抗肿瘤药物临床试验受试者出组后延伸给药申请程序

Abstract

New drug clinical trials have been considered as a positive way for treating cancer by cancer patients and doctors, and the extended dosing is a special way for patients’ withdrawal from antitumor clinical trials to obtain investigational new drugs. However, neither the regulations of expanded dosing nor the detail documents for expanded dosing have been officially published in China. At present, expanded dosing of investigational drugs is still at the exploratory stage in various medical institutions, and a complete management system has not been established to meet patients’ urgent needs for drug use. Based on the practical experience of extended dosing in Hunan Cancer Hospital, this paper preliminarily explored the application procedures and ethical review requirements of extended dosing for subjects in antitumor clinical trials. It is necessary to clarify the responsibilities of all patients in the procedure and establish a patient-medical institution-sponsor joint application system. In the process of ethical review, it is recommended that all parties fully consider the risks and benefits of extended dosing for patients, and then the ethics committee makes a comprehensive assessment to decide whether to approve extended dosing.

癌症是世界公共的卫生问题，治疗癌症的主要方式有手术切除、药物治疗和放射治疗等^[1]。新药临床试验是指以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。新药临床试验不仅可以给患者提供最新的治疗机会，还存在其他的潜在获益，如获得免费的药物治疗、专业团队的护理以及严格的方案指导等^[2]。在强调临床价值的治疗决策时代，患者选择新药临床试验寻求新的治疗机会至关重要，已被癌症患者和医生公认为一种治疗癌症的积极方式^[3-4]。近年来我国临床试验蓬勃发展，国家已出台一系列以临床价值为导向的新药审评审批政策，大力鼓励和指导企业研发创新药^[5-6]。然而曾有报道^[7]称，临床试验参与率和患者参与的意愿之间存在较大的差距，尽管有70%的人倾向于或非常愿意参加临床试验，但实际只有不到5%的成年癌症患者参加了癌症临床试验，可能原因是受限于临床试验的可及性及其严格的入排标准，因为在临床试验中研究者会严格按照方案审核患者入组资格，以保障受试者安全与试验结果的科学性^{[3, 8]}。

1. 同情使用的适用条件

对于已穷尽现有医疗救治手段濒临绝望仍在寻求治疗机会的患者，如果我们拒绝患者的请求，可能会给患者造成一定的伤害，包括情感伤害、道德损害以及潜在的临床损害^[9]，然而临床试验严格的入排标准又可能会限制这类患者参加临床试验获取试验药物。在这种情况下，拓展性同情使用(expanded access)(以下简称“同情使用”)是这一类患者获得试验药物治疗的例外途径，可为其节省宝贵的时间，并创造更多的生存可能性。同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加新药临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。近年来诸多患有危及生命的疾病而又耗尽标准治疗的患者倾向于通过同情使用途径扩大获取非标准治疗机会，例如临床试验用药物治疗^[10]。瑞德西韦(remdesivir)临床试验是同情使用的一个典型案例，为新型冠状病毒肺炎患者提供了一种新的疗法^[11]。

2. 同情使用的国内外现状

同情使用在不同国家或地区有不同名称或形式，例如在美国被称为“拓展性用药”，在英国被称为“早期获取药物计划”，在法国被称为“临时使用授权”等，而我国则以“拓展性临床试验”的形式实现同情使用^[12]。

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)早在1987年建立特殊拓展性用药通道，后续出台《用于治疗的试验药物的扩展渠道》等一系列法规文件指导拓展性用药，即同情使用，主要分为个人拓展性用药、中等患者群体拓展性用药、广泛治疗使用3种情况^[13-14]；同时允许使用临床试验以外的试验性药物进行扩大同情使用，FDA官网上对实行同情使用过程中患者、医师、药物研发企业、伦理审查委员会、FDA的职责均进行了详细描述^[15]。欧盟法规《第726/2004号法规(EC)第83条》^[16]首次引入同情使用计划(compassionate use programme，CUP)，明确纳入欧盟集中审批程序的药物，可以同情为由，提供给患有慢性或严重衰竭性疾病，或使用现有药物无法达到满意治疗效果的致命性疾病的患者使用。欧盟部分成员允许医生为患者拓展使用临床试验药物，又称命名患者用药计划(named patient programme，NPP)^[17]。在欧盟成员国中有18个国家(约占64%)已制定国家层面的同情使用规章制度和指导原则指导开展CUP程序^[18]。

中共中央办公厅和国务院办公厅2017年印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》^[19]首次提出“拓展性临床试验”概念，同年年底原国家食品药品监督管理总局发布了《拓展性同情使用临床试验用药管理办法(征求意见稿)》^[20]，但此管理办法至今尚未落地生效。我国是在2019版《中华人民共和国药品管理法》^[21]中首次从法律层面确立同情使用制度，规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。从法规可以看出，我国拓展性临床试验使用的药物必须是正在开展临床试验的试验药物，而非所有研究性新药；必须是在开展临床试验的机构内同情使用，而非全国所有医疗机构使用；适用对象必须是病情严重或危及生命，且无类似或令人满意的替代疗法的患者^[15]。

3. 延伸给药申请程序与伦理审查

同情使用是权衡风险与获益后同意向患者提供试验药物治疗的一种特殊途径，基于同情使用药物的特殊性^[15]，伦理委员会需评估此种未经证实安全性和有效性的治疗措施的潜在益处，以及可能使患者暴露的相关风险是否合理^[10]，同时在确保受试者充分知情同意后方可执行^[22]。在开展过程中伦理委员会还应根据风险程度对同情使用实施过程进行持续跟踪审查，当同情使用对受试者造成的风险大于疾病自然发展对其造成的风险时，伦理委员会有权利随时终止或者暂停已经同意的同情使用。

单个患者在临床医生评估获益大于风险情况下继续同情使用试验药物是国内常见的一种同情使用情况，这种情况显然是与《赫尔辛基宣言》第37段关于未经证实的干预措施的描述相一致^[23]。例如，对于曾参加抗肿瘤新药临床试验的癌症受试者，入组临床试验后出现肿瘤评估标准规定的疾病进展时应及时退出临床试验。但研究者判断受试者继续用药可能的获益大于风险，如未发生任何显著的肿瘤进展，或未出现不可接受或不可逆的安全风险，且确保受试者已经认识到继续使用试验药物的风险，包括可能的不良反应或治疗可能无效，仍然自愿同意继续用药时，也可向伦理委员会提出同情使用的申请，此种情况属于“延伸给药(extended dosing)”。中国肿瘤临床试验稽查协作组在《注册类抗肿瘤药物临床试验延伸给药共识(2019版)》^[24]中对此种情况的范围、推荐方式、伦理审查等进行了概括性的阐述，但目前国内在延伸给药制度的具体执行、配套措施等方面尚无指导性文件，也没有延伸给药的具体实践数据可供参考，各医疗机构对于延伸给药的申请与伦理审查均处于摸索前行阶段，下面围绕湖南省肿瘤医院(以下简称“我院”)在延伸给药方面的实践情况来探讨延伸给药申请程序与伦理审查。

3.1. 我院抗肿瘤新药临床试验的延伸给药基本情况

我院伦理委员会受理与审查的主要是注册类抗肿瘤新药临床试验受试者出组后延伸给药情况。此项目已获得医院伦理委员会批准[审批号：2021科研快审45号]。2016年5月至2023年4月我院伦理委员会共受理47例次延伸给药申请，其中男女受试者比例为1.24꞉1，年龄36~81(中位年龄58)岁，25例次(53.19%)的延伸给药申请是针对I期临床试验药物，36例次(76.60%)延伸给药申请为单药(表1)，主要是肺癌患者(74.47%)，其次为肝癌(6.38%)。经伦理委员会充分审查后，最终同意延伸给药申请44例次(93.62%)，不同意3例次(6.38%)，不同意的主要原因是：受试者属于二次疾病进展后再次申请延伸给药且伴随4级不良事件；申办者提出不愿继续供药和不愿承担相应风险；研究性新药首次开展人体试验，疗效评估数据较少，获益可能性无法评估，申办者不建议延伸给药。

表1.

我院2016年5月至2023年4月抗肿瘤新药临床试验受试者出组后继续延伸给药的基本情况(n=47)

Table 1 Basic information of the extended dosing of antitumor drug clinical subjects for new drugs from May, 2016 to April, 2023 (n=47)

项目	例数	占比/%
年龄
<50	11	23.40
50~60	20	42.56
>60	16	34.04
性别
男	26	55.32
女	21	44.68
临床试验期别
I	25	53.19
II	14	29.79
III	8	17.02
用药方式
单药	36	76.60
联合用药	11	23.40

3.2. 申请程序

2020版《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》^[25]中规定同情使用申请主体为患者、申办者或者研究者，这与美国FDA的要求一致，但2017版《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》^[20]中并没有明确规定申请主体。我院批准的单个患者延伸给药是受试者、研究者、申办者以及伦理委员会共同参与决策的结果，任何一方不同意都可能会导致延伸给药无法实施。基于受试者疾病状态与现有医学治疗手段，当研究者判断受试者同情使用试验药物的可能获益大于风险时，研究者会及时与受试者沟通，在保证受试者充分知情的前提下，如果受试者同意延伸给药，研究者则会向申办者提出继续向受试者免费供应试验药物的申请。在全面权衡风险与获益后，如果申办者同意免费供应试验药物，则由研究者和受试者共同向伦理委员会提出延伸给药申请。抗肿瘤新药临床试验受试者出组后延伸给药申请程序如图1所示。

图1.

抗肿瘤新药临床试验受试者出组后延伸给药申请流程图

Figure 1 Application flow chart of the extended dosing after patient’s withdrawal from cancer clinical trials

对于患者来说，及时处理、治疗方便、合理要求、顺畅沟通是至关重要的^[26]。为妥善处理受试者出现无法获得药物治疗的空窗期，各方在延伸给药申请过程中应积极应对，共同加速延伸给药的审批流程^[24]。然而，不同申办者的审批流程与反应速度存在差异，基于财务问题与行政负担的考虑，申办者决策是否继续供应试验药物往往是延伸给药申请程序中的重要限速步骤^[27]。在47例次延伸给药申请中，41例次(87.23%)申请的申办者明确表示同意继续免费向受试者供应试验药物，而申办者决策耗时(8.1±12.4) d，最长决策时间长达57 d。

为避免延误患者的治疗，博洛尼亚大学医院独立伦理委员会建议采用简易程序审查此类申请^[28]。然而考虑到新药安全性未得到有效验证，我院伦理委员会建议在延伸给药审查过程中充分考虑全体委员的审查意见，可以采用全体委员在线讨论与投票的方式完成延伸给药伦理审查，并在制度中明确规定伦理委员会办公室受理此类申请后应在1个工作日内向伦理委员会发起伦理审查的申请，最后将超过全体委员半数及以上的审查结论及时在线传达给申请人。在47例次延伸给药申请中，伦理委员会完成伦理审查并传达审查决定耗时(3.7±2.8) d，最长耗时13 d。

3.3. 伦理审查

3.3.1. 审查文件要求

不同国家关于同情使用伦理审查的要求存在差异，在美国、西班牙和意大利，伦理审查是强制性的，而在加拿大、英国、法国和德国则没有明确规定^[18]。基于同情使用的性质、使用未经证实安全性和有效性的药物的潜在风险、知情同意原则、医生的资格和患者选择标准的考虑，同情使用必须获得伦理委员会的批准^[10]，这与我国2019版《中华人民共和国药品管理法》规定同情使用需符合伦理原则的要求是一致的。

47例次延伸给药申请均要求递交受试者签字的申请书、研究医生及科室主任出具的研究者说明，以及包含申办者最终决策的申办者声明文件至伦理委员会。受试者申请书内容要求包括受试者本人对自身疾病的认识、是否对试验药物疗效与安全不确定性充分知情、对所患疾病目前可能替代的其他治疗方案的认识、是否自愿继续使用试验药物，以及是否自愿承担延伸给药所带来的风险等；研究者说明文件内容要求包含临床专家对受试者疾病状态的临床描述、受试者参加临床试验的情况描述(例如在临床试验药物治疗过程中出现的不良反应和出组原因)、目前可供选择的治疗方式、研究者判断受试者继续使用试验药物的依据、受试者继续使用临床试验药物的风险与可能获益评估情况等；申办者声明中建议涵盖申办者是否愿意免费供应试验药物、是否按照原临床试验方案继续给受试者提供免费检查及补贴，以及是否收集后续继续用药期间产生的数据等；必要时，还要求附上临床试验药物的研究者手册，包含该药物在已完成的临床试验中取得的疗效及常见不良反应的情况描述。意大利学者^[9]建议在伦理委员会审查时，申请人还需补充对患者实施姑息治疗的咨询意见与治疗情况文件。

3.3.2. 伦理审查要素

由于延伸给药时受试者所面临的风险未知，研究者应慎重向受试者提出可继续同情使用试验药物，同时应进行充分的知情同意与伦理考量，并综合疾病的现有医学治疗手段进行专业指导与判断。在同情使用过程中，研究者应高度关注受试者的健康状况，并及时报告受试者在用药过程中出现的安全性信息。申办者则应对其供应的药品质量承担责任，确保生产、配送、储存等过程合法合规，同时也应积极收集受试者安全性数据，制订减少风险的控制措施，及时对延伸给药过程中可能出现的风险进行识别、分析、评估与报告^[17]。伦理审查应始终贯穿在延伸给药前与延伸给药实施全过程中。除了满足伦理审查的一般标准外，伦理委员会在审查延伸给药过程中还应重点关注与受试者安全有关的权责。当受试者出现药物不良反应或与试验药物相关损害时，应确保受试者得到及时、免费的治疗，并明确责任承担方，依据法律法规给予受试者补偿或者赔偿。此外，还可关注延伸给药期间有关补偿是否与原药物临床试验的规定保持一致。

3.4. 加强监管，保护患者权益

《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》^[20]中明确指出，拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验，研究数据一般不作为注册申请的主体资料，但可作为支持性的安全性数据。因此，在满足《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)要求的前提下，与注册类临床试验相比，延伸给药中更多强调对受试者进行临床诊治而不是为了获取临床试验数据，医疗机构应当履行好监管职责，以保障受试者的安全与权益。

3.4.1. 严格履行知情同意程序

与常规标准疗法相比，受试者延伸给药出现不良反应的风险可能更高，应特别注意确保受试者充分了解延伸给药的相关信息，包括延伸给药的性质和目的、潜在的风险与获益及所患疾病的其他替代治疗方案等信息；还应该特别告知受试者延伸给药安全和疗效的不确定性，并向受试者传达有关治疗可能造成损害的补偿信息^[29]。

3.4.2. 受试者管理

为提高受试者依从性，保障受试者按照既定的延伸给药方案规范用药，医疗机构应该为延伸给药的受试者向申办者争取享有与原注册类临床试验同等的补偿，包括享有免费的检查与受试者补贴等；而研究者作为受试者疾病诊断和治疗的主体，应当加强对受试者延伸给药相关知识的宣传与教育，如向受试者说明试验药物的正确使用方法；在实施延伸给药过程中，研究者应对受试者履行恰当的关注义务，并定期随访受试者，以监督受试者用药治疗情况，监测受试者不良反应与病情进展，对于同情使用中出现的不良事件，应积极妥善处置^[30-31]。

3.4.3. 及时监测与报告安全性信息

为应对安全性事件的发生，建议医疗机构和伦理委员会制订不良事件处理应急预案，并明确要求研究者在规定时限内报告由申办方提供的所有安全性信息(包括但不限于可疑且非预期严重不良反应、死亡事件、研发期间安全性信息更新报告等)。医疗机构和伦理委员会对安全性信息及时进行审查，以评估受损伤受试者的医疗保护措施是否合理，受损伤受试者继续延伸给药的风险是否大于获益，以及是否需要调整既定的治疗方案等。在治疗结束后，研究者还应提供受试者预后的书面总结报告。若延伸给药超过1年，还应提交年度报告，以供伦理委员会监测受试者在接受延伸给药时的风险变化，必要时有可能因延伸给药期间发生的不良事件作出暂停延伸给药的决定^[31-32]。

此外，医疗机构应当加强与申办者的沟通，并探索采用信息平台等方式积极、主动地实时监测和追踪临床试验用药的有效性和安全性信息，以保障患者的安全与权益^[33]。

3.4.4. 集中管理试验药物

医疗机构制订试验药物管理制度，对所有试验药物实行GCP中心化管理。医疗机构指派专职的药师按照GCP要求对延伸使用试验药物的接收、储存、分发、回收、退还及未使用的处置等进行全过程管理，并保存每位受试者延伸使用试验药物的数量和剂量的记录，药物的使用数量、回收数量及退回申办者数量应当与申办者提供的总数量完全一致。同时GCP中心化药房采用温湿度监测系统对临床试验用药的储存条件进行实时监控，以保证受试者的用药安全。

4. 结 语

同情使用可提高试验药物的可及性，给临床危重患者创造更多生存可能性。国外有相对成熟的法规体系与实践经验。在申请主体方面，同情使用涉及到众多利益相关者，美国FDA官网上对同情使用各利益相关方的职责进行了明确规定。加拿大也从企业和医生角度制定了相应的药物特殊获取方案^[19]。在伦理审查方面，澳大利亚要求伦理委员会评估同情使用申请医生资质、同情使用风险与获益分析、医生层面同情使用的临床理由、同情使用个体化方案等^[34]。在受试者风险监测方面，美国对医生报告药物不良事件做出了明确规定^[14]。鉴于目前国内尚无延伸给药细则性文件，结合国外法规及我院个体化延伸给药实践经验，笔者建议在程序上明确各方职责，建立患者-医疗机构-申办者共同申请制度；伦理审查过程中建议各方在充分考量患者延伸给药的风险与获益后，再由伦理委员会综合评估决定是否批准延伸给药^[35]。《赫尔辛基宣言》第37条强调使用未经证实的治疗方法必须及时记录治疗期间的新信息。因此，延伸给药期间研究者应加强对受试者用药安全的监测，强化伦理跟踪审查意识，持续评估受试者的风险和获益，必要时终止延伸给药。除此之外，还应强调落实监管部门职责，加强延伸使用试验药物的集中管理。

2020版GCP强调在临床试验中确保受试者的权益和安全以及基本医疗，尤其对于危重患者要求避免因不合理的条件限制而延误治疗导致病情恶化甚至死亡。因此，在临床试验方案中可考虑增设延伸给药适用条件，包括患者所参加的临床试验已经结束但仍需使用该药物的情况，或患者参加临床试验但因合理原因中途退出后申请延伸给药的情况。药监部门及伦理委员会对试验方案进行审查审批后，临床医生可按照方案直接实施延伸给药，如此可避免逐例审批，加速患者获益。未来我们期待建立适合中国国情的延伸给药管理体系，以促进中国“延伸给药”稳步健全发展。

基金资助

湖南省自然科学基金(2020JJ9043)；湖南省卫生健康委科研课题(202213054878)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (2020JJ9043) and the Scientific Research Project of Hunan Provincial Health Commission (2202213054878), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

杨凤 研究设计，数据收集分析，论文撰写与修改；衡建福 论文指导与修改；刘伊、唐琪 数据收集；李坤艳 项目统筹、论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202304508.pdf