Abstract
目的
迷走神经刺激术是一种治疗难治性癫痫的神经调控方法，适用于不能切除癫痫病灶或者病灶切除手术失败的难治性癫痫患者。本研究探讨迷走神经刺激术治疗难治性癫痫的疗效和安全性，并分析影响疗效的因素。
方法
回顾性分析2016年4月至2019年8月在中南大学湘雅医院行迷走神经刺激术的35例难治性癫痫患者的临床及随访资料。
结果
术后随访6~47(平均26个月)，MuHugh分级I级7例，II级13例，III级8例，IV~V级7例。病程短的患者手术效果好于病程长者(分别为77.8%和50.0%，P=0.013)，而不同年龄(P=0.382)、性别(P=0.824)、发作类型(P=0.829)和MRI表现(P=0.791)的患者疗效差异无统计学意义。所有患者无永久不良反应发生。
结论
迷走神经刺激术是一种安全、有效的治疗难治性癫痫的辅助方法，病程短的患者疗效好。
Keywords: 迷走神经刺激术, 难治性癫痫, MuHugh分级
Abstract
Objective
Vagus nerve stimulation (VNS) is a neuromodulative therapeutic technique for patients with drug-resistant epilepsy who are not suitable for resection or who have experienced a failed resection. This study aims to explore the efficacy and safety of VNS in patients with refractory epilepsy, and to analyze the influential factors for the efficacy.
Methods
A retrospective review of clinical data were conducted for 35 patients, who were treated for refractory epilepsy through VNS surgery in the Department of Neurosurgery, Xiangya Hospital, Central South University from April 2016 to August 2019. All patients were analyzed in terms of the clinical and follow-up data.
Results
After a mean follow-up of 26 months (6-47 months), outcome was as follows: 7 patients were MuHugh class I, 13 patients were MuHugh class II, 8 patients were MuHugh class III, and 7 patients were MuHugh class IV-V. The total efficacy rate in the short duration group was significantly higher than that in the long duration group (77.8% vs 50.0%, P=0.013), whereas different ages (P=0.382), gender (P=0.824), types of seizure (P=0.829), and MRI features (P=0.791) showed no correlation with efficacy. None patients developed permanent complication postoperatively.
Conclusion
VNS is a safe and effective option in treating patients with refractory epilepsy, especially for those with short duration.
Keywords: vagus nerve stimulation, refractory epilepsy, McHugh seizure outcome classifications
我国癫痫患病率为0.9‰~4.8‰，癫痫严重影响患者的生活质量；其中25%~30%的患者经过正规的药物治疗，发作次数仍没有减少，成为药物难治性癫痫，需要外科手术治疗[1]。病灶切除术后癫痫完全停止发作的患者占60%~70%，而其余患者成为外科治疗的难点，需采取其他治疗方法[2-3]。迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)是通过向左侧迷走神经提供间歇性电刺激治疗难治性癫痫的一种治疗手段。其适应证是：1)按照国际标准联合用药治疗1~2年仍不能控制的耐药性癫痫；2)外科治疗失败者；3)不适合手术切除颅内病灶的难治性癫痫[4]。本研究回顾性分析中南大学湘雅医院(以下简称我院)神经外科运用迷走神经刺激术治疗35例难治性癫痫患者的临床资料，旨在探讨迷走神经刺激术的疗效和安全性，并分析影响疗效的因素。
1. 资料与方法
1.1. 一般资料
收集2016年4月至2019年8月经我院癫痫诊疗中心多学科诊疗团队(multi-disciplinary team，MDT)评估，按照手术指征，适合并完成迷走神经刺激术治疗的难治性癫痫患者35例(患者信息详见附表https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200209T1)。其中男23例，女12例；年龄3.2~59.0(11.1 1.9)岁；发病年龄为出生后3 d~49岁(5.6±1.5)岁；病程0.4~20.0(5.3±0.9)年；局灶性起源15例，全面性起源16例，未知起源4例；术前MRI未发现异常11例，脑萎缩7例，颅内局灶性病变17例。随访时间均大于6个月，术后1年内抗癫痫药物不做调整。
1.2. 手术方法
植入式迷走神经刺激系统主要由L311型电极导线(清华品驰公司)、G111型(成人型)或G112型(儿童型)脉冲发生器(清华品驰公司)两部分组成。G111型和G112型的区别在于体积的大小和电池容量的大小，与调节的参数和提供的刺激电流无关。患者全身麻醉，取仰卧位，于双肩部垫方形枕，头右偏使左侧颈部过伸，消毒、铺巾。成人左侧颈部锁骨上两横指横切口3 cm和左侧锁骨下1 cm直切口3~4 cm(根据脉冲发生器的大小切口长短稍有不同)；儿童颈部横切口定位于左锁骨上一个半横指，其他与成人相同。先切开左侧颈部皮肤和颈阔肌并牵开，从内侧缘分离胸锁乳突肌后向外牵拉，打开颈动脉鞘后在颈总动脉和颈内静脉之间可见迷走神经。游离出左侧迷走神经主干约3 cm并分离表面筋膜。将刺激电极缠绕于迷走神经主干，用固定夹固定。将锁骨下切口切开，在皮下和胸大肌之间制作皮囊。利用导管在两切口间做皮下隧道，将电极导线从颈部引入囊袋，接上脉冲发生器后一并放入皮囊。确认测试系统植入无误后，逐层缝合颈部和锁骨下切口(图1)。手术操作时间60~90 min。
图1.
VNS手术过程
Figure 1 VNS surgical procedure
A: Surgical position and incision; B: Exposing the vagus nerve; C: Winding electrodes around the vagus nerve; D: Electrode wire is introduced from the neck into the bag and placed into the sac after connecting the pulse generator.
1.3. 术后开机时间及参数设计
患者于术后2周开机，初始参数：频率30 Hz，脉宽250~500 μs，电流0.25 mA，刺激时间30 s，间歇时间5 min。术后根据患者反应情况和耐受水平，逐渐调整脉冲发生器输出电流，从0.25 mA开始，每次增加0.25 mA，逐步升至1.5~2.0 mA，其他参数保持不变。开机和参数调节均在我院进行，医师在现场观察和处理可能发生的不良反应。
1.4. 疗效及不良反应评估
通过术后患者来院复诊或电话随访情况评估术后癫痫发作频率、发作形式、发作严重程度及不良反应等，并参照McHugh分级[5]评价手术疗效。
1.5. 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差( ±s)表示，计数资料以例数和率进行描述。患者年龄、性别、病程与疗效之间的关系采用Wilcoxon秩和检验，MRI的表现、癫痫发作类型对疗效的影响采用Kruskal-Wallis H检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 术后疗效
随访6~47(平均26)个月，无失访者。疗效按照MuHugh分级：I级7例(20.0%)，包括癫痫完全停止发作4例(11.4%)，其中1例已停药；II级13例(37.1%)；III级8例(22.9%)；IV~V级7例(20.0%)。在所有患者中，有明显疗效(I级、II级)者20例(57.1%)。
2.2. 影响疗效的因素分析
按照病程长短将患者分为≤2年、>2年两组，病程≤2年组(n=9)有明显疗效(I级、II级)者7例(77.8%)，病程>2年组(n=26)有明显疗效者13例(50.0%)，两组间的疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，病程短的患者疗效优于病程长的患者。两组间的疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。按照年龄将患者分为≤12岁组和>12岁组，两组间的疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。按术前MRI结果分为未见异常、脑萎缩和颅内明显病变3组，各组之间的疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。按癫痫发作类型将患者分为局灶性起源、全面性起源和未知起源3组，各组之间的疗效比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。
表1.
VNS疗效的影响因素分析
Table 1 Analysis of influential factors for the efficacy of VNS
| 影响因素 | n | MuHugh分级/[例(%)] | P | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| I级 | II级 | III级 | IV~V级 | |||
| 年龄/岁 | 0.382 | |||||
| ≤12 | 26 | 7(20.0) | 9(25.8) | 4(11.4) | 6(17.1) | |
| >12 | 9 | 0(0) | 4(11.4) | 4(11.4) | 1(2.9) | |
| 性别 | 0.824 | |||||
| 男 | 23 | 5(14.3) | 8(22.9) | 6(17.1) | 4(11.4) | |
| 女 | 12 | 2(5.7) | 5(14.3) | 2(5.7) | 3(8.6) | |
| 病程/年 | 0.013 | |||||
| ≤2 | 9 | 5(14.3) | 2(5.7) | 2(5.7) | 0(0) | |
| >2 | 26 | 2(5.7) | 11(31.5) | 6(17.1) | 7(20.0) | |
| 发作分类 | 0.829 | |||||
| 局灶性起源 | 15 | 3(8.6) | 6(17.1) | 4(11.4) | 2(5.7) | |
| 全面性起源 | 16 | 4(11.4) | 4(11.4) | 3(8.6) | 5(14.3) | |
| 未知起源 | 4 | 0(0) | 3(8.6) | 1(2.9) | 0(0) | |
| MRI表现 | 0.791 | |||||
| 未见异常 | 11 | 4(11.4) | 2(5.7) | 3(8.6) | 2(5.7) | |
| 脑萎缩 | 7 | 1(2.9) | 4(11.4) | 0(0) | 2(5.7) | |
| 明显病变 | 17 | 2(5.7) | 7(20.0) | 5(14.3) | 3(8.6) | |
2.3. 术后并发症
8例患者术后出现暂时性不良反应，发生率为22.9%，无永久不良反应。1例(2.9%)患者(年龄6岁1个月)电池周围皮下积液，伤口愈合不良，拆线后伤口裂开，将电池换到右侧胸部皮下后愈合，颈部电极未重新手术。1例(2.9%)患者(年龄4岁)伤口感染，为皮下缝线头周围脓点，将线头拆除后伤口裂开，清创缝合并予抗生素治疗后，伤口愈合满意。6例(17.1%)患者术后开机后出现短时间的声音嘶哑，其中1例合并口水增多，未行特殊处理，均在1至2个月内恢复。1例患儿手术无效，于癫痫持续状态后死亡，与手术本身无关。
3. 讨 论
VNS是一种神经调控治疗，其治疗癫痫的确切机制尚未完全阐明[4]，目前主要有两种假说：1)直接联系学说。VNS经迷走神经传入的电刺激信号通过蓝斑、孤束核及其他相关结构，如丘脑杏仁核、海马、丘脑、岛叶皮质等，使癫痫发作的阈值升高。2)递质学说。VNS通过增加抑制性神经递质和减少兴奋性神经递质发挥抗癫痫作用，广泛作用于间脑、边缘系统、大脑，直接或间接抑制脑内的癫痫网络，从机制上说，VNS对于局灶性、全面性、边缘系统起源的癫痫均有作用。但这些假设仍缺乏足够的实验依据，尚需进一步研究。
国内外的研究均肯定了VNS治疗难治性癫痫的疗效。北京天坛医院通过对72例患者进行随机临床试验[6]发现：术后8个月，59.7%的患者发作频率减少50%以上，33.3%的患者发作频率减少80%以上，15.3%的患者癫痫发作完全停止。Wang等[7]运用荟萃分析发现：VNS术后6个月至术后12年，34.0%~82.9%的难治性癫痫患者发作频率减少50%以上。在本研究中，20例(57.1%)VNS术后MuHugh分级I、II级患者发作频率减少50%以上，包括癫痫完全停止发作4例(11.4%)，其中1例已停药，疗效与上述研究相似。VNS不但治疗效果好，而且可改善患者的认知水平和生活质量[8]。
本研究发现病程≤2年的癫痫患者疗效好于病程>2年的患者。其原因是癫痫的反复发作引起神经元网络的长期变化，通过迷走神经传入颅内的电流，影响脑血流、脑神经递质代谢和电生理，导致神经元网络偏离正常解剖结构，促进脑网络结构重建；在癫痫网络不可逆转之前治疗的疗效更好[9]。张祎鸣等[10]报道了110例VNS病例，去掉3例失访者，余下的107例患者中，有明显疗效(MuHugh分级I、Ⅱ级)者占45.0%，其中MuHugh分级I级的占15.0%，10.3%的癫痫患者发作完全停止。本组病例VNS术后有明显疗效(MuHugh分级I、Ⅱ级)者占57.1%，其中MuHugh分级I级的患者占20.0%，11.4%的癫痫完全停止，整体疗效稍好于上述研究。分析原因可能在于我们的MDT评估严格掌握了VNS的手术指征；更重要的是在本组病例中，病程≤2年的患者占25.7%，病程>5年的病例仅占34.3%，而张祎鸣等[10]报道的病例中，病程≤5年的患者占15.0%，≤1年的占4.7%，85.0%的病例病程>5年，本组患者病程明显较短。
在Kwan等[11]的研究中，47%的初次诊断为癫痫的患者，在服用1种药物后无发作，14%的在服用第2种药物后停止发作，在使用第3种药物后没有发作的患者只有3%。这提示使用2种抗癫痫药物治疗后仍持续发作，再用药物获得满意治疗效果的可能性很小。考虑到病程影响疗效，建议有2种或2种以上抗癫痫药物治疗失败的患者尽早到综合癫痫中心做进一步评估，尽早考虑手术干预或神经调控治疗，以获得更好的疗效。
本研究还发现患者的年龄、性别、癫痫发作分类、术前MRI表现与VNS的疗效没有显著联系，但这些因素是否影响VNS的疗效还有争议。Chrastina等[12]通过74例患者VNS术后10~17年随访，发现年龄、性别、MRI或癫痫发作分类不能预测VNS的疗效。Arya等[13-14]认为术前MRI正常患者行VNS疗效好；然而，Emilie等[15]认为颅内结构性病变的患者比遗传性癫痫和病因不明者行VNS疗效好。Englot等[16]通过荟萃分析发现创伤后癫痫或结节硬化症患者行VNS后疗效良好。Elliott等[17]发现既往癫痫手术史与VNS的疗效没有显著联系，表明失败的颅内癫痫手术不会影响VNS的治疗；相反，Bodin等[18]认为有病灶切除术的患者对VNS有良好的疗效。上述研究均为单中心回顾性研究，得出的结论不尽相同。VNS的疗效受哪些因素的影响，需要大规模多中心的随机临床对照试验来探索，从而进一步细化VNS的手术适应证。
国外报道行病灶切除术后癫痫完全停止发作的患者比例是60%~70%[3]。本组研究和国内外其他VNS研究的结果证实，VNS完全控制癫痫发作的有效率远比病灶切除术低，VNS不能替代病灶切除术，而且病灶切除术的作用并未充分发挥，因为选择手术治疗的难治性癫痫患者比例<1%[3]。我们认为若患者有通过病灶切除术控制发作的可能性，那么不建议其首选VNS；癫痫患者经过癫痫中心评估，如果不适合病灶切除术，可考虑行神经调控治疗。
VNS不用开颅，手术时间短，手术难度不大，产生的不良反应少，一般无严重的永久并发症。本组患者的短期不良反应发生率为22.9%，无永久不良反应。以往的研究[19-21]显示：VNS的不良反应主要包括手术相关的、电极刺激相关的和技术性的；常见的是感染，发生率在0~8%，儿童患者的感染率明显高于成人患者；迷走神经损伤的发生率在4%左右。手术相关的不良反应有感染、出血等。本组有1例患者伤口感染，处理后愈合满意；1例患者皮下积液，伤口拆线后裂开，可能与皮下缓慢渗血有关，将电池换到右侧胸部皮下后无异常。这2例患者均为儿童。为减少手术相关不良反应，术中需仔细止血和缝合伤口，并选择合适的缝线，重视皮肤的对合，避免术后线头外漏，及时跟踪随访。若发展为较重的感染可能要取出迷走神经刺激器，甚至取出电极[22]。术后电极刺激相关不良反应如声音嘶哑、咽喉疼痛、恶心等，患者通常能耐受，并随着参数调整和治疗进展，可逐渐缓解并最终消失，无长期不适反应。本组6例患者出现声音嘶哑，其中1例合并部分吞咽困难(口水增多)，均在1~2个月后完全恢复正常。技术性的并发症有电极折断、移位及脉冲发生器功能障碍等。年龄较小的患者的青春期身体生长发育可能导致电极断裂，但在全球范围内较少见，本组患者亦未见此类不良反应。
综上所述，VNS是一种安全有效的治疗难治性癫痫的辅助方法，它的优势是创伤比较小，不用开颅，不会对神经系统造成不可逆的损害；虽然大部分患者的癫痫无法彻底治愈，但是可以不同程度地减少癫痫发作，从而改善患者的生活质量。对于无法行病灶切除术的难治性癫痫患者，应尽早行VNS治疗。今后，我们将继续探索预测VNS疗效的因素，使合适的患者得到合理的治疗；并且更深入研究VNS的机制及其对患者神经系统网络重塑的影响，从理论层面指导临床，提高疗效。
附录.
附表1.
35例行VNS治疗患者的临床资料
| 编号 | 性别 | 年龄 | 病程 | 病因 | 发作分类 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 30岁 | 20年 | 不详 | 局灶性起源 |
| 2 | 男 | 20岁 | 10年 | 病毒性脑炎病灶切除术后 | 局灶性起源 |
| 3 | 男 | 9岁 | 20个月 | 病毒性脑炎 | 局灶性起源 |
| 4 | 男 | 9岁 | 5年 | 颅内血管畸形栓塞术后 | 局灶性起源 |
| 5 | 女 | 12岁 | 11年 | 不详 | 全面性起源 |
| 6 | 男 | 27岁 | 13年 | 不详 | 局灶性起源 |
| 7 | 男 | 6岁 | 3年 | L-G综合征 | 全面性起源 |
| 8 | 男 | 7岁 | 3年 | 病灶切除术后 | 局灶性起源 |
| 9 | 男 | 16岁 | 8年 | 不详 | 未知起源 |
| 10 | 女 | 59岁 | 10年 | 不详 | 未知起源 |
| 11 | 女 | 13岁 | 6年 | FCD术后 | 局灶性起源 |
| 12 | 女 | 3岁8个月 | 2年 | 病毒性脑炎 | 全面性起源 |
| 13 | 男 | 3岁4个月 | 2年 | 不详 | 局灶性起源 |
| 14 | 女 | 5岁 | 3年 | 病毒性脑炎 | 全面性起源 |
| 15 | 男 | 3岁8个月 | 2年 | 病毒性脑炎 | 局灶性起源 |
| 16 | 女 | 4岁5个月 | 4年5个月 | West综合征、大脑FCD、多小脑回畸形、小脑畸形 | 全面性起源 |
| 17 | 男 | 5岁3个月 | 2年1个月 | 病毒性脑炎 | 局灶性起源 |
| 18 | 男 | 3岁3个月 | 2年9个月 | West综合征 | 全面性起源 |
| 19 | 男 | 3岁2个月 | 3年 | 不详 | 局灶性起源 |
| 20 | 女 | 4岁9个月 | 4年2个月 | L-G综合征 | 全面性起源 |
| 21 | 女 | 4岁8个月 | 4年8个月 | 大田原综合征 | 全面性起源 |
| 22 | 女 | 4岁2个月 | 1年 | 溺水、缺血缺氧性脑病 | 全面性起源 |
| 23 | 男 | 10岁 | 7年 | 病毒性脑炎 | 全面性起源 |
| 24 | 女 | 22岁 | 10年 | 病毒性脑炎 | 未知起源 |
| 25 | 男 | 13岁 | 6年1个月 | 出生时蛛网膜下腔出血 | 局灶性起源 |
| 26 | 男 | 7岁 | 3年 | 不详 | 局灶性起源 |
| 27 | 男 | 11岁 | 5年 | 不详 | 全面性起源 |
| 28 | 男 | 22岁 | 19年 | 不详 | 未知起源 |
| 29 | 女 | 5岁 | 11个月 | 接种乙脑疫苗后 | 全面性起源 |
| 30 | 男 | 15岁 | 8年 | 病灶切除术后 | 局灶性起源 |
| 31 | 男 | 4岁 | 5个月 | 不详 | 全面性起源 |
| 32 | 男 | 10岁 | 1年3个月 | 自身免疫性脑炎 | 局灶性起源 |
| 33 | 女 | 7岁 | 7个月 | 双侧额颞叶皮质发育不良 | 全面性起源 |
| 34 | 男 | 4岁 | 1年11个月 | West综合征 | 全面性起源 |
| 35 | 男 | 4岁 | 2年2个月 | L-G综合征 | 全面性起源 |
| 编号 | 术前MRI | 随访/月 | MuHugh分级 | 不良反应 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 未见异常 | 47 | IIIA | 无 |
| 2 | 左侧额颞叶病灶 | 47 | IIIB | 无 |
| 3 | 脑萎缩 | 43 | IIA | 声音嘶哑、流口水 |
| 4 | 左额颞顶叶脑软化灶 | 42 | IIA | 无 |
| 5 | 脑白质发育不良 | 41 | V | 无 |
| 6 | 未见异常 | 39 | IIA | 无 |
| 7 | 脑白质病变 | 39 | V | 无 |
Supplementary Table 1 Clinical data of 35 patients treated with VNS
附表1.
(续)
| 编号 | 术前MRI | 随访/月 | MuHugh分级 | 不良反应 |
|---|---|---|---|---|
| 8 | 未见异常 | 36 | IA | 声音嘶哑 |
| 9 | 脑萎缩，脑室旁白质高信号 | 35 | IIA | 无 |
| 10 | 脑室旁白质少量高信号 | 34 | IIA | 声音嘶哑 |
| 11 | 右额叶皮质下异常信号灶 | 32 | IIA | 无 |
| 12 | 脑萎缩 | 28 | IIA | 无 |
| 13 | 未见异常 | 28 | IA | 无 |
| 14 | 右侧丘脑及双顶叶多发软化灶伴胶质增生 | 27 | IIIB | 无 |
| 15 | 未见异常 | 27 | IB | 无 |
| 16 | 双侧顶叶改变考虑大脑皮质发育不良，多小脑回畸形伴胶质增生 | 27 | IIB | 无 |
| 17 | 右额顶颞叶、左颞叶软化灶并胶质增生 | 27 | IIA | 无 |
| 18 | 双侧枕部内侧面软化灶 | 26 | IA | 无 |
| 19 | 脑萎缩 | 24 | V | 无 |
| 20 | 左侧基底节海绵状血管瘤，MRV未见窦汇及部分左侧横窦显影 | 24 | V | 无 |
| 21 | 未见异常 | 24 | V | 无 |
| 22 | 脑萎缩 | 24 | IB | 无 |
| 23 | 左侧额、右侧颞顶枕条片状高信号 | 22 | IIA | 无 |
| 24 | 颅内多发软化灶 | 18 | IIIA | 声音嘶哑 |
| 25 | 脑萎缩 | 17 | V | 皮下积液、伤口裂开 |
| 26 | 双侧脑室后角旁异常信号灶、右侧额叶异常信号 | 12 | IIA | 无 |
| 27 | 未见异常 | 12 | V | 无 |
| 28 | 未见异常 | 12 | IIB | 声音嘶哑 |
| 29 | 脑萎缩 | 12 | IIA | 无 |
| 30 | 左额叶软化灶 | 11 | IIIA | 无 |
| 31 | 未见异常 | 10 | IA | 伤口感染、伤口裂开 |
| 32 | 双侧岛叶、基底节、侧脑室颞角、海马异常信号灶 | 9 | IIIA | 声音嘶哑 |
| 33 | 双侧额颞叶皮质发育不良 | 8 | IA | 无 |
| 34 | 未见异常 | 7 | IIIA | 无 |
| 35 | 未见异常 | 6 | IIIB | 无 |
L-G综合征：Lennox-Gastaut综合征；FCD：局灶性皮质发育不良；MRV：磁共振静脉造影。
基金资助
国家重点研发计划(2016YFC0105901XYY)。
This work was supported by the National Key Research and Development Program of China (2016YFC0105901XYY).
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021101096.pdf
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