会批准和患者知情同意，并适合患者使用；应当准确掌握目标人群是否尝试过其他治疗方法，或有该药物使用经验等信息。由于同情用药的特殊性，应当在出现严重不良反应、不利患者或申办方利益及妨碍研究用药在中国的研发及注册进程等情况时，能做到随时叫停。

3.5. 责任与风险防范

同情用药可能给危重患者带来生存希望，但是使用未上市的药品风险较高。如何履行各方职责，做好风险防控和事前评估是同情用药顺利进行的保障。医疗机构作为患者疾病诊断和治疗的主体，应当履行好判断患者病情的严重程度和使用该疗法有效的可能性的职责，医生还要在同情给药获得批准后监督患者治疗、与生产商及监管机构合作监测不良反应、获取和存储药物、监测患者病情进展及进行完整的记录^[22]；申办方是拓展性临床试验的发起人，应提供临床试验用药物已取得的安全性和有效性数据，通过审批后为患者提供药品。国外有允许申办方收取药品成本费用的情况，而中国《药品管理法》规定同情用药“原则上不收取费用”；药品审评中心应当对同情用药进行全程监管，对危及任何一方安全和利益时能主动干预、随时叫停；此外，患者也应当承担相应的责任，签署知情同意书并配合医生监测生命体征。

同情用药数据是否应纳入正在开展的临床试验数据中，国内外均没有明确规定，好的治疗效果会推进临床试验进展，而严重的不良反应及疾病进展可能引起监管部门及社会的重视，在一定程度上减慢了该药物的上市进度^[20]。同情用药数据处理需要在“人文关怀”和“企业名利”中权衡。

4. 展 望

虽然中国同情用药制度起步较晚，相关法规、制度尚未完善，但从瑞德西韦抗击疫情特事特办上，可以看出中国注重人文情怀和责任担当，面对重大突发情况可作出快速响应。同情用药再次引起社会各界的广泛关注，一方面，完善的制度保障是激发药品相关企业生产、提供药品积极性和促进其承担社会责任的重要保障；另一方面，任何制度只有在实践中才能不断完善，应当为有潜力的药品提供大显身手的机会，而不应被过于严格的申请和审批环节限制危重患者寻求有治疗希望的药物。与国外同情用药制度比较，我国的同情用药制度在保障安全的前提下发挥了人文关怀和责任担当的优势，但仍有完善空间，应当“取彼之长，补己之短”，在符合中国国情下发展有中国特色的同情用药制度。

附录.

附表1.

各国同情用药制度的比较

国家	监管	药物资质	主要特征	知情同意	成本	法律依据
美国	美国FDA 机构审查 委员会	1)用于临床研究的新药 或生物药；2)制药公司 已经制订了标准且备案 并在接受审查[法律依 据：21 CFR 312.305(b) (2)(vi)(vii)]	1)严重或短时间内危及生 命的疾病、没有可替代的 令人满意的治疗方案；2) 医师确定接受研究性新药 的患者可能面临的风险不 大于疾病或病症的可能风 险；3)美国FDA确定患者 可能的获益与治疗的潜在 风险比合理[8]	与CFR 46.116所规定 的保护人类受试者相 比，CFR 50.25额外 增加了8种要求和6 种可能的附加要素； 机构审查委员会审查 并批准知情同意文 件，确保其准确性、 可理解性和完整性	如果符合CFR 312.8 (c)的标准，制造商 可以要求收费，且 美国FDA必须批准； 不要求保险公司或 政府健康护理计划 提供保险	21 CFR 312.300 单个患者 部分：21 CFR 312. 310
欧盟	欧洲药品 管理局 (EMA)人 用药品委 员会 (CHMP)	未批准上市的药物：1) 用于慢性、严重衰弱或 危及生命的疾病，且已 上市药品无法获得满意 的治疗；2)应该为正在 提交上市许可申请的药 物或者正在进行临床试 验的药物；3)针对某一 患者群体而不是个人； 4)进入集中审评程序或 临床试验	1)有益于不能得到满意治 疗或者不能参加正在进行 的临床试验的重症患者； 2)CHMP在给各成员国的 意见中统一了相关药物的 使用、分配和目标人群的 条件[14]	不要求知情同意， 有专家认可即可。 某些成员国除外， 如意大利	欧盟对同情用药制 度不采取统一管理， 各国家政策由成员 国自行制定，一般 由社会保险或公共 卫生服务全额或部 分报销[11]	法规(EC) NO 726/ 2004
英国	药品和保 健产品管 理局 (MHRA)	1)高度创新的药物；2) 能够解决重大的，未被 满足的医疗需求	1)获得高度创新药物医学 认定(PIM)的药物；2)最初 的EMAS是由制药商提出 的，医生根据个别患者的 情况对阳性药物提出请 求；3)EAMS确定患者可 能的获益与治疗的潜在风 险比合理[17]	需要MHRA对EMS 的科学意见批准	英国国民健康保险 制度(NHSE)覆盖的 人群将获得保险公 司提供的治疗资金 (EAMS中的大多数 药物)	欧盟法规 (EC) NO 726/2004
加拿大	加拿大 卫生部	1)用于严重或危及生命 的疾病；2)常规治疗方 案无效或者不适用	1)未经授权的药物的使用 必须有可靠的证据证明其 安全性和有效性；2)医生 应获得患者的知情同意； 3)医生需对药物治疗结 果，尤其是药物不良反 应，进行报道	需要知情同意	允许药品生产企业 进行收费，但大多 数生产企业都是免 费提供药品供患者 使用。当生产企业 要求对药品收费时， 费用一般由医院、 公共或私人医疗计 划承担，在某些情 况下也会由患者或 患者家属直接承担	食品和药 品条例 C.08.010, C.08.011

Supplementary Table 1 Comparison of compassionate use in different countries

附表(续)

国家	监管	药物资质	主要特征	知情同意	成本	法律依据
澳大 利亚	澳大利亚卫生保健用品管理局、药物管理局	1)用于慢性及危及生命的疾病；2)未在澳洲治疗用品登记册(Australian Register of Therapeutic Goods，ARTG)中登记的药品，包括生物制剂	1)需重点评估医生的资格证书和相关经验；2)需要提供支持该治疗方案的证据；3)需要确保已经尝试了其他的治疗方案	需要知情同意	医师可以要求药品的赞助商供货，但赞助商没有供货的法律义务。此外，如果赞助商在医院供应这些药品，需要医院药品和治疗委员会批准药品的使用及资金	1989年治疗品法案，1990年治疗品条例，2002年治疗品(医疗器械)条例

基金资助

湖南省重点领域研发计划(2020SK3022)。

This work was supported by the Research and Development Plan of Key Fields in Hunan Province, China (2020SK3022).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202108909.pdf