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. 2021 Jun 28;46(6):644–652. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200494

部分铂敏感复发性卵巢癌患者治疗的研究进展

Research progress in the treatment of partial platinum-sensitive recurrent ovarian cancer

ZHU Miaochen 1,1, WANG Jing 2,✉, WUNA Yiyuan 2,✉, WANG Ying 2, LI He 2
Editor: 郭 征
PMCID: PMC10930201  PMID: 34275934

Abstract

Ovarian cancer is a common malignant tumor in gynaecology and its mortality rate is the highest in gynecological cancer. Ovarian cancer patients should face platinum resistance, caused by multiple recurrences. According to the platinum-free interval (PFI), recurrent ovarian cancer can be divided into platinum-resistant (PFI<6 months) and platinum-sensitive (PFI≥6 months). When PFI is 6-12 months, it belongs to the partial platinum-sensitive ovarian cancer. At present, how to prolong the survival of patients with partial platinum-sensitive recurrent ovarian cancer is difficult. Secondary cytoreductive surgery, non-platinum chemotherapy, anti-angiogenesis drugs, and molecular targeted therapy of poly (ADP ribose) polymerase (PARP) inhibitors can improve the prognosis of patients with partial platinum-sensitive recurrent ovarian cancer.

Keywords: recurrent ovarian cancer, partial platinum-sensitive, secondary cytoreductive surgery, platinum-free interval, molecular targeted therapy

美国癌症协会预计2019年约有22 530名妇女将被新诊断为卵巢癌，约13 980人将死于卵巢癌，其病死率在妇科癌症中排名第1，在女性总体癌症中排名第5[1]。由于缺乏早期特异性症状和有效的筛查手段，75%的卵巢癌患者被确诊时已是晚期，5年生存率低于50%[2]。大部分卵巢癌患者在接受初次细胞减瘤术和以铂为基础的化学治疗(以下简称为化疗)后病情可以得到缓解，但超过80%的患者会复发。无铂间隔(platinum-free interval，PFI)定义为从以铂为基础治疗的最后一天到疾病进展的时间。根据PFI可将复发性卵巢癌分为铂耐药复发性卵巢癌和铂敏感复发性卵巢癌，PFI<6个月的为铂耐药复发性卵巢癌(包括铂难治性卵巢癌)，PFI≥6个月的为铂敏感复发性卵巢癌，其中PFI为6~12个月的为部分铂敏感复发性卵巢癌，部分铂敏感复发性卵巢癌患者占卵巢癌患者的20%~30%[3]。部分铂敏感复发性卵巢癌患者可考虑选择手术、以铂为基础的化疗或非铂治疗和分子靶向治疗(表1)，但最佳治疗方案仍不明确。

表1.

治疗部分铂敏感复发性卵巢癌患者的相关临床试验

Table 1 Clinical trials on partial platinum-sensitive recurrent ovarian cancer

治疗方式 研究名称 部分铂敏感复发性卵巢癌患者占比/% 实验分组(人数) 主要终点事件

相关

文献
手术治疗 DESKTOP III 25.0 PBC+二次减瘤术(204) vs PBC (203) 中位PFS延长 [5]
GOG-0213 PBC+二次减瘤术(240) vs PBC (245) 中位PFS延长，中位OS无明显变化 [7]
31.0 术后无肿瘤残余(48) vs 术后肿瘤残余(32) 存活率改善 [8]
非铂类药物 OVA-301 31.8 曲贝替丁+PLD (337) vs PLD (335) 中位PFS和OS延长 [11-12]
MITO-8 100 先NPBC再PBC (107) vs卡铂+先PBC再NPBC (108) 中位OS和PFS缩短 [13]
抗血管生成药物 OCEANS 41.7 贝伐珠单抗联合卡铂和吉西他滨(242) vs 安慰剂联合卡铂和吉西他滨(242) 中位PFS延长 [16]
GOG-0213 25.8 PBC联合贝伐珠单抗(337) vs PBC (337) 中位PFS和OS延长 [17]
ICON6 33.0 PBC+西地尼布，西地尼布维持治疗(164) vs PBC+西地尼布，安慰剂维持治疗(174) vs PBC+安慰剂，安慰剂维持治疗(118) 中位PFS延长 [19]
TRINOVA-1 47.3 紫杉醇+Trebananib (461) vs紫杉醇+ 安慰剂(458) 中位PFS延长，中位OS无明显延长 [21]
TRINOVA-2 58.7 PLD+Trebananib (114) vs PLD +安慰剂(109)

中位PFS无明显

变化，ORR和

DOR改善

 [23]
PARP抑制剂 Study 19 40.3 奥拉帕尼(136) vs 安慰剂(129) 中位PFS和OS延长 [24, 26]
SOLO2 40.3 奥拉帕尼(96) vs安慰剂(99) 中位PFS延长 [28]
Ariel 3 40.2 卢卡帕尼 (375) vs 安慰剂(189) 中位PFS延长 [31]
NOVA 38.7

胚系BRCA突变：尼拉帕尼(138) vs 安慰剂(65)

非胚系BRCA突变：尼拉帕尼(234) vs 安慰剂(116)

 中位PFS延长 [32]
抗血管生成药物+PARP抑制剂 54.4 西地尼布+奥拉帕尼(44) vs 奥拉帕尼(46)

中位PFS和OS在BRCA野生型

患者中延长

 [35-36]
AVANOVA2 38.1 尼拉帕尼+贝伐单抗(48) vs 尼拉帕尼(49) 中位PFS延长 [37]
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PBC：以铂为基础的化疗；NPBC：以非铂类药物为基础的化疗；PLD：聚乙二醇化脂质体阿霉素；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；DOR：缓解持续时间。

1. 手术治疗

二次减瘤术是在初始治疗(初次细胞减瘤术+以铂为基础的化疗)达到缓解至少6个月后疾病进展再次进行的以减少肿瘤为目的的手术。2019年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)卵巢癌临床指南推荐将二次减瘤术列为铂敏感复发性卵巢癌患者的一种治疗选择[4]。

AGO DESKTOP III研究[5]将AGO评分阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者(部分铂敏感复发性卵巢癌患者占25%)在完全切除肿瘤(无肉眼残留病灶)后随机分为联合组(化疗+二次减瘤术)和单纯化疗组。其中期分析的结果显示：单纯化疗组和联合组的中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为14.0和19.6个月(HR=0.66，95% CI：0.52~0.83，P<0.001)。AGO评分阳性指ECOG评分为0、腹水不多于500 mL、第1次手术完全切除(无肉眼残留病灶)[6]。该研究提示对AGO评分阳性的铂敏感复发性卵巢癌患者(包括部分铂敏感患者)可考虑完全切除的二次减瘤术。GOG-0213试验[7]评估了对铂敏感复发性卵巢癌患者进行二次减瘤术后再进行化疗的临床获益，将铂敏感复发性卵巢癌患者随机分为手术组(二次减瘤术+化疗，手术在试验开始后4周内完成)和单纯化疗组。手术组中位总生存期为50.6个月，单纯化疗组为64.7个月(HR=1.29，95% CI：0.97~1.72，P=0.08)；手术组中位PFS为18.9个月，单纯化疗组为16.2个月(HR=0.82，95% CI：0.66~1.0)。亚组分析显示：与不完全切除相比，完全大体切除(术后无肉眼残留肿瘤)中位总生存期(56.0个月vs 37.8个月，HR=0.61，95%CI：0.40~0.93)和中位PFS(22.4个月 vs 13.1个月，HR=0.51，95% CI：0.36~0.71)均更长；与单纯化疗组相比，完全大体切除在PFS方面显示出益处(HR=0.62，95% CI：0.48~0.80)，但在总体生存期方面未显示出益处(HR=1.03，95% CI：0.74~1.46)。对部分铂敏感复发性卵巢癌患者而言，与单纯化疗相比，化疗联合手术治疗的PFS也得到了改善(HR=0.699，P=0.047)，但在总体生存期上未显示出益处(HR=0.92，95% CI：0.54~1.56)。与单纯化疗相比，化疗联合实现完全切除的二次减瘤术才能延长铂敏感复发性卵巢癌(包括部分铂敏感复发性卵巢癌)患者的PFS，但也不能改善他们的总体生存期。Minaguchi等[8]的研究显示：无治疗间隔(treatment-free interval，TFI)>12个月、无远处转移、孤立性疾病、ECOG评分为0是与复发性卵巢癌患者二次减瘤术良好预后相关的独立因素。该研究建议为具备上述3~4个因素的患者提供二次减瘤术；对具备2个因素的患者，如果能实现完全切除，可以考虑二次减瘤术。

2. 化 疗

对于铂敏感复发性卵巢癌患者，NCCN专家组推荐采用以铂为基础的联合治疗(I类证据)[4]。影响再次铂治疗效果的主要因素是PFI，PFI越长，患者对铂的再应答率越高，PFI>12个月时，再次铂治疗的有效率超过60%，PFI介于6~12个月时，有效率为20%~30%[9]。部分铂敏感复发性卵巢癌患者对铂的应答率较低，有学者[3]认为可以通过使用非铂类药物来延长PFI，从而增加部分铂敏感复发性卵巢癌患者对铂类药物的敏感性，继而改善他们的生存时间。

曲贝替定(trabectedin，ET-743)是一种具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱，通过抑制激活基因的转录及其与DNA修复蛋白的相互作用发挥抗肿瘤细胞增殖的作用[10]。OVA-301[11]评估了曲贝替定联合聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)治疗复发性卵巢癌患者的疗效，将符合纳入标准的铂敏感复发性卵巢癌患者(部分铂敏感复发性卵巢癌患者占31.8%)随机分为联合组和单独组，联合组使用曲贝替定1.1 mg/(m2·d)和PLD 30 mg/(m2·d)联合治疗，单独组使用PLD 50 mg/(m2·d)治疗，28 d为1周期。亚组分析显示[12]：部分铂敏感复发性卵巢癌患者从曲贝替定联合PLD治疗中获益最大，联合组的中位PFS为7.4个月，单独组为5.5个月(HR=0.65，95% CI：0.45~0.92，P=0.0152)；联合组的中位总生存期为23.0个月，单独组为17.1个月(HR=0.59，95% CI：0.45~0.82，P=0.0015)；与单独使用PLD相比，联合使用PLD和曲贝替定的部分铂敏感复发性卵巢癌患者的死亡风险降低了41%(P=0.0015)。曲贝替定联合PLD相对于单用PLD可显著改善部分铂敏感复发性卵巢癌的PFS和总体人群存活率。

MITO-8[13]评估了部分铂敏感复发性卵巢癌患者先进行非铂类药物治疗再进行铂联合治疗的生存获益，患者被随机分为试验组和标准组。试验组复发时接受非铂治疗(PLD)，后因PLD短缺改为拓扑替康或吉西他滨等已被批准的任何其他非铂药物，再接受卡铂联合紫杉醇或吉他西滨治疗；标准组复发时接受卡铂联合紫杉醇或吉他西滨，再接受非铂类药物治疗。结果显示：接受2次治疗后，试验组的中位PFS为12.8个月，标准组为16.4个月(HR=1.41，95% CI：1.04~1.92，P=0.025)；试验组的中位总生存期为21.8个月，标准组为24.5个月。先使用非铂方案(如PLD、拓扑替康、吉西他滨)延长PFI，再接受铂联合治疗并不能改善部分铂敏感复发性卵巢癌患者的生存预后。但是，MITO-8研究中的非铂类药物治疗为单用PLD(>90%患者使用)或其他非铂类药物，OVA-301的研究结论并不是以标准铂联合疗法作为对照得出。先使用非铂类药物(如曲贝替定联合PLD)治疗以延长部分铂敏感复发性卵巢癌患者的PFI，减少后续铂类药物治疗带来的不良反应，同时改善患者对铂类药物的敏感性，为了明确这一治疗思路的可行性还需进一步的临床研究。INOVATYON(NCT01379989) III期临床试验是一项正在进行的探讨在部分铂敏感复发性卵巢癌患者中，曲贝替定联合PLD所带来的生存效益是否优于标准铂联化疗的前瞻性研究。

3. 分子靶向治疗

部分铂敏感复发性卵巢癌患者的PFI较短，铂联合化疗后毒性效应累积，且对铂的耐药性增加，因此不适合长期应用。分子靶向药物的出现为部分铂敏感复发性卵巢癌患者带来了新的治疗思路。分子靶向药物是针对恶性肿瘤发生、发展的关键靶点进行干预的药物，与传统的细胞毒性药物相比，具有更高的特异性和更低的毒性。

3.1. 抗血管生成药物

肿瘤微环境特别是肿瘤血管生成与卵巢癌的发生、发展和转移有关，受多种促血管生成因子和抗血管生成因子的调节，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)起主要作用[14]。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子，它们与血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和神经纤毛蛋白结合，在启动和促进肿瘤血管生成上发挥重要作用[15]。VEGF表达增加与恶性腹水的发生和肿瘤进展有关，因此抑制血管生成可使肿瘤消退并减少腹水的形成[15]。临床上抗血管生成药物多与细胞毒性药物联合应用，并可作为单一药物维持治疗。

3.1.1. 贝伐珠单抗

在VEGF中以对VEGF-A的研究最多，表达于血管内皮细胞上的VEGFR-2是VEGF-A介导血管生成效应和血管通透性的主要受体。VEGF-A在卵巢癌中高表达[14]。贝伐珠单抗是一种与VEGF-A结合的单克隆抗体。OCEANS[16]是一项比较贝伐珠单抗与卡铂和吉他西滨联合治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效及安全性的III期临床试验。该研究纳入484名铂敏感复发性卵巢癌患者(其中部分铂敏感复发性卵巢癌患者占41.7%)，患者随机接受贝伐珠单抗(贝伐珠单抗组)或安慰剂(安慰剂组)治疗联合化疗(卡铂+吉西他滨)，并维持治疗直到疾病进展。总体而言，贝伐珠单抗组的中位PFS较安慰剂组延长了4个月(12.4个月vs 8.4个月，HR=0.484，95% CI：0.388~0.605，P<0.0001)；在部分铂敏感患者中，贝伐珠单抗组的PFS也得到了显著延长(12.5个月vs 7.4个月，HR=0.36，95% CI：0.25~0.53)。GOG-0213[17]评估贝伐珠单抗加入紫杉醇+卡铂化疗后对铂敏感复发性卵巢癌患者的影响，将674名患者(其中部分铂敏感复发性卵巢癌患者占25.8%)随机分为单纯化疗组(紫杉醇+卡铂)和贝伐珠单抗组(紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗)，用贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展或患者无法耐受。结果显示：与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗组的中位PFS(13.8个月vs 10.4个月)和中位总生存期均得到了延长(42.2个月vs 37.3个月，HR=0.823，95% CI：0.680~0.996，P=0.0447)。后续对按PFI分组的亚组分析得出的结果与总体分析一致，化疗阶段加入贝伐珠单抗可改善部分铂敏感复发性卵巢癌患者的中位总生存期(HR=0.798，95% CI：0.581~1.0985，P=0.026)。贝伐珠单抗联合化疗最常见的不良反应为高血压、疲劳和蛋白尿，无胃肠道穿孔事件的发生[16-17]。FDA已批准贝伐珠单抗联合化疗治疗铂敏感复发性卵巢癌患者。贝伐珠单抗可在部分铂敏感复发性卵巢癌患者的化疗阶段联合铂类药物使用，并可单独用作维持阶段的治疗，改善患者的预后。

3.1.2. 西地尼布

VEGF-C和VEGFR-3是卵巢癌治疗的一个新靶点。VEGF-C是淋巴管生成的主要启动子，主要结合VEGFR-3和VEGFR-2(分别在淋巴管和血管内皮细胞表达)，诱导淋巴管激活和血管生成，从而促进卵巢癌的进展[18]。西地尼布属于酪氨酸激酶抑制剂，它可以抑制VEGFR-3、VEGFR-1、VEGFR-2以及酪氨酸激酶受体。ICON6[19]研究了西地尼布与卡铂/紫杉醇联合治疗铂敏感复发性卵巢癌患者，将456名符合纳入标准的患者(其中部分铂敏感复发性卵巢癌患者占33%)随机分为3组：A组采用以铂为基础的化疗加每日1次口服安慰剂片剂，安慰剂维持治疗；B组采用以铂为基础的化疗加西地尼布(每次20 mg，每日1次，口服)，安慰剂维持治疗；C组采用以铂为基础的化疗加西地尼布(每次20 mg，每日1次，口服)，西地尼布维持治疗。患者均维持治疗至疾病进展或不能耐受；按无复发间隔(6~12个月，>12个月)等因素进行分层。A、B、C组的中位PFS分别为8.7、9.9、11.0个月，3组之间差异有统计学意义(P<0.0001)。Kaplan-Meier生存分析结果显示：在化疗阶段，B和C组都接受西地尼布治疗，生存情况相似，而在维持阶段B组改用安慰剂后，其生存情况恶化。该研究表明：西地尼布联合以铂为基础的化疗可延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS，且采用西地尼布维持治疗时生存获益最大；按无复发间隔进行分层的敏感性分析得到的结论与总体分析基本一致。与单纯化疗相比，采用西地尼布联合化疗的患者总体生活质量并未明显下降，主要不良反应是腹泻，如果能够控制好腹泻的发作，西地尼布的使用甚至可改善患者的生活质量[20]。因此，可考虑用西地尼布治疗部分铂敏感复发性卵巢癌患者。

3.1.3. 血管生成素抑制剂

除VEGF途径外，血管生成素—Tie2受体轴也是血管生成的重要调节途径[15]。血管生成素-1和血管生成素-2可调节肿瘤血管生成和血管重塑。Trebananib(AMG 386)是一种肽-Fc融合蛋白，它可通过结合血管生成素-1和血管生成素-2，阻断血管紧张素与Tie2受体的结合，从而抑制血管生成[21]。

TRINOVA-1[21]评估了紫杉醇联合Trebananib对部分铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌患者的疗效，将患者随机分为Trebananib组(n=461，部分铂敏感复发性卵巢癌患者占48%)和安慰剂组(n=458，部分铂敏感复发性卵巢癌患者占46%)。患者每周静脉注射紫杉醇(80 mg/m²，持续3周后休息1周)加每周静脉注射Trebananib(15 mg/kg)或安慰剂。Trebananib组的中位PFS明显长于安慰剂组(7.2个月 vs 5.4个月；HR=0.66，95% CI：0.57~0.77，P<0.0001)，且不受之前治疗方案或PFI的影响；其中部分铂敏感患者的HR为0.66(95% CI：0.52~0.84)。Trebananib组的中位总生存期(19.3个月)相对于安慰剂组(18.3个月)无明显延长(HR=0.95，95% CI：0.69~1.08，P=0.19)。Trebananib联合紫杉醇虽然不能改善部分铂敏感复发性卵巢癌的总生存期，但可以改善患者的PFS，并且不会影响患者的生活质量[22]。

TRINOVA-2[23]是评估部分铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌患者接受PLD联合Trebananib或安慰剂治疗效果和安全性的随机III期研究，将223例患者随机分为Trebananib组(n=114，部分铂敏感复发性卵巢癌患者占56%)和安慰剂组(n=109，部分铂敏感复发性卵巢癌患者占62%)。患者接受PLD静脉注射(50 mg/m2，每4周1次)，加上静脉注射Trebananib(15 mg/kg，每周1次)或安慰剂。维持治疗直到疾病进展或患者无法耐受。Trebananib组和安慰剂组的中位PFS分别为7.6和7.2个月(HR=0.92，95% CI：0.68~1.24，P<0.001)。Trebananib组的客观缓解率(objective response rate，ORR)为46%，而安慰剂组为21%(HR=3.43，95% CI：1.78~6.64，P<0.001)。亚组分析显示：在部分铂敏感复发性卵巢癌患者中，ORR的HR为4.2(95% CI：1.61~10.97)。Trebananib组和安慰剂组的中位缓解持续时间(duration of response，DOR)分别为7.4个月和3.9个月。在部分铂敏感复发性卵巢癌患者中，Trebananib与PLD的联合使用不能改善患者的PFS，但可改善患者的ORR和DOR，提示Trebananib与PLD的联合使用可增加部分铂敏感复发性卵巢癌患者的抗肿瘤活性。

3.2. 多聚ADP核糖聚合酶抑制剂

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)1和BRCA2的突变率在高级别浆液性卵巢癌患者中为20%~25%，在铂敏感复发性卵巢癌患者中更高[24]。同源重组是断裂的双链DNA修复的重要途径，BRCA1/2突变易导致同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)；多聚ADP核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]-1通过切除碱基参与断裂的单链DNA的修复，抑制PARP会使断裂的单链DNA无法修复，最终造成DNA双链断裂，这可导致发生HRD的细胞死亡，因此PARP抑制剂可对发生HRD的细胞产生致死性合成效应，BRCA基因突变可显著提高癌细胞对PARP抑制剂的敏感性[25]。对部分铂敏感复发性卵巢癌患者，可根据的基因检测结果选择性使用PARP抑制剂维持治疗。目前FDA允许在临床上使用的PARP抑制剂有奥拉帕尼、尼拉帕尼及卢卡帕尼。

3.2.1. 奥拉帕尼

奥拉帕尼是一种选择性PARP-1/2抑制剂。Study19[24]是一项评估奥拉帕尼作为铂敏感复发性高度浆液性卵巢癌患者维持治疗效果的随机对照II期研究，该研究纳入265名患者(部分铂敏感患者占40.34%)，患者被随机分成奥拉帕尼组(奥拉帕尼胶囊每次400 mg，每日2次)和安慰剂组。结果显示：奥拉帕尼组的中位PFS明显长于安慰剂组(8.4个月vs 4.8个月，HR=0.35，95% CI：0.25~0.49，P<0.001)。对部分铂敏感患者来说，奥拉帕尼组患者疾病进展的风险也较安慰剂组低(HR=0.37，95% CI：0.20~0.55，P<0.001)。在总体研究人群中，与安慰剂相比，接受奥拉帕利维持治疗的患者在总生存期方面具有明显的优势(HR=0.73，95% CI：0.55~0.95，P=0.0213)；Kaplan-Meier曲线反映奥拉帕利维持治疗患者可获得的长期益处[26]。回顾性分析[27]表明奥拉帕尼单药维持治疗在具有BRCA突变的患者中临床获益最大(HR=0.18，95% CI：0.10~0.31，P<0.0001)。

SOLO2[28]是评估奥拉帕尼作为存在BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗疗效的随机对照III期临床试验。该试验将295名患者(部分铂敏感患者占40.34%)随机分为奥拉帕尼组(奥拉帕尼300 mg/次，每日2次)和安慰剂组，与安慰剂组相比，奥拉帕尼组的PFS得到了显著延长。其中，研究者评估的中位PFS延长至19.1个月(安慰剂组为5.5个月；HR=0.30，95% CI：0.22~0.41，P<0.0001)，独立中心盲法评估(blinded，independent，central review)的中位PFS更达到30.2个月(安慰剂组为5.5个月；HR=0.25，95% CI：0.18~0.35，P<0.0001)。奥拉帕尼用作维持治疗常见的不良反应为恶心、疲劳、呕吐，偶可发生贫血，大部分不良反应可管理，不会影响患者的生活质量[29]。结合Study19和SOLO2的研究结果，奥拉帕尼可作为部分铂敏感复发性卵巢癌患者(特别是BRCA1/2突变患者)的维持治疗以改善患者的PFS。目前在欧洲联盟国家奥拉帕尼被批准用作铂敏感复发性卵巢癌和胚系或体细胞BRCA1/2突变患者的维持治疗；FAD于2017年8月17日允许其作为对以铂类药物为基础的化疗完全或部分应答的复发性卵巢癌的维持治疗。

3.2.2. 卢卡帕尼

卢卡帕尼是一种广泛的PARP抑制剂，可抑制PARP-1、PARP-2和PARP-3。Ariel 2试验[30]证明存在BRCA突变或BRCA野生型但具有高基因组杂合性丢失(loss of heterozygosity，LOH)的铂敏感复发性卵巢癌患者对卢卡帕尼敏感。随后的Ariel 3 III期试验评估了铂敏感复发性卵巢癌患者用卢卡帕尼维持治疗的效果和安全性[31]。该试验纳入564名铂敏感复发性卵巢癌患者，将患者随机分为试验组(口服卢卡帕尼，每次600 mg，每日2次)和对照组(服用与试验组相同剂量的安慰剂)，28 d为1周期，直到疾病进展或死亡。根据同源重组修复基因突变状态(BRCA 1/2突变、非BRCA同源重组修复基因突变、无同源重组修复基因突变)，倒数第2个铂类治疗方案后的疾病无进展间隔(6~12个月、>12个月)及对基于铂类药物的治疗方案的反应进行分层；主要按照BRCA突变患者(纳入胚系BRCA 1/2突变、体系BRCA 1/2突变及胚系/体系BRCA 1/2突变，n=196)、HRD患者(纳入BRCA突变、BRCA野生型高LOH，n=158)、意向治疗人群(纳入HRD、BRCA野生型低LOH和不确定LOH，n=210)进行疗效分析。结果显示：在BRCA突变患者中，卢卡帕尼组的中位PFS为16.6个月，安慰剂组为5.4个月(HR=0.23，95% CI：0.16~0.34，P<0.0001)；在HRD患者中，卢卡帕尼组的中位PFS为13.6个月，安慰剂组为5.4个月(HR=0.32，95% CI：0.24~0.42，P<0.0001)；在意向治疗人群中，卢卡帕尼组的中位PFS为10.8个月，安慰剂组为5.4个月(HR=0.36，95% CI：0.30~0.45，P<0.0001)；其中在野生型BRCA高LOH患者中，卢卡帕尼组的中位PFS为9.7个月，安慰剂组5.4个月(HR=0.44，95% CI：0.29~0.66，P<0.0001)；在野生型BRCA低LOH患者中，卢卡帕尼组的中位PFS为6.7个月，安慰剂组5.4个月(HR=0.58，95% CI：0.40~0.85，P<0.0049)。根据分层因素进行分层比较后发现，与安慰剂组相比，卢卡帕尼组都具有PFS优势，其中部分铂敏感复发性卵巢癌患者HR=0.33(95% CI：0.24~0.46，P<0.0001)。卢卡帕尼组最常见的不良事件是贫血、虚弱/疲劳和谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高。卢卡帕尼单药用于具有BRCA突变的部分铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗可显著提高患者的PFS，并且安全性在可接受的范围内。FDA已批准卢卡帕尼用于治疗已接受至少2种方案化疗且存在BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者，并可作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

3.2.3. 尼拉帕尼

尼拉帕尼是一种高度选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂。NOVA试验[32]评估尼拉帕尼作为铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的效果，患者被分为胚系BRCA突变(gBRCAmut)队列和非gBRCAmut队列，每个队列再分为尼拉帕尼组(在gBRCAmut队列和非gBRCAmut队列中，部分铂敏感患者分别占39.1%和40.0%)和安慰剂组(在gBRCAmut队列和非gBRCAmut队列中，部分铂敏感患者分别占38.5%和37.9%)。尼拉帕尼组每日予尼拉帕尼300 mg维持治疗；安慰剂组予以同剂量的安慰剂维持治疗。结果显示：在gBRCAmut队列中，尼拉帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为21.0和5.5个月(HR=0.27，95% CI：0.17~0.41，P<0.0001)；在非gBRCA队列HDR患者中，尼拉帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为12.9和3.8个月(HR=0.38，95% CI：0.24~0.59，P<0.0001)；在总体非gBRCA队列中，尼拉帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为9.3和3.9个月(HR=0.45，95% CI：0.34~0.61，P<0.0001)；在总体人群中，尼拉帕尼组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8和8.2个月(HR=0.62，95% CI：0.50~0.76，P<0.001)。尼拉帕尼组的1年总生存率为84%，安慰剂组为77%(HR=0.70，95% CI：0.44~1.11)。亚组分析结果显示尼拉帕尼提高了部分铂敏感患者的无进展生存率。该试验表明无论BRCA突变或HRD状态如何，尼拉帕尼用作维持治疗都可显著延长铂敏感复发性卵巢癌的PFS。有证据[33-34]支持部分铂敏感复发性卵巢癌患者使用尼拉帕尼维持治疗可临床获益，且可保证维持治疗期间的生活质量。FDA于2017年3月27日批准了尼拉帕尼用作所有(不考虑BRCA突变或HRD状况)对铂类化疗有反应的复发性卵巢癌患者的维持治疗。

4. PARP抑制剂与抗血管生成药物联合应用

一项评估西地尼布联合奥拉帕尼与单用奥拉帕尼治疗铂敏感复发性卵巢癌有效性的II期研究[35]将患者随机分为联合组(部分铂敏感患者占52%)与单药组(部分铂敏感患者占57%)；联合组予以西地尼布每日30 mg，奥拉帕尼胶囊每次200 mg，每日2次；单药组予以奥拉帕尼胶囊每次200 mg，每日2次；直到疾病进展或因其他原因停止治疗。研究[36]结果显示：联合组和单药组的中位PFS分别为16.5和8.2个月(HR=0.50，95% CI：0.30~0.83，P=0.006)；联合组和单药组的中位总生存期分别为44.2和33.3个月(HR=0.64，95% CI：0.36~1.11，P=0.11)；在BRCA突变的患者中，与单药组相比，联合组的中位PFS(HR=0.76，95% CI：0.38~1.49，P=0.42)和中位总生存期(HR=0.86，95% CI：0.41~1.82，P=0.70)均未见明显改善；在野生型BRCA患者中，与单药组相比，联合组的中位PFS(23.7个月vs 5.7个月，HR=0.31，95% CI：0.15~0.66，P=0.0013)和中位总生存期(37.8个月vs 23.0个月，HR=0.44，95% CI：0.19~1.01，P=0.047)均显著延长。BRCA野生型的铂敏感复发性卵巢癌患者联合应用西地尼布和奥拉帕尼相对于单独使用奥拉帕尼有更大的生存获益。但该研究未给出针对部分铂敏感复发性卵巢癌患者的数据，且未与标准化疗进行比较，因此需要更进一步地分析联合使用西地尼布和奥拉帕尼治疗能否改善部分铂敏感复发性卵巢癌患者的预后。

AVANOVA2[37]比较了单用尼拉帕尼和尼拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌的效果，患者被随机分为联合组(n=48，部分铂敏感患者占42%)和单药组(n=49，部分铂敏感患者占35%)。患者予口服尼拉帕尼(每次300 mg，每日1次)单独或联合静脉注射贝伐珠单抗(15 mg/kg，每3周1次)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。联合组和单药组的中位PFS分别为11.9和5.5个月(HR=0.35，95% CI：0.21~0.57，P<0.0001)；在亚组分析中，无论HRD状态或无化疗间隔如何，相较于单药组，联合组的PFS都得到了改善。因此，相对于单独使用尼拉帕尼，尼拉帕尼联合贝伐珠单抗可以使部分铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS得到显著改善；但该试验缺乏以铂联疗法为基础的对照组，因此这种非铂联疗法方案的疗效需要进一步评估。

5. 结 语

目前，对于部分铂敏感复发性卵巢癌患者的治疗仍首选以铂类药物为基础的化疗，若患者无法耐受铂联疗法，才考虑选择PLD为代表的非铂类药物联合曲贝替定作为替代疗法；化疗阶段可联合使用贝伐珠单抗；PARP抑制剂或贝伐珠单抗作为维持治疗；抗血管生成药物除了贝伐珠单抗外，还可以考虑选择西地尼布或血管生成素抑制剂Trebananib；术前评估达标(可使用AGO评分)且可实现完全切除的患者可考虑在化疗前行二次减瘤术。复发时首选非铂疗法以延长部分铂敏感复发性卵巢癌患者的PFI再行铂联疗法，对于这一治疗方案的可行性仍需进一步的研究和探讨。抗血管生成药物与PARP抑制剂联合治疗可能成为化疗的替代方案，但仍需更大规模的临床数据来加以证实。总之，对部分铂敏感复发性卵巢癌患者的最佳治疗方案还处于不断探索中，在临床上应结合患者的具体情况，选择个体化治疗方案，使患者的生存效益和生活质量最优化。

基金资助

科技部重大慢性非传染性疾病防控研究(2016YFC1403703)；湖南省重点研发计划(2018SK2121)。

This work was supported by Major Chronic Non-infectious Disease Prevention and Control Research from the Ministry of Science and Technology (2016YFC1403703) and the Key Research and Development Program of Hunan Province (2018SK2121), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202106644.pdf

参考文献

  • 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(1): 7-34. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, et al. Ovarian cancer statistics, 2018[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(4): 284-296. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3. Poveda A, Ray-Coquard I, Romero I, et al. Emerging treatment strategies in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: focus on trabectedin[J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40(3): 366-375. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4. 卢淮武, 霍楚莹, 林仲秋. 《2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》解读[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(5): 536-546. [Google Scholar]; LU Huaiwu, HUO Chuying, LIN Zhongqiu. 2019NCCN Clinical Practice Guidelines for Ovarian Cancer, Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer (First Edition) Interpretation[J]. Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics, 2019, 35(5): 536-546. [Google Scholar]
  • 5. Bois AD, Vergote I, Ferron G, et al. Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(15_ suppl): 5501. [Google Scholar]
  • 6. Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Surgery in recurrent ovarian cancer: The Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP ovar trial[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(12): 1702-1710. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al. Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381(20): 1929-1939. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8. Minaguchi T, Satoh T, Matsumoto K, et al. Proposal for selection criteria of secondary cytoreductive surgery in recurrent epithelial ovarian, tubal, and peritoneal cancers[J]. Int J Clin Oncol, 2016, 21(3): 573-579. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9. Vntriglia J, Paciolla I, Cecere SC, et al. Trabectedin in ovarian cancer: is it now a standard of care?[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2018, 30(8): 498-503. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10. Larsen AK, Galmarini CM, D’Incalci M, et al. Unique features of trabectedin mechanism of action[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 77(4): 663-671. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(19): 3107-3114. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially platinum-sensitive (platinum-free interval 6-12 months) subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial[J]. Ann Oncol, 2011, 22(1): 39-48. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13. Pignata S, Scambia G, Bologna A, et al. Randomized Controlled Trial Testing the Efficacy of Platinum-Free Interval Prolongation in Advanced Ovarian Cancer: The MITO-8, MaNGO, BGOG-Ov1, AGO-Ovar2.16, ENGOT-Ov1, GCIG Study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(29): 3347-3353. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14. Della Pepa C, Banerjee S. Bevacizumab in combination with chemotherapy in platinum-sensitive ovarian cancer[J]. Oncol Targets Ther, 2014, 7: 1025-1032. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15. Monk BJ, Minion LE, Coleman RL. Anti-angiogenic agents in ovarian cancer: past, present, and future[J]. Ann Oncol, 2016, 27(Suppl 1): i33-i39. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2039-2045. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(6): 779-791. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18. Decio A, Taraboletti G, Patton V, et al. Vascular endothelial growth factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and autocrine mechanisms[J]. Am J Pathol, 2014, 184(4): 1050-1061. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19. Ledermann JA, Embleton AC, Raja F, et al. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (ICON6): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet, 2016, 387(10023): 1066-1074. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20. Stark DP, Cook A, Brown JM, et al. Quality of life with cediranib in relapsed ovarian cancer: The ICON6 phase 3 randomized clinical trial[J]. Cancer, 2017, 123(14): 2752-2761. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21. Monk BJ, Poveda A, Vergote I, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(8): 799-808. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 22. Fujiwara K, Monk BJ, Lhommé C, et al. Health-related quality of life in women with recurrent ovarian cancer receiving paclitaxel plus trebananib or placebo (TRINOVA-1)[J]. Ann Oncol, 2016, 27(6): 1006-1013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23. Marth C, Vergote I, Scambia G, et al. ENGOT-ov-6/TRINOVA-2: Randomised, double-blind, phase 3 study of pegylated liposomal doxorubicin plus trebananib or placebo in women with recurrent partially platinum-sensitive or resistant ovarian cancer[J]. Eur J Cancer, 2017, 70: 111-121. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 24. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1382-1392. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 25. Dal Molin GZ, Omatsu K, Sood AK, et al. Rucaparib in ovarian cancer: an update on safety, efficacy and place in therapy[J]. Ther Adv Med Oncol, 2018, 10: 1758835918778483. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26. Friedlander M, Matulonis U, Gourley C, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with platinum-sensitive, recurrent high-grade serous ovarian cancer treated with maintenance olaparib capsules following response to chemotherapy[J]. Br J Cancer, 2018, 119(9): 1075-1085. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 27. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(8): 852-861. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 28. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(9): 1274-1284. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 29. Friedlander M, Gebski V, Gibbs E, et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(8): 1126-1134. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 30. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(1): 75-87. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 31. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390(10106): 1949-1961. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 32. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(22): 2154-2164. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 33. Del Campo JM, Matulonis UA, Malander S, et al. Niraparib maintenance therapy in patients with recurrent ovarian cancer after a partial response to the last platinum-based chemotherapy in the ENGOT-OV16/NOVA trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(32): 2968-2973. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 34. Oza AM, Matulonis UA, Malander S, et al. Quality of life in patients with recurrent ovarian cancer treated with niraparib versus placebo (ENGOT-OV16/NOVA): results from a double-blind, phase 3, randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(8): 1117-1125. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 35. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1207-1214. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 36. Liu JF, Barry WT, Birrer M, et al. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer[J]. Ann Oncol, 2019, 30(4): 551-557. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 37. Mirza MR, Avall Lundqvist E, Birrer MJ, et al. Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(10): 1409-1419. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

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