血型系统与病原体之间的“神秘面纱”

Abstract

As a stable genetic marker of human, blood group is expressed in a polymorphic system in the population. Blood group and pathogens mainly produce effects through the interaction between antigens and antibodies. On the one hand, they can promote pathogen colonization, invasion or evasion of host clearance mechanism, and on the other hand, they can make some hosts less susceptible to corresponding pathogens. By exploring the molecular mechanism between the blood group system and pathogenic microorganisms, it can provide a scientific basis for the treatment of human related diseases and the development of vaccines.

血型系统是指由单个或多个紧密连锁基因座位上的基因编码的抗原。迄今为止已发现43种人类血型系统，其中ABO、Lewis、P、Rh和Duffy血型系统的研究较多。前3种血型系统的抗原合成需要通过糖基转移酶将特定的糖类化合物按照一定的顺序、空间依次连接起来。ABO血型系统抗原包括A抗原和B抗原，FUT1和FUT2基因共同编码的H抗原是A抗原、B抗原生物合成的必需前体物质，含有一个α-1,2岩藻糖末端。当FUT2基因突变，不表达可溶性的H抗原时称为非分泌型，抗原仅表达于红细胞上；反之为分泌型，抗原可表达于组织和体液中。N-乙酰半乳糖胺通过N-乙酰基半乳糖转移酶连接到H抗原末端形成A抗原，D-半乳糖通过D-半乳糖基转移酶连接到H抗原末端形成B抗原。Lewis血型系统由FUT2和FUT3基因决定，其抗原并非由红细胞合成，而是来源于血浆中被动吸附到红细胞膜上的可溶性Lewis糖脂，合成过程取决于岩藻糖基转移酶的表达。红细胞的P抗原十分丰富，占总红细胞脂质的近6%，P抗原是乳糖苷神经酰胺逐步糖基化合成的。Rh血型系统是最复杂血型系统之一，与临床关系密切的是D、E、C、c、e抗原，其中D抗原在临床上尤为重要，在所有抗原中免疫原性最强。Duffy血型系统有6个抗原，是多种趋化因子的红细胞受体，属于G蛋白偶联家族，与Rh抗原同为膜蛋白复合物^[1]。

尽管各种血型系统及血型抗原存在差异，但大多数本质上都是碳水化合物。在自然界中，许多病毒、细菌和寄生虫的表面存在类似血型物质的糖蛋白或糖脂结构以逃避机体的免疫机制，或者将血型抗原作为受体引起人类疾病。

1. 病 毒

2019年末2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)开始席卷全球，其隐匿性强、传染率高，引发了世界卫生安全问题；感染率越来越高的艾滋病也令人担忧；一些经蚊媒传播病毒导致的疾病具有高病死率，这些因感染病毒导致的疾病都已成为世界公共卫生难题。

1.1. 严重急性呼吸综合征冠状病毒2

严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的COVID-19确诊病例已达2 329多万，死亡人数超过494万(2021年10月22日更新数据)。对武汉和深圳1 775名感染SARS-CoV-2的患者进行调查，发现A型个体易感SARS-CoV-2，而O型个体感染较少，O型血可能具有一定的保护作用^[2]。对丹麦473 654人的研究^[3]也观察到在COVID-19患者中O型个体比例低于其他血型。SARS-CoV-2和严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoV)的核酸同源性约78%。早在2003年就在香港发现O型个体感染SARS-CoV概率非常低^[4]，随后证实SARS-CoV的S蛋白与人血管紧张素转换酶2的相互作用能被高浓度的抗A抗体抑制^[5]。由于SARS-CoV-2的作用受体也是人血管紧张素转换酶2，推测A型易感SARS-CoV-2的机制可能与之类似，但需进一步证实。RhD阴性个体与O型个体同样具有较低的SARS-CoV-2感染率^[6]。

1.2. A种轮状病毒

对A种轮状病毒(rotavirus，RV)与血型的研究大部分集中于组织血型抗原(histo-blood group antigens，HBGAs)。HBGAs是一种复合糖分子抗原，广泛存在于上皮细胞及体液中，主要包括ABO、Lewis和分泌型抗原，这3类抗原可以成为A种P基因型RV的受体。HBGAs具有丰富的多态性，这可能是个体对RV敏感性有明显差异的原因。与非分泌型和Lewis^a抗原的婴儿相比，Lewis^b抗原的婴儿对P[8]基因型RV感染的敏感性明显更高^[7]。在同时含有Lewis和分泌型抗原的个体中，I型H链合成优先于Lewis^a抗原，导致合成的Lewis抗原大部分是Lewis^b抗原，这也许是Lewis^b抗原个体更易感的原因。Pérez等^[8]的研究也得到相同的结论，另外还发现A型和AB型儿童比O型儿童更容易患RV肠胃炎，且分泌型比非分泌型儿童症状更严重，提示A抗原与RV感染密切相关。但是不同基因型的RV对HBGAs的易感程度不一致^[9]， P[6]基因型RV对机体的易感性不受分泌型的影响，并且以感染Lewis阴性儿童为主，Lewis血型系统主要是对I型链底物进行岩藻糖基化，说明I型链聚糖核心结构Galβ1-3GlcNAc在P[6]基因型RV的宿主易感性中发挥重要的作用。P[4]和P[8]基因型可以特异性结合共同抗原Lewis^b和H1，P[9]、P[14]和P[25]基因型可以沿着GalNAc1-3Gal主链识别A抗原，而 P[6]基因型限制性识别H1抗原。参与RV识别、吸附细胞受体的刺突蛋白VP8*的空间结构类似于半乳糖凝集素，由2个β折叠片折叠而成，中间有一凹槽结构，凹槽氨基酸序列及宽窄不同的微弱差异决定了RV结合不同的糖受体。

1.3. 诺如病毒

Lindesmith等^[10]发现O型个体对诺如病毒(norovirus，NV)易感，B型个体患病率则较低。此外，个体易感性和病毒的基因型有关。回顾性研究^[11]表明：B型个体对GI基因型NV的感染率比非B型个体要低，而GII基因型NV的感染率在B型个体和非B型个体之间的差异无统计学意义。研究^[12]发现：A型个体相较于其他血型个体更易感染NV。体外研究^[13]证实人工重组NV不能识别B抗原，但可以识别H抗原和A抗原。GI基因型NV以半乳糖作为主要结合糖基；GII基因型NV以H抗原决定簇作为主要结合糖基，A抗原表位上的乙酰基半乳糖能与NVP蛋白结合，乙酰基起到协助作用，B抗原由于缺乏乙酰基，因此不能与NVP蛋白结合。这或许能解释为何不同血型个体对NV的易感性存在差异。由于NV有多种基因型和抗原类型，在进化过程中只要P区保守氨基酸结合位点发生突变，NV与宿主的结合模式就可能发生变化。NV衣壳蛋白VP1内的P二聚体或者P粒子对NV与HBGAs的特异性结合是必需的，其中位于整个衣壳外层的袋状样结构P2亚区与HBGAs结合有关，是整个病毒的高变区。结合口袋具有类似的拓扑结构，包含的中心结合区域与HBGAs相互作用，每个作用界面都有2个主要结合位点，通过多价氢键与HBGAs侧链上的糖残基作用。

1.4. 人类免疫缺陷病毒

对271 410名献血者的研究^[14]发现B型个体易感人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)。被HIV感染的细胞可以将ABO血型抗原添加到介导HIV黏附的包膜蛋白gp120上，人血清中天然存在的抗ABO抗体能中和表达ABO抗原的HIV。因为A型抗原类型较B型抗原多，所以抗A抗体的抗原抗体结合能力比抗B抗体弱。另外，抗Gal抗体是存在于所有个体中的多克隆抗体，A型和O型个体中发现的抗Gal抗体具有广泛的交叉反应抗原识别能力，不仅识别Galα1-3Gal表位，还可识别并结合B抗原；而AB型和B型个体中的抗Gal抗体识别能力受到限制，仅与Galα1-3Gal表位结合，且不与A抗原有交叉反应。这两个原因可能导致B型个体HIV感染率更高^[15]。此外，Chanzu等^[16]观察到分泌型个体也易感HIV。HIV包膜蛋白gp120能与上皮细胞上的硫酸化乳糖基神经酰胺结合，分泌型个体存在FUT2基因，在上皮细胞中能表达岩藻糖基化可溶性乳四糖神经酰胺，相反非分泌型个体不表达相应基因，可能使个体具有一定的抵抗病毒能力。

HIV表面糖蛋白结合靶细胞可能需要辅助受体的帮助，Duffy抗原作为红细胞膜上的趋化因子受体，在其中扮演重要的角色。体外研究^[17]发现：HIV可以感染Duffy抗原阳性的红细胞，并且病毒能蓄积在红细胞内，持续感染外周血单个核细胞。一项对23种血型抗原与HIV易感性关系的研究^[18]发现：RhC抗原使HIV感染率降低40%，而P1抗原使HIV感染率上升，并且这种作用与抗原在红细胞上的密度有关，但迄今为止并未有实验阐明RhC抗原和P1抗原与HIV之间作用的具体机制。

1.5. 登革病毒

Ravichandran等^[19]的研究发现：AB型个体对登革病毒(dengue virus，DENV)更易感，O型个体对DENV相对不易感，但AB型血型与登革出血热(dengue haemorrhagic fever，DHF)的病情严重程度无关。Murugananthan等^[20]发现：在405例登革热(dengue fever，DF)患者中，AB型患者人数比O型患者多2.55倍，AB型DHF患者是其他血型的2.53倍。在泰国399名感染DENV的儿童中，初次感染DENV时血型对病情严重程度无影响，但是在继发感染中，AB型3级DHF患儿比AB型1、2级患儿的总和还多^[21]，表明在继发感染中AB型患者的病情更严重，这可能与AB型血型具有A、B两种抗原有关。而斯里兰卡的研究^[22]则表示B型DF患者更多，但由于样本数仅140例，且B型是该地区第二大血型，因此该结论还有待进一步研究证实。

1.6. 西尼罗病毒

绝大多数西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)感染为隐性感染，不出现任何症状，少数人表现为西尼罗热(West Nile fever，WNF)，极少数人感染后表现为WNV神经侵袭性疾病(WNV neuroinvasive disease，WNND)。Politis等^[23]在感染WNV的病例中发现A型患者较多，O型患者较少，WNV和红细胞的结合可能由A型红细胞上更高频率的分子介导；A型Rh阴性感染WNV人数多于健康献血者(对照)，A型Rh阴性有症状的WNV感染者比例也高于A型个体或Rh阴性个体，这表明A型和Rh阴性2个危险因素有累积效应。在WNND和WNF患者中，Rh阴性患者人数并无区别，提示Rh阴性对感染WNV病情的严重程度无影响。Kaidarova等^[24]观察到：在感染WNV的患者中，B型个体有症状的较少，B型血型可能具有保护作用。但在Rh阴性患者中，B型个体有症状的多于无症状，提示Rh阴性血型在WNV感染方面的作用强于B型血型。此外，种族也是个混杂因素，感染WNV后有症状的非西班牙裔白人在WNV感染人群中的占比高于未感染的非西班牙裔白人在总体未感染人群中的占比，然而对于非西班牙裔白人Rh阴性群体而言，则无此差异^[24]。这些研究受样本量、种族和方法学的限制，均需大样本量的不同地区的研究证实。

Lai等^[25]发现在红细胞上WNV载量超过相应的血浆单位WNV载量至少一个数量级，特别是在血清转化出现WNV IgM免疫复合物后，WNV容易结合到红细胞上，且结合力足够强，能抵抗多次洗涤和离心。但WNV究竟是直接黏附在红细胞膜，还是作为免疫复合物结合到Fc片段和补体上并未阐明。WNV感染与血型系统有关，且ABO、Rh血型与种族的不同组合对WNV易感性的影响有差异。

1.7. 寨卡病毒

莫琴等^[26]发现：寨卡病毒(zika virus，ZIKV)与红细胞存在一定程度的黏附作用，且与不同血型红细胞之间的亲和力存在差异，最容易与O型红细胞结合，与AB型红细胞的结合力最弱。在对ZIKV感染的神经靶细胞的研究中观察到靶细胞表面的Axl受体高表达^[27]，而红细胞的任何阶段都表达Axl受体，ZIKV可能通过Axl受体与红细胞结合，但不同血型与Axl受体的关系未见报道，有待进一步研究。DENV、WNV和ZIKV同为黄病毒属病毒，然而它们与血型之间的关系不尽相同，这可能与每种病毒侵染细胞的机制不同有关。

2. 细 菌

2.1. 霍乱弧菌

细菌通常可以通过菌毛定植在细胞表面，或者利用分子模拟来抵御宿主的免疫系统。Harris等^[28]观察到感染霍乱弧菌的O型个体临床症状严重，但是O型个体比其他血型个体不易感，说明对O型个体而言，霍乱弧菌的定植作用弱，而霍乱弧菌毒力因子的毒力强。高分辨率晶体结构研究^[29]发现：A抗原上的N-乙酰半乳糖胺和B抗原上的D-半乳糖会造成空间干扰，阻碍A、B抗原与霍乱弧菌毒力因子的结合；H抗原由于没有糖残基的遮蔽，与霍乱弧菌毒力因子有更高的亲和力，因此O型血型是严重霍乱的危险因素。Lewis血型抗原是一组可溶性抗原，它是在组织细胞上合成并分泌到血浆、分泌液等处，进一步通过血液循环黏附到红细胞表面而形成红细胞Lewis血型。Lewis血型系统抗原研究最多的是Lewis^a抗原和Lewis^b抗原，当Lewis^a抗原表达，Lewis^b抗原不表达时，为Le(a+b-)表型；当Lewis^a抗原不表达，Lewis^b抗原表达时，为Le(a-b+)表型；两者都不表达时，为Le(a-b-)表型。Arifuzzaman等^[30]的研究发现：Le(a+b-)表型个体感染霍乱弧菌的风险较大，而Le (a-b+)表型个体不易感染，即使被感染症状也较轻，只需少量静脉输液即可治愈，Lewis^a抗原可能是黏膜上皮上的霍乱弧菌受体；但这仅是在A型或者B型患者中得出的结论，O型由于H抗原的原因，Lewis表型的特点并不明显。

2.2. 伤寒沙门菌

伤寒沙门菌(Salmonellatyphi，Styphi)携带者的A型人群比例最高，O型人群比例最低^[31]。胃肠道能表达糖基转移酶beta-1,4-N-acetyl-galactosaminyltrans-ferase2(B4GalNT2)，它指导类似于A抗原的碳水化合物Sd(a)抗原的生物合成。Rausch等^[32]研究表达不同B4GalNT2组织特异性的感染Styphi的小鼠模型，发现B4GalNT2的肠道表达和细菌群落组成与Styphi的易感性密切相关。粪便转移实验^[32]表明上皮B4GalNT2的表达可促进Styphi侵袭上皮。另外，A抗原具有的抗原性与纯化的伤寒抗原相似，因而A型个体不能产生相应的抗体以抵御伤寒抗原，更易感染Styphi。由此推测，人类A型血可能与Styphi的易感性有关。

2.3. 幽门螺杆菌

消化性溃疡与幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)关系密切，目前普遍认同O型血型易感Hp。O型个体的H抗原含有岩藻糖，Hp能与岩藻糖结合以帮助细菌定植^[33]，这为Hp感染O型个体提供了关键的依据。随后发现Hp的黏附因子BabA可与Lewis^b抗原相互作用，使得Hp易黏附于胃黏膜表面造成感染，Lewis^b抗原在O型个体的胃黏膜上皮表达较多，A型或B型个体中的表达明显少于O型个体^[34]，进一步解释了O型血型更易感染Hp的原因。Rothenbacher等^[35]发现：在感染Hp的妇女中Le(a-b+)占18.5%，Le(a-b-)占34.8%，Le(a+b-)占25.5%，说明Le(a-b+)表型对Hp定植具有遏制作用，可能是由于分泌型个体的体液中有Lewis^b抗原，Lewis^b抗原能与Hp的特定糖蛋白结合，从而阻遏Hp与胃黏膜上皮的结合；也可能是由于分泌型抗原参与构成黏膜的先天免疫系统，对Hp感染具有天然免疫力。荟萃分析^[36]结果发现：O型血型是Hp感染的风险因素，B型血型是Hp感染的保护因素，但分泌型个体感染Hp的风险略高于非分泌型个体。由于Hp的黏附因子BabA基因序列具有多样性，世界各地的不同Hp菌株对抗原的亲和力可以相差千倍^[37]，除了Lewis^b抗原以外，Hp还可能与其他血型系统抗原相结合，因此血型与Hp之间的关系还存在争议。

2.4. 大肠埃希菌和铜绿假单胞菌

由于免疫逃避机制，B型和AB型个体对有类B抗原的大肠埃希菌(Escherichia coli，E.coli)可能更易感。在慢性上尿路感染患者中，B型个体占比显著高于其他血型^[38]。尿路感染与P1抗原的表达有关：76%的慢性上尿路感染患者P1抗原呈阳性，并且P1抗原阳性的患者病程更长，出现症状和破坏性肾改变的概率更高，这可能是由于尿路上皮细胞上的P抗原糖脂可作为细菌黏附的受体^[38]。但是，有研究^[39]发现：大量感染E.coli O157的患者红细胞未被抗P抗体凝集或仅被弱凝集，尤其是那些缺乏或弱表达P1抗原的患者预后较差，推测红细胞上的P抗原可吸收并阻止志贺毒素到达肾或大脑的靶细胞。这些结果的差异可能与E.coli的种类及细菌的定植部位有关。铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，PA)依靠PA-I和PA-II凝集素黏附各种器官^[40]，这两种凝集素都能凝聚人红细胞。PA-I是一种半乳糖特异性凝集素，倾向与Pk抗原的D-半乳糖和B抗原作用；PA-II被认为是岩藻糖/甘露糖凝集素，通常高度依赖与岩藻糖C-5甲基之间的范德华力，以及与岩藻糖C-2，C-3和C-4上的羟基的静电作用而更容易与H、A和B抗原的L-岩藻糖结合。PA对ABO血型系统和P血型系统抗原的这种亲和力可能是PA广泛组织感染和致病的基础。

2.5. 其他细菌

血型抗原表达对肠道内微生物组的细菌分布影响特别大，在分泌型中细菌丰度较高^[41-42]。Blautia属细菌在A型分泌型个体中比在非A型分泌型个体中的丰度低，但是Rikenellaceae，Peptostreptococcaceae，Clostridiales和Turicibacter细菌的丰度增加，Lachnospiraceae细菌在分泌型个体中的丰度按A型、B型、O型的顺序递增^[41]。肠道菌表面的多糖结构因与人类ABO血型抗原相似而具有血型物质活性，能与天然抗体发生免疫反应。某些细菌类群可能通过产生特异性靶向并切割血型抗原上不同残基的酶而具有选择优势。在一项对148名细菌感染患者的研究^[11]中发现：46%的患者为B型血，并且对于渗出性中耳炎而言，B型血型个体也有高风险，这可能与多数细菌具有类B抗原有关。空肠弧菌通常能与岩藻糖基化表位结合，因此在O型血型人群中感染更为普遍^[16]。布鲁氏菌是一种布鲁氏菌属的革兰氏阴性细菌，AB型个体的布鲁氏菌感染是O型个体的6.26倍，但是Rh血型与布鲁氏菌感染无关^[43]。这也许是由于AB型个体内缺乏相应的抗体，也可能是布鲁氏菌细菌的脂多糖壁上的表位与AB血型个体的血型抗原表位相似，导致AB血型患者对布鲁氏菌易感。

3. 寄生虫

3.1. 疟原虫

在热带和亚热带广泛分布的间日疟原虫每年能引起70万至8 000万例疟疾，但西非却很少有间日疟原虫引起的疟疾，有趣的是，超过95%的西非人口Duffy抗原呈阴性^[44]。Duffy抗原不仅是血型抗原，还是趋化因子的受体以及间日疟原虫的受体，提示Duffy抗原阴性的个体能阻挡间日疟原虫的感染。但是，对300名儿童的队列研究^[45]发现：间日疟原虫感染了其中25例Duffy抗原阴性个体，这可能是由于Duffy血型只是影响间日疟原虫感染的一个因素。研究^[46]发现：A、B、AB和O型严重疟疾患者在相应血型人数中的占比分别为39.3%、35.0%、14.3%和5.1%，严重疟疾可能与非O型血型有关。恶性疟原虫红细胞膜蛋白1(plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1，PfEMP1)的结合域能与ABO抗原特异性结合形成玫瑰花结，结合程度与H抗原表达量呈负相关；同时A型红细胞上存在一些糖基化的细胞间黏附分子、硫酸软骨素A和CD36，这使得PfEMP1与ABO抗原的结合更多、更坚固，导致严重疟疾的发生。在ABO血型对严重疟疾易感性影响的荟萃分析^[47]中发现：与O型人群相比，非O型人群有较高的严重恶性疟原虫感染率。但是，A、B或AB型血与O型血的恶性疟原虫感染个体之间的血红蛋白水平差异并不明显。也有研究^[48]认为O型个体感染间日疟原虫后发展为贫血的风险增加，这可能与O型血红细胞的破坏增加有关。

3.2. 钩虫和血吸虫

对403名学龄儿童粪便样本的蠕虫感染情况的研究^[49]发现：A型或B型患儿较O型患儿蠕虫感染率显著增高，其中A型儿童钩虫感染率相对较高，并且血红蛋白水平降低。Tiongco等^[50]在荟萃分析中提出：与O型相比，A型和B型个体对血吸虫具有更高的易感性。但是有研究^[51]认为曼氏血吸虫感染与分泌型抗原和B抗原呈明显的正相关，B抗原较其他血型抗原对血吸虫有更特异的亲和力，它能有效地掩蔽外来抗原的位点，阻碍特异性抗寄生虫抗体的相互作用。

4. 结 语

人体对真菌有较强的非特异性免疫和特异性细胞免疫，真菌虽然在自然界广泛分布，但发病率较低，因此目前真菌与血型系统关系的研究较少。血型系统与病原微生物的关系见表1。血型抗原可通过非特异性结合、竞争性结合、分泌形式、模拟抗原、充当趋化受体等方式与病毒、细菌和寄生虫发生作用；血型抗体能通过中和、非特异性结合、竞争抑制、交叉反应作用于病原体。血型系统与地区和种族关系密切，且不同的研究纳入的人群、样本量的大小、选择的方法学不同，结论亦不尽相同。检测红细胞表面糖链和病原体的结构及作用位点可得到更准确的结果。深入研究血型系统抗原、抗体与不同病原体之间的作用及其分子机制，有望为相关疾病的治疗和疫苗的研究提供理论基础。

表1.

血型系统与病原体的相关性

Table 1 Correlation between blood group system and pathogens

病原体		血型系统	易感因素	保护因素
病毒	严重急性呼吸综合征冠状病毒2	ABO	A抗原[2]	H抗原[2-4, 6]
		Rh		RhD阴性[6]
	A种轮状病毒	ABO	A抗原、A抗原+B抗原[8]
		Lewis	Lewisb抗原[7-8]
		分泌型	FUT2抗原[8]
	诺如病毒	ABO	A抗原[12]、H抗原[10]	B抗原[10-11]
	人类免疫缺陷病毒	ABO	B抗原[14-15]
		分泌型	FUT2抗原[16]
		Duffy	Duffy阳性[17]
		Rh		RhC[18]
		P	P1抗原[18]
	登革病毒	ABO	A抗原+B抗原[19-21]、B抗原[22]	H抗原[19]
	西尼罗病毒	ABO	A抗原[23]	H抗原[23]、B抗原[24]
		Rh	RhD阴性[23-24]
	寨卡病毒	ABO	H抗原[26]	A抗原+B抗原[26]
细菌	霍乱弧菌	ABO	H抗原[28-29]	A抗原、B抗原[29]
		Lewis	Lewisa抗原[30]
	伤寒沙门菌	ABO	A抗原[31]
	幽门螺杆菌	ABO	H抗原[33-34, 36]	B抗原[36]
		Lewis	Lewisb抗原[34]
	大肠埃希菌	ABO	B抗原[38]
		P	P1抗原[39]
	空肠弯曲杆菌	ABO	H抗原[16]
	布鲁氏菌	ABO	A抗原+B抗原[43]
寄生虫	疟原虫	Duffy		Duffy阴性[44]
	钩虫	ABO	A抗原[49]
	血吸虫	ABO	B抗原[51]	H抗原[49-50]

基金资助

湖南省卫生健康委员会科研立项重点资助课题(20201915)。

This work was supported by the Key Research Project of Hunan Provincial Health Commission, China (20201915).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021101159.pdf