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. 2021 May 28;46(5):536–544. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200246

RNA甲基化与神经血管单元重塑

RNA methylation and neurovascular unit remodeling

吕 心仪 1,2, 樊 屹殊 1, 亢 舜彤 1, 肖 波 1, 张 萌琦 1,✉
Editor: 彭 敏宁
PMCID: PMC10930208  PMID: 34148891

Abstract

RNA甲基化在基因表达的调控中具有重要意义，其较为重要的甲基化修饰物为N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)与5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，m5C)，甲基化过程主要由甲基转移酶、去甲基化酶与阅读器3种蛋白质调节。m6A与m5C及其相关的蛋白质在大脑中有较高的丰度，在神经系统发生、发育及血管系统修复与重塑中起较重要的作用。神经血管单元(neurovascular unit，NVU)是由神经元、微血管、星形胶质细胞、支持细胞及细胞外基质等组成的大脑结构与功能的单位。在脑损伤修复中，NVU的局部微环境对神经细胞功能修复有重要作用，其重塑在各类神经系统疾病的预后中具有重要意义。

Keywords: 神经血管单元, 神经元, 血管, RNA甲基化, N6-甲基腺嘌呤, 5-甲基胞嘧啶

大脑的复杂功能主要依靠神经细胞之间的联系实现的，需要消耗大量能量。由于大脑能量储备与需求的不对等，以及大脑对于能量供应需求的相对动态性与区域多样性，氧气和葡萄糖在脑血管系统中运输的精准与稳定对大脑实现复杂功能具有重要意义。大脑的能量供应中断会导致不可挽回的脑损伤和死亡；大脑能量供应的不准确也会带来一些微妙的脑部改变，引起慢性疾病，一般是与认知障碍相关的脆弱区域的慢性脑损伤[1]。由于大脑局部神经功能的实现与局部脑血管系统的能量供应息息相关，神经血管单元(neurovascular unit，NVU)的概念应运而生。

NVU是由神经元、微血管(内皮细胞-基底层基质-星形细胞末端与周细胞)、星形胶质细胞、支持细胞(如小胶质细胞、少突胶质细胞)及细胞外基质等组成的大脑结构与功能的单位。NVU的提出，强调了局部神经细胞、脑血管系统和基质在维持正常脑功能时的双向信号转导[2]，更加系统地阐述了在脑损伤修复中局部微环境对神经细胞功能修复的重要性，让曾经将神经细胞与脑血管一分为二的传统观念产生了巨大变化。脑血管系统功能障碍不仅给神经系统带来了器质性损伤，也给大脑能量的精准供应带来了影响。

动物实验[3-4]显示：缺血损伤的脑组织存在新生神经元，并可以随时间的推移逐渐成熟，在结构与功能上替代已死亡神经元，整合入神经网络中以恢复大脑功能。但是由于新生神经元数量少，存活时间短，约80%的新生神经元在产生6周内凋亡，对大脑损伤的修复作用甚小。新生神经元与神经干细胞均依赖于周围血管与胶质细胞提供的特殊微环境[5]，因而在缺血损伤中，微环境的损伤不容忽视。

NVU的概念强调的是局部微环境对脑损伤神经细胞修复的重要性和各类细胞之间的动态相互作用，而非单纯的营养关系。在各种神经系统疾病的治疗中，恢复神经细胞正常功能是最终目的，但是神经细胞功能的恢复需要神经和血管的共同重建，因此NVU重塑才是基础。目前，针对脑缺血性疾病的治疗策略也从单独的神经修复转变为NVU的全面修复[6]。NVU重塑主要包括血管新生与神经新生两个概念。体内外研究[7-8]显示：外源性给予血管新生的拮抗剂内皮抑素，不仅能抑制血管的新生，还能抑制新生神经元的迁移和存活。若在修复过程中，微环境不能得到有效修复，不完整的血脑屏障和周细胞分泌的基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)等分泌因子可以导致周细胞脱落迁移，血脑屏障完整性进一步遭到破坏，从而加重脑缺血[9]。由此可以推测，脑缺血损伤后局部脑组织修复的最终目的是为实现神经细胞之间的联系从而恢复大脑的复杂功能，而神经网络功能的恢复既需要胶质细胞、细胞外基质与血脑屏障提供神经细胞新生的局部微环境，又需要新生血管提供的营养作用。因此，大脑局部功能恢复的重点即为NVU重塑。

在NVU重塑中，血管新生是在脑缺血后NVU重塑多靶点干预的重要环节。但是血管新生并不是NVU重塑的单独的修复机制，而是与神经再生及突触重塑等多种修复机制协同作用的结果，其中RNA甲基化是调节NVU重塑的重要机制之一。

1. RNA甲基化

基因表达的正常与否是多类疾病发生发展的重要环节，表观遗传学是近年来在基因表达中研究较多的领域，其中较常见的是DNA与组蛋白上的化学修饰对于基因表达的调节作用。RNA作为基因表达的重要中间产物，可以通过化学修饰在转录后与翻译等环节对基因表达进行调节，这统称为RNA表观遗传学(RNA epitranscriptomics)[10]。类比于DNA与组蛋白的化学修饰，RNA的化学修饰同样可以通过改变RNA的结构特性或mRNA对RNA结合蛋白(RNA binding protein，RBP)的亲和力来调节基因表达。早在2013年，已在真核生物中鉴定出100余种mRNA、tRNA、rRNA的修饰物，但由于缺乏检测和研究这些修饰物的合适分子工具和技术，故对RNA化学修饰的具体描述并不多见[11]。随着分子生物学技术的不断更新，我们对于RNA化学修饰逐渐增加了许多新的认识。目前，对于RNA化学修饰研究较多是RNA的甲基化，即修饰在mRNA、lncRNA等RNA上的N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)与主要修饰在非编码RNA上的5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，m5C)。

针对RNA甲基化修饰的研究在心血管领域较为常见，其在促进血管新生中有较为重要的作用。研究[12]显示：RNA甲基化修饰在大脑发育、功能调节等方面起重要作用。鉴于RNA甲基化在促血管新生与促神经系统发育中均有重要意义，我们推测其在NVU重塑中也可起较为重要的作用。

2. RNA甲基化的具体机制

RNA修饰的动态性质和不断增加的数量为快速改变基因表达以适应特定环境提供了新的可能性。

在RNA甲基化的过程中，有3类分子参与其中，即编写者(writers)、擦除者(erasers)和阅读器(readers)。编写者，即甲基转移酶，将甲基化修饰写入RNA，介导RNA的甲基化修饰过程；擦除者，即去甲基化酶，将RNA的甲基化修饰信号擦除，介导RNA的去甲基化修饰过程；阅读器读取RNA甲基化修饰的信息，并引导、参与被修饰的RNA下游序列的翻译、降解等过程。总体而言，RNA甲基化首先通过编写者进行甲基化修饰，不同的修饰物修饰于不同的RNA与不同的RNA位点上，不同的编写者修饰的具体机制也不同，如m6A甲基转移酶3(methyltransferase- like 3，METTL3)与甲基转移酶14(methyltransferase-like 14，METTL14)就是通过形成络合物进行甲基化修饰[13]；已经发生修饰的RNA碱基，可以通过擦除者的作用发生去甲基化，从而对甲基化进行调解，使之成为一个可逆的过程；发生RNA甲基化修饰的碱基位点，需要特定的酶进行识别，即阅读器通过识别发生甲基化的碱基，发挥甲基化的生物学作用，如发生在mRNA上的甲基化可以参与下游翻译、mRNA降解等生物学过程。这3类分子是实现RNA甲基化调节功能所不可或缺的，因此这些蛋白质也是研究RNA甲基化的生理作用和作用机制的有用工具。

2.1. m6A

m6A是修饰RNA腺嘌呤嘌呤环上第6位甲基化的修饰物，也是真核生物中最常见、最丰富的mRNA修饰物。早在1970年代便已经发现其在酵母、植物和哺乳动物的减数分裂和细胞分化的进化中起保守作用[14]。在哺乳动物中，m6A广泛存在于多种组织中，如在肾、肝、大脑中丰度较高[15]，并且在成年动物的大脑中达到峰值；在不同种类的癌细胞系中，其丰度有一定的差异[16]。

m6A在mRNA剪接调节[17]、mRNA的可翻译性与稳定性[18]、替代多腺苷酸化位点选择[19]等多个过程中均扮演较为重要的角色。尽管m6A可以存在于整个初级转录产物中，但是在哺乳动物与酵母中，m6A修饰主要位于基因内部，即mRNA蛋白质密码子(protein coding region，CDS)终止密码子附近和3'非翻译区(3'-UTRs)中[19-20]，在转录后水平上调控RNA的定位、运输、剪切、翻译及稳定性。

2.1.1. m6A甲基转移酶

m6A甲基转移酶负责催化甲基从供体底物S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)转移到受体RNA亚基的腺嘌呤核苷酸上[21]。该酶的组成单位有METTL3、METTL14、Wilms’肿瘤1关联蛋白(Wilms’ tumour 1-associating protein，WTAP)、病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白(vir-like m6A methyltransferase-associated protein，VIRMA，KIAA1429)和RNA结合修饰蛋白15/15B(RNA binding motifs protein 15/15B，RBM15/15B)等，其中最常见的是METTL3和METTL14。METTL3为催化亚基，具有结合SAM的能力，在真核生物中高度保守[22]。METTL14与METTL3高度同源，但不具备单独催化的能力，其与METTL3形成稳定的异二聚体，可提高METTL3甲基化的活性。二者共同维持该酶的主要功能[13]。WTAP也是m6A甲基转移酶中的核心成分，可以与METTL3和METTL14相互作用，敲除WTAP较敲除METTL3或METTL14更显著地降低细胞内m6A的丰度，推测原因为WTAP结合基因使得mRNA的可变剪接模式发生了变化[23]。KIAA1429是果蝇中Virilizer蛋白的同源蛋白，其N末端能够聚集催化亚基等核心成分，对酶的活性也起重要的调节作用[24]。

2.1.2. m6A去甲基化酶

m6A去甲基化酶负责去除RNA的腺嘌呤核苷酸上的SAM。真核生物中共鉴定出两种m6A去甲基化酶——脂肪与肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated，FTO)和AlkB同源物5(AlkB homolog 5，Alkbh5)。两者均属于AlkB家族，并且具有相似的催化中心，但其底物与定位有较大差异[25]。FTO是首次发现的RNA去乙酰酶，其C末端的结构也可以使RNA去甲基化，主要存在于细胞核中[26]。现有的研究显示：FTO在神经分化[27]、脂肪生成[28]等过程中起重要作用。不同于FTO主要存在于大脑[29]，Alkbh5在睾丸中有较高的丰度，对精子发生有重要的影响[30]。

2.1.3. m6A甲基化识别蛋白

m6A在被修饰的转录物(如mRNA)分子上的表征功能的实现与m6A甲基化识别蛋白的识别与结合密切相关。m6A甲基化识别蛋白种类繁多，主要功能是调节被m6A修饰的RNA表达，其机制为：m6A甲基化识别蛋白识别并结合被m6A修饰的RNA位点，通过募集或弱化靶mRNA上的不同功能的RBP或直接诱导靶mRNA局部二级结构变构，引起RNA与RBP相互作用[31-32]，从而实现m6A的调节作用。在真核生物中最重要的m6A甲基化识别蛋白是具有YTH(YT521-B homology)结构域的蛋白质家族，由保守的C末端RNA识别与结合结构域YTH和N末端的可变区域组成，该蛋白质家族也被认为是最原始的m6A阅读器[33]，其中存在于人类中并被研究得最多的是YTHDF1(YTH domain family 1)、YTHDF2(YTH domain family 2)和YTHDF3(YTH domain family 3)。不同的YTH蛋白拥有不同的细胞定位，但其功能类似[34-35]。其他的m6A甲基化识别蛋白还有异核核糖核蛋白A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2B1，HNRNPA2B1)、异核核糖核蛋白C(heterogeneous nuclear ribonucleoproteins C，HNRNPC)、脆性X智力迟钝蛋白(fragile X mental retardation protein，FMRP)和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1-3(insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1-3，IGF2BP1-3)。

RNA上的m6A修饰可以调节基因的转录从而实现细胞或组织水平上的功能调节，这主要是通过各类m6A甲基转移酶、m6A去甲基化酶和m6A甲基化识别蛋白来实现的。m6A的修饰主要发生在mRNA上，因此其修饰效应主要体现在靶RNA的空间调节、稳定性、翻译效率上，从而实现对靶细胞基因表达的调节[36-38]。此外，m6A也可修饰于非编码RNA上，这主要体现在pre-miRNA与lncRNA加工的过程中。同时，通过与包含miRNA靶位点的mRNA进行序列配对，miRNA可以调节METTLe3与靶RNA的结合，增加m6A的修饰[39]。

2.2. m5C

m5C是除m6A外另一类被发现较多的RNA甲基化修饰物，由m5C甲基转移酶在特定部位催化胞嘧啶嘧啶环的第5位甲基化形成的[40]。随着高通量测序技术的发展，m5C的具体定位与相关功能逐渐清晰。在非编码RNA，如tRNA与rRNA和部分mRNA上发现了高丰度的m5C修饰[41-42]；修饰于RNA上的m5C是基因表达过程(如RNA输出、核糖体组装、翻译和RNA稳定性)中的重要调节因子[43-45]。

2.2.1. m5C甲基转移酶

在高等真核生物中，被研究最多的m5C甲基转移酶是DNA甲基转移酶2(DNA methyltransferase 2，Dnmt2)/tRNA天冬氨酸甲基转移酶(tRNA aspartic acid methyltransferase，Trdmt)和NOP2/Sun RNA甲基转移酶家族成员2(NOP2/Sun RNA methyltransferase 2，NSun2)。Dnmt2是保守的真核细胞因子——5-DNA甲基转移酶蛋白质家族成员之一，广泛存在于细胞核或细胞之中。虽然Dnmt2主要介导DNA的m5C甲基化修饰，但Dnmt2也可以介导tRNA上的m5C修饰[46]。在真核细胞中，Dnmt2主要介导tRNA的C38位上的甲基化[47]，如在斑马鱼[48]和果蝇[47]的实验中发现Dnmt2介导的RNA甲基化对于器官分化发生、环境耐受方面有重要影响。NSun2是含NOL1/NOP2/SUN结构域的蛋白质家族成员，主要定位于细胞核。研究[49]显示：NSun2除修饰tRNA外，还可以修饰一些非编码小RNA。从机制上来讲，Dnmt2与NSun2均通过分子中的半胱氨酸与靶RNA的胞嘧啶形成共价中间体，以激活乏甲基化的嘧啶环，使SAM向嘧啶C5进行亲核攻击从而形成m5C修饰，不同的是，在Dnmt2分子中是由单个半胱氨酸与胞嘧啶形成共价中间体，而在NSun2分子中是由两个半胱氨酸与胞嘧啶形成共价中间体[50]。

2.2.2. m5C去甲基化酶

研究[51-52]显示：最常见的m5C去甲基化酶为10-11异位蛋白2(ten-eleven translocation 2，TET2)，其机制与5-甲基胞苷氧化有关，其修饰过程可逆。

2.2.3. m5C甲基识别蛋白

目前已经发现3种m5C甲基识别蛋白：Aly/REF输出因子(Aly/REF factors，ALYREF)[53]、细胞质Y盒结合蛋白1(cytoplasmic Y-box binding protein 1，YBX1)[54]和tRNA特异性甲基转移酶4B(tRNA-specific methyltransferase 4B，TRM4B)[55-56]。依赖ALYREF的途径可作为哺乳动物中m5C修饰的mRNA选择性输出的主要机制之一[53]。

由于m5C甲基化修饰的靶RNA分子的多样性，m5C甲基化修饰的效应同样具有多样性，但由于RNA主要活跃于基因表达的过程中，m5C的效应也主要依靠影响蛋白质的翻译过程来实现。m5C可以增强核糖核酸酶活性以促进tRNA的降解从而影响蛋白质的翻译，同时rRNA上的m5C修饰也可以影响蛋白质的翻译[57]和mRNA的稳定性[58]。虽然m5C修饰的分子多样，但在真核生物中，m5C主要修饰的是tRNA。除tRNA Leu(CCA)外，tRNA的m5C修饰主要发生于反密码子环外，故CAA的m5C修饰主要效应是通过影响CAA的摆动从而调节翻译效率的[59]，而修饰反密码子环外的m5C主要通过影响tRNA的结构与稳定性以达到调节目的[60]。通过调节蛋白质的翻译过程，m5C也在诸多生理过程和疾病中发挥作用。

3. RNA甲基化在NVU重塑中的作用

RNA甲基化通过调节基因的表达效率调节诸多系统的功能。研究显示：m6A与m5C均在大脑中有较高的丰度[15, 17]，许多与RNA甲基化相关的分子，如FTO[29]、NSun2[61]等在大脑中富集，并在神经与血管的分化、生长中起重要作用。

3.1. 血管再生与修复

血管作为供应全身能量的血液的运输通路，其数目与功能密切影响着器官乃至整个机体的功能。在诸多疾病如肿瘤、心脑血管疾病中，血管再生与修复情况也直接影响这些疾病的预后。RNA甲基化作为调节基因表达的重要途径，对血管再生也有较大的影响。RNA甲基化可以通过多种机制促进血管的再生与修复。

在修复受损血管的过程中，白细胞在血管内皮的黏附中起重要作用。研究[62]显示：m5C甲基转移酶NSun2通过对mRNA的甲基化作用在翻译水平上增强细胞黏附分子ICAM-1的表达，从而通过白细胞与血管内皮细胞的黏附促进血管的修复。

血管的再生与修复主要是通过促进细胞分化来实现的，包括对间充质干细胞与造血干细胞分化的调节。m6A甲基化在各类动物的发育决策中起作用，包括血管生成[63]。在斑马鱼胚胎的发育过程中，mRNA上的m6A修饰在内皮-造血转换(endothelial-to-haematopoietic transition，ENT)过程中对细胞的分化起决定作用，这主要依赖于m6A甲基转移酶METTL3在动脉内皮细胞中的Notch信号转导的持续激活作用，从而促进最早的造血干细胞(haematopoietic stem/progenitor cells，HPSCs)形成[64]。METTL3表达也可以促进骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)的分化从而生成血管。在急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)等恶性血液病的血细胞中，经METTL3修饰的mRNA含量明显增高，对正常和/或恶性骨髓造血细胞的分化有重要的调控作用[65]。

影响细胞因子的分泌也是RNA甲基化促进血管生成的重要原因。如血管生长因子(angiogenic growth factor，AGF) mRNA的修饰可以改变其表达量，从而对血管再生产生调节作用[66]。在胚胎发育中，FTO表达量下调导致过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)、ABHD5、EGFR和GPR120等血管生成相关细胞因子的mRNA的m6A甲基化增加，从而降低其表达，减少血管生成[67]。METTL14/ALKBH5也被证实是影响血管生成的重要分子，其构成具有RNA稳定性因子HuR的正反馈环，通过转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信号通路基因促进上皮-间质转化来影响血管生成[68]。缺氧通过影响相关分子的活性降低METTL14/ALKBH5的m6A甲基化效应，从而影响血管生成[69]。m5C对RNA的修饰也可以通过下调VEGF的表达来抑制病理性血管增生[20]，NSun2可以在小鼠胚胎发生过程中抑制血管生成素的合成从而抑制血管生成[71]。

3.2. 神经生长与修复

RNA甲基化在哺乳动物中枢和外周神经系统的发生发育中均起重要作用。研究显示：在哺乳动物大脑的神经发生发育过程中，m6A修饰在神经祖细胞(放射状角质细胞)[72]和成体神经干细胞[27]的基因表达与细胞分化中均起较为重要的作用。例如，在神经祖细胞分化的过程中，m6A修饰可以通过促进编码在分化和细胞周期中所必需的蛋白质的mRNA的衰变，使细胞周期延长和分化迟缓，同时也在多种干细胞的自我更新、分化和谱系确定中起重要作用[72-73]。在神经干细胞转录组中，m6A主要在相似的高度保守的基序中富集，还修饰在增殖或分化条件下独特的mRNA，这更加突出了m6A修饰在神经元发育和成人神经发生中的重要意义[74]。通过在小鼠胚胎中敲除METTL14或FTO可以使皮质神经的发生延后或提前，同时神经的发育也有不同程度的缺陷，这表明各个m6A修饰的相关分子的平衡对于m6A修饰是十分重要的[27]。一项对果蝇的研究[75]发现：m6A甲基转移酶中的Nito(人类为RBM14)可以在CCAP/bursicon神经元中通过调节mRNA的m6A甲基化活动来控制轴突生长、分支和调节突触形成等神经元发育活动。同时，m5C修饰在神经分化发育中也起重要作用。Blanco等[61]研究发现：m5C甲基转移酶NSun2在小鼠胚胎发生中高度表达，并在脑中富集，敲除NSun2的小鼠出现较为明显的小头畸形与智力障碍等神经元分化发育障碍所导致的疾病[71]。一项对人和小鼠神经元前体细胞的研究[76]表明NSun2可以通过调控m5C来调控神经干细胞的分化。作为m5C甲基化的另一种重要的甲基转移酶，Dnmt2在神经元生长发育过程中的作用也不容忽视。研究[48]显示：在斑马鱼胚胎中敲除Dnmt2会导致某些器官及细胞，特别是下丘脑和间脑中的神经元的分化障碍。这表明相当一部分脑发育障碍相关疾病的发育机制与m5C沉积障碍有重要的联系。在神经发育过程中，突触的正常发育也是神经正常发育的重要环节。研究[77]显示：轴突中含有非核FTO，其功能的丧失可以导致轴突中GAP-43 mRNA的翻译提前终止，从而抑制轴突的生长。这种作用也表现在神经元的轴突发育过程中。

在成熟小鼠的周围神经元损伤后，背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)中m6A甲基转移酶Mettl14和m6A甲基化识别蛋白Ythdf1水平明显增高，其mRNA的m6A甲基化修饰水平也明显提高，条件性敲除Mettl14和Ythdf1基因的小鼠，其感觉轴突的再生减少[78]。除此以外，甲基化识别蛋白在调节神经发育中也起重要作用。FMRP有优先结合含m6A化学修饰的RNA探针的能力[79]；FMRP有影响神经发育与突触可塑性的作用[80]，主要通过调节替代mRNA剪接、mRNA稳定性、mRNA树突运输和一部分mRNA的突触后局部蛋白质合成来实现的[81-82]；在相当一部分FMRP的已知靶突触mRNA上发现了丰富的m6A甲基化修饰[15]。这些均提示甲基化识别蛋白在促进神经元发生发展中起重要作用。

Chokkalla等[83]研究显示：相较于假手术组，缺血性脑卒中组脑内m6A的含量显著上升，主要是通过降低m6A去甲基化酶(如FTO等)含量而达到的。在缺血引起的神经系统疾病中，NVU的稳态被破坏，其治疗与恢复也主要依赖于神经血管重塑。根据RNA甲基化在神经、血管新生与修复中的作用研究[84]，可见众多相关分子在预防、诊断与治疗相关疾病中已成为重要靶点。

由于RNA甲基化主要在神经细胞新生中起重要作用，在医学上的应用意义相对较少，而血管修复与再生为神经元细胞的修复与再生提供了局部微环境、营养与支持，因此，在众多缺血性疾病中，RNA甲基化在血管新生中具有重要意义，如三七总皂苷(total panax notoginseng saponin，TPNS)可以通过阻止WTAP/p16通路，下调m6A表达来阻止血管内膜与平滑肌增生，从而预防血管狭窄，同时WTAP/p16表达也可作为评估血管成形术后动脉再狭窄风险的生物标志物，以及该疾病的新治疗靶标[85]。某些酶的翻译后修饰位点也可以应用于疾病的治疗，如TNF-α或同型半胱氨酸不会降低NSun2的蛋白质水平，但是可以通过减少NSun2的丝氨酸磷酸化来激活NSun2，从而达到调节血管内皮炎症与血管生成的治疗目的[62, 71]。

4. 展 望

NVU的概念将神经与局部微环境紧紧地联系在一起，NVU在大脑发育[86]、血脑屏障形成与维持[87]等中均起重要作用。星形胶质细胞和支持细胞等不仅在脑缺血性疾病如中风[2]等的治疗中起重要作用，而且在阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)[88]、血管性痴呆(vascular dementia)[1]等神经系统退行性疾病的预后中也起十分重要的作用。在神经系统疾病中，决定预后的并非是简单的神经重塑抑或是血管重建，而是NVU重塑。

目前，RNA甲基化在神经系统与血管系统的作用均有不少研究，但是对于二者有机结合的研究仍然不足。同时，关于RNA甲基化在NVU重塑中的医学意义主要体现在促进血管再生中，在神经元的修复中仍没有较多的应用。如何在研究中将NVU重塑与RNA甲基化有机地联合在一起对于各类神经系统疾病的预后具有重大意义，也是现阶段相关研究应深入的重点。

基金资助

国家自然科学基金(81501025)；湖南省重点研发计划(2020SK2063)；湖南省自然科学基金(2020JJ4134)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81501025), the Key Research and Development Program of Hunan Province (2020SK2063), and the Natural Science Foundation of Hunan Province (2020JJ4134), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202105536.pdf

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Articles from Journal of Central South University Medical Sciences are provided here courtesy of Central South University

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