湖南省首例Paxlovid治疗新型冠状病毒奥密克戎BA.5变异株复阳病例报道

Abstract

We report a case of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patient who was cured by oral administration of nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid). The patient was treated with Paxlovid after being first infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron BA.5 variant. On the 11th day after SARS-CoV-2 nucleic acid test turned negative, SARS-CoV-2 nucleic acid test was positive again, and the threshold of nucleic acid cycle number was equivalent to that of the first infection. The results of two whole gene sequencing showed that it was the same virus strain infection, suggesting that the case was re-positive. Without specific treatment, SARS-CoV-2 nucleic acid detection in nasopharyngeal swab turned negative. It is not uncommon for Paxlovid to recover after treating COVID-19, and most of the patients can recover without specific treatment. However, it is necessary to further study the mechanism that may lead to the recovery of SARS-CoV-2.

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)全球肆虐以来主要流行毒株从2019年末发现的原始株(NC_045512株)转变为2021年末发现的奥密克戎(Omicron)变异株，2022年5月以来奥密克戎BA.5亚分支已成为南非、葡萄牙等国家的主要流行毒株，我国天津、大连、北京、上海等地也相继报告由BA.5亚分支毒株感染的病例。2022年3月颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》^[1]将Paxlovid列入抗病毒治疗的首选药物。Paxlovid是奈玛特韦/利托那韦(nirmatrelvir/ritonavir)的组合药，奈玛特韦是SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂，可阻断SARS-CoV-2复制；而利托那韦可减慢奈玛特韦分解，使其在较高的浓度下在体内保持更久的活性，从而共同抑制病毒的复制^[2]。根据蛋白酶抑制剂在新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)中的高风险评估(evaluation of protease inhibition for COVID-19 in high-risk，EPIC-HR)此前公布的临床试验数据，Paxlovid可以显著降低COVID-19住院率及病死率，并能使病毒载量下降(0.868±0.105)log10拷贝/mL^[2]。2021年12月美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)紧急授权Paxlovid用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19儿童(12~15岁并且体重不低于40 kg)以及成年患者^[3]。但近期国外的病例报道^[4-7]表明：一些接受Paxlovid抗病毒治疗5 d的患者，在得到初始治疗缓解后的第2~8天出现COVID-19复发，或再次出现SARS-CoV-2感染症状，或SARS-CoV-2核酸检测呈阴性后再次出现阳性。Ranganath等^[6]的研究483例接受Paxlovid治疗的高危COVID-19患者，其中4例(0.8%)再次出现SARS-CoV-2感染症状。笔者报告1例口服Paxlovid治愈出院的SARS-CoV-2奥密克戎BA.5变异株复阳的病例。

1. 病例资料

患者，男性，27岁，2022年6月16日从肯尼亚入境至长沙，当日出现咽干、口干、干咳，无流涕、鼻塞、打喷嚏，无发热、气促，在长沙海关检测SARS-CoV-2核酸呈阳性，随后被闭环转运至长沙市公共卫生救治中心隔离病房。患者于2021年9月24日、11月19日接种阿斯利康新冠病毒疫苗2剂次。既往体健，有8年吸烟史，吸烟指数160，目前未戒断。入院后体格检查：体温36.8 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压112/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脉氧饱和度98%，体重指数22.72 kg/m²，无阳性体征。6月16日入院检查示：鼻拭子SARS-CoV-2核酸阳性，N(N基因)32.35，ORF-1ab(ORF-1ab基因)33.35，SARS-CoV-2抗原阳性；COVID-19抗体免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)为0.019临界值指数(cut-off index，COI)，免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)为0.054 COI；白细胞计数为6.14×10⁹ /L，淋巴细胞计数为0.75×10⁹ /L；白介素-6为7.5 mg/mL；C反应蛋白、降钙素原正常；肝肾功能大致正常；CD3/CD4/CD8正常；肺部平扫CT示双上肺肺大泡，未见明显渗出性病变(图1)。

图1.

肺部CT影像(2022年6月16日)

Figure 1 Lung CT images (June 6, 2022)

Computed tomography images show bilateral upper pulmonary bullae at the trachea level (A), and no obvious exudative lesions are seen at the carina level (B).

患者入院诊断为COVID-19轻型。6月17日开始患者出现发热，最高体温38.7 ℃，咳嗽，无痰，无肌肉酸痛、关节疼痛，复查白介素-6为19.42 mg/mL；血常规、C反应蛋白、降钙素原正常；SARS-CoV-2核酸循环数阈值(cycle threshold，Ct)下降(图2)。6月17日湖南省疾病预防控制中心SARS-CoV-2全基因组测序结果显示：同武汉参考株(NC_045512)序列相比，该病例SARS-CoV-2基因组序列(覆盖度为99.25%)分别存在74个和72个核苷酸突变位点，属于关切变异株(variant of concern，VOC)/奥密克戎变异株(BA.5.2.1进化分支)；SARS-CoV-2刺突(S)蛋白存在34个氨基酸突变位点(包含5个缺失突变)。患者有吸烟史，且未戒断，存在进展为重症COVID-19的高风险因素。6月17日开始给予Paxlovid抗病毒治疗。奈玛特韦300 mg+利托那韦100 mg，口服，1次/12 h，疗程5 d。6月18日体温降至正常，咽干、干咳症状好转，6月19日SARS-CoV-2核酸Ct开始呈上升趋势(图2)，复查肺部CT未见新发病灶。6月22—24日连续3 d在长沙市疾病预防控制中心测得SARS-CoV-2核酸Ct均>35，符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中的出院标准，6月25日患者出院。

图2.

第1次住院新型冠状病毒核酸Ct(N 基因/ORF-1ab 基因)变化

Figure 2 Ct of the SARS-CoV-2 nucleic acid (N/ORF-1ab, nucleocapsid/open reading frame 1ab) in the first hospitalization

Paxlovid antiviral therapy was started on June 17. SARS-CoV-2 nucleic acid Ct of patients shows an upward trend on June 19, and the SARS-CoV-2 nucleic acid Ct is >35 for 3 consecutive days from June 22 to 24. Ct: Cycle threshold; SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.

出院后患者在酒店集中隔离观察，6月26日、6月29日SARS-CoV-2核酸检测阴性，7月1日(即Paxlovid治疗后第11天，SARS-CoV-2核酸检测双靶标阳性，患者身体无不适，被第2次收住长沙市公共卫生救治中心隔离病房。入院检查：鼻拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性(N 27.77，ORF-1ab 29.16)；SARS-CoV-2抗原阳性；COVID-19抗体IgM为 0.177 COI，IgG为89.512 COI；白介素-6为7.12 mg/mL；血常规、肝肾功能、C反应蛋白、降钙素原等均正常；肺部平扫CT与6月16日相比，未见新发病灶(图3)。

图3.

肺部CT影像(2022年7月2日)

Figure 3 Lung CT images (July 2, 2022)

Compared with June 16, 2022, the bullae of both lungs at the tracheal level are the same as before (A), and no new lesions are seen at the carina level (B).

患者SARS-CoV-2核酸Ct于7月3日出现最低点N 20.28，于7月4日出现ORF-1ab基因最低点22.52(图4)，湖南省疾控中心SARS-CoV-2全基因组测序与6月17日的病毒株同源(VOC/奥密克戎变异株BA.5.2.1进化分支)，患者无任何不适，考虑SARSCoV-2感染(复阳)。未给予抗病毒治疗，经过10 d的隔离观察，患者SARS-CoV-2核酸Ct逐步上升(图4)。7月10日COVID-19抗体：IgG为124.604 COI、IgM为0.144 COI(图5)；7月10日和7月11日2次SARS-CoV-2核酸Ct均>35，符合出院标准，于7月12日出院。

图4.

第2次住院新型冠状病毒核酸Ct(N/ORF-1ab)

Figure 4 Ct of the SARS-CoV-2 nucleic acid (N/ORF-1ab) in the second hospitalization

After 10 days of isolation and observation, no antiviral therapy was given, and the patient’s SARS-CoV-2 nucleic acid Ct gradually increased. Ct: Cycle threshold; SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.

图5.

新型冠状病毒肺炎IgG抗体/IgM抗体滴度变化曲线

Figure 5 Change curve in IgG/IgM antibody titers of COVID-19

IgG antibodies began to rise on the 3rd day after admission, and there was not significant change in IgM. COVID-19: Coronavirus disease 2019.

2. 讨 论

本例患者初次感染时病毒载量与复阳时相当，且波动趋势一致，前后2次病毒全基因组测序结果表明为同种病毒株感染，复阳后未经特殊治疗SARS-CoV-2核酸检测转阴。从已报道^[4-6]的病例中获得的有限信息表明：接受Paxlovid治疗并出现COVID-19复阳的患者症状均较轻，且不需要针对COVID-19进行特殊治疗，数日后症状可消失，SARS-CoV-2核酸检测可转阴。复阳后再次进行病毒全基因组测序提示同种病毒株感染，Paxlovid治疗后复阳并没有增加住院率和病死率。因此，目前Paxlovid仍被国内外权威指南推荐用于符合适应证的COVID-19患者。

Paxlovid适用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19儿童(12~15岁且体重不低于40 kg)以及成年患者，自推荐使用以来已有接受Paxlovid治疗后出现SARS-CoV-2复阳的个案报道和回顾性研究，但目前对Paxlovid治疗后SARS-CoV-2复阳的COVID-19患者的年龄、身体基础状态、临床症状、影像学表现、初始病情严重程度等的对比研究仍较少。钟南山院士团队的一项关于Delta感染转阴后复阳的回顾性研究^[8]显示：SARS-CoV-2复阳与年龄、性别、症状、基础疾病及病毒滴度无关。SARS-CoV-2复阳更多见于淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数减少，乳酸脱氢酶水平升高的人群。本例患者为青年男性，入院时血常规示淋巴细胞数减少，与上述研究结论一致，但该结论还需进一步增加样本量加以证实。

对Paxlovid治疗后出现SARS-CoV-2复阳的一种解释是治疗完成后SARS-CoV-2的病毒复制的恢复触发感冒症状的延迟发作，引发临床症状复发的继发性免疫介导反应，主要表现在自然免疫足以清除病毒之前。早期使用Paxlovid治疗可能会暂时抑制病毒复制，从而导致免疫逃逸，使得患者临床症状得到迅速改善，病毒载量明显下降。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的一项小型研究^[9]显示：6例患者在服用Paxlovid后出现复阳，2例没有服用Paxlovid出现复阳；对照组则包括6例感染SARS-CoV-2但没有出现复阳的患者。所有志愿者都已接种疫苗并加强针，且感染的都是奥密克戎变异株。结果显示：试验组和对照组患者都产生了强大的免疫反应，但在复阳的患者中抗体水平更高。随着死亡细胞脱落抗原，可能导致抗原再次阳性，而强烈的适应性免疫反应可能会导致症状的复发^[9-10]。Néant等^[11]通过模型预测SARS-COV-2病毒载量的动态参数，发现存在病毒复制的自然双相模式：当病毒载量达到峰值后呈双相下降，病毒衰退的第一阶段是快速的，第二阶段的病毒下降较慢。由于该研究仅依赖于病毒数据，而没有获得免疫学数据，无法评估免疫反应的哪个成分最有可能与受感染细胞的时间依赖性清除率有关。推测Paxlovid复阳可能与Paxlovid疗程完成后药效衰退以及病毒下降处于较慢的第二阶段的双重因素相关。目前尚不清楚是否由于治疗时间(5 d)不足导致了感染未完全控制。其他城市的定点医院也有类似Paxlovid治疗COVID-19患者SARS-CoV-2复阳的情况，个别病例继续采取Paxlovid治疗后好转。后续需要更多的循证医学研究。

Paxlovid治疗后SARS-CoV-2复阳也可能与其他因素有关，包括病毒再感染或出现耐药突变。然而，国外已报道的案例^{[4, 6, 10]}以及本例都显示治疗前和治疗后样本检测出的病毒株相似，这表明SARS-CoV-2复阳不是由于感染不同的亚变异病毒株所致。此外，FDA的研究^[12]表明一些受试者的SARS-CoV-2复阳与已知的耐药突变无关。但目前这些分析仍在进行中。

SARS-CoV-2复阳是否为Paxlovid治疗后独有的反应？Wang等^[13]的一项回顾性研究结果显示Paxlovid治疗后7 d和30 d的SARS-CoV-2再感染的发生率分别为3.53%和5.40%；该研究还比较了Paxlovid与莫那匹韦治疗COVID-19出现SARS-CoV-2复阳的发生率，结果表明两者之间差异无统计学意义。接种疫苗是否能避免SARS-CoV-2复阳？本例及国外已报道的病例^[4]均已接种新冠病毒疫苗，其中一部分已接种加强疫苗。研究^[13]发现SARS-CoV-2复阳的患者疫苗接种率高于未发生SARS-CoV-2复阳者。提示SARS-CoV-2复阳可能与Paxlovid或其他抗病毒药物治疗及疫苗接种状态无关，而可能与某些患者持续病毒感染有关，均有待进一步研究证实^[13]。SARS-CoV-2抗原检测是诊断COVID-19的重要筛查手段，本例患者SARS-CoV-2抗原检测结果与SARS-CoV-2核酸结果变化一致，抗原检测可能有助于早期评估Paxlovid治疗后的复阳^[14]。

总之，在临床工作中要警惕Paxlovid治疗COVID-19后复阳，同时需进一步研究导致SARS-CoV-2复阳的机制。

Http://xbyxb.csu.edu.cn

《中南大学学报(医学版)》编辑部

基金资助

湖南省卫生健康委员会课题(202203083818)。

This work was supported by the Program of Health Commission of Hunan Province, China (202203083818).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

陈美平、郭婷 患者接诊和管理，临床资料收集和整理，论文撰写；周志国 治疗指导，批判性审阅论文；陈东 论文指导和修改；周海波 论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022121775.pdf