Abstract
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)级联系统是真核生物细胞中高度保守的信号系统之一，参与诸多生物学过程的调控。在细胞因子、神经递质及激素等不同信号的刺激下，MAPK级联逐步激活下游靶因子，控制着多种细胞过程，包括生长、免疫、炎症和应激反应等。在不同细胞中，MAPK级联对细胞的作用随刺激物与刺激持续时间的不同而有所差异。MAPK级联诱导Th分化，参与T细胞受体信号通路和B细胞受体信号通路。MAPK级联调节癌症发生和发展相关的各种细胞活动。深入、系统地了解MAPK级联对各种细胞过程的特异性调控作用，将为多种疾病的靶向治疗提供理论指导。
Keywords: MAPK级联, 细胞生长, 免疫, 炎症, 癌症
Abstract
Mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade system is one of the highly conserved signal systems in eukaryotic cells, which participates in the regulation of many biological processes. Under the stimulation of different signals (such as cytokines, neurotransmitters, and hormones), MAPK cascade activates downstream targets and controls a variety of cellular processes, including growth, immunity, inflammation, and stress response. In different cells, the effects of MAPK cascade on cells vary with the stimuli and the duration of stimulation. MAPK cascade induces Th differentiation and participates in T cell receptor signal pathway and B cell receptor signal pathway. MAPK cascades regulate various cellular activities related to the occurrence and development of cancer. A thorough and systematic understanding of the specific regulatory effects of MAPK cascade on various cellular processes will provide theoretical guidance for treating various diseases.
Keywords: mitogen-activated protein kinase cascade, cell growth, immunity, inflammation, cancer
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)级联包含MAPK激酶激酶(MAPK kinase kinase，MAP3K)、MAPK激酶(MAPK kinase，MAP2K/MEK/MKK)和MAPK3个顺序激活的蛋白激酶。MAPK家族成员包括ERK、JNK和p38，他们是一系列重要信号转导通路的关键组成部分，调节着从酵母到人类的所有真核生物细胞的增殖、分化和死亡等过程。不同的MAPK由特定的MEK激活：ERK1/2和ERK5分别被MEK1/2和MEK5激活，p38被MEK3/6激活，JNK被MEK4/7激活。然而，每个MEK不只对应一个MAP3K，每个MAP3K又能响应不同的刺激信号，这就使得MAPK通路复杂且多样。不同的刺激信号(生长因子、细胞因子、病毒、G蛋白偶联受体配体、转化剂和致癌物等)都能激活ERK1/2途径。小G蛋白(如大鼠肉瘤Ras)激活后，招募并活化下游原癌基因Raf，活化后的Raf逐步刺激MEK1/2并激活ERK1/2。ERK在细胞质中能够促进蛋白质的磷酸化，参与调节细胞骨架形成、细胞运动、转运、细胞黏附和代谢；与锚定蛋白分离并易位至核内，能够调节各种转录因子(如c-Fos、c-Myc和ETS结构域蛋白1)，进而调控基因表达[1]。
1. MAPK级联调控细胞生长
MAPK级联在细胞增殖、凋亡等多种细胞过程中具有双向调控的作用，具体取决于细胞类型、刺激物以及刺激时间的长短。通常情况下，ERK的激活能够促进细胞存活，即通过转录和翻译后机制上调Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、IPA等抗凋亡蛋白，下调Bad、Bax、Bim和Bmf等促凋亡蛋白来阻止细胞凋亡。但当ERK受损伤因素或抗肿瘤药物等刺激被激活，则可诱导线粒体释放细胞色素c，激发内在凋亡途径；也可通过激活胱天蛋白酶-8(caspase-8)，诱发外在凋亡途径 [2]。DNA损伤导致的凋亡通常与上调促凋亡蛋白表达有关。如顺铂诱导的DNA损伤可激活ERK1/2，上调p53蛋白质的表达水平[3]。另外，神经元细胞对长时间的ERK刺激非常敏感，这种刺激能够激活caspase-8，从而导致细胞死亡[4]。
JNK/p38通常协同调控多种转录因子，诱导细胞死亡。JNK/p38可催化Bim的Ser65位点磷酸化或诱导Bax磷酸化和线粒体易位，促进细胞凋亡。JNK也可通过催化Bad的Ser128位点磷酸化实现促凋亡作用[5]。在细胞凋亡过程中，除Bcl-2家族蛋白外，p53肿瘤抑制蛋白也是受JNK/p38调控最主要的转录因子。然而，JNK可在同一过程的不同阶段发挥相反的功能。比如，在内质网应激反应早期，JNK活化可通过促进抗凋亡蛋白的表达，减少细胞死亡；而在反应后期，激活JNK则促进凋亡[6]。此外，JNK/p38可与第二信使ROS及凋亡信号调节激酶(apoptosis signal regulating kinase，ASK)构成正反馈回路，调节MAPK的激活。ROS/JNK信号轴通常被认为是介导癌细胞凋亡和自噬的关键[7-8]。JNK磷酸化激活自噬，保护细胞免于死亡，而过度和持续的JNK激活导致线粒体功能障碍，促进细胞凋亡[9]。与之相似，低水平的p38激活有助于细胞存活，强烈和持续的p38激活则调节细胞凋亡、衰老及终末细胞分化。
MAPK级联参与调控细胞分化，且与人类骨骼异常密切相关。骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-2/p38/JNK参与石斛提取物对MC3T3-E1细胞分化与矿化的调节[10]。黄芪多糖促进MC3T3-E1细胞的成骨分化，其预防骨质疏松症的作用与ERK1/2的激活有关[11]。ERK1/2也可与上游的隐花色素昼夜节律调节器2(cryptochrome 2，CRY2)组成信号轴，在促进成骨细胞分化的同时抑制细胞凋亡[12]。而当ERK的上游因子MEK1/2缺失时，骨祖细胞中的RUNX家族转录因子2(RUNX family transcription factor 2，Runx2)、活化转录因子4(activating transcription factor 4，ATF4)和β-catenin的激活会相应减弱，最终将导致严重的骨减少和/或颅骨发育不全，与人和鼠中Runx2功能受损时的症状相似[13]。肢体和头部间充质细胞ERK1/2缺乏的小鼠则表现出严重的肢体畸形和骨骼矿化受损[14]。另外，原代人内皮细胞和成骨细胞中的ERK5可被含氮双膦酸盐剂量依赖性地激活，显著增加Krüppel样因子(Krüppel-like factor，KLF)2和KLF4的表达，进而促进骨骼前体成骨矿化[15]。当存在巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)时，MEK5-ERK5通路被激活后通过上调c-Fos的表达，促进破骨细胞的分化成熟[16]。
2. MAPK级联参与免疫调节
MAPK级联在免疫反应中起着多种作用，参与先天免疫的启动、适应性免疫的激活以及免疫性细胞死亡等过程。通常，MAPK级联通过调节淋巴细胞的基因表达，改变淋巴细胞的功能。在NK细胞中，MAPK级联放大、转导和整合来自各种刺激的信号。然而，与其他淋巴细胞不同，NK细胞中的MAPK也可能在不需要改变转录的情况下驱动细胞毒性功能，这可能是一种使用相同信号分子促进更直接反应的方法，并且NK细胞可以不依赖于Ras-MAPK途径驱动自身的溶解功能。但MAPK在NK细胞中的作用机制尚不明确。
2.1. 诱导Th分化
为参与适应性免疫反应，T细胞在遇到抗原后，需要从幼稚状态增殖并分化为CD4+辅助细胞和CD8+毒性细胞，这一过程依赖于MAPK级联[17]。CD4+ T细胞向Th1分化及生成IFN-γ和淋巴毒素α的过程均依赖于p38的激活；CD4+ T细胞向Th2分化，并分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13，从而介导B细胞的激活和分化的过程同时依赖于p38和ERK的激活；另外，JNK可降低被激活Th的增殖活力，并促进极化的T细胞分化为Th1。CD8+T细胞向毒性T细胞分化以及生成IFN-γ和TNF-α的过程主要受p38调控。此外，CD8+T细胞也会因死亡受体介导的p38激活以及T细胞选择性Bcl-2的减少，发生特异性凋亡[18]。总之，p38/JNK与Th1分化紧密相连，而ERK则与Th2分化有关。
2.2. 参与T细胞受体信号通路
T细胞在参与适应性免疫时，需要被T细胞受体(T cell receptor，TCR)、共刺激信号和免疫调节细胞因子(如IL-12和IL-4)激活。胞质酪氨酸激酶和适配器介导TCR信号，并将TCR连接到丝氨酸/苏氨酸激酶网络，信号从细胞膜传递到细胞核，进而驱动并维持效应T细胞的分化，促进T细胞的代谢。JNK的激活介导T细胞的活化及共刺激信号整合[19]。转化生长因子激酶1(transforming growth factor kinase 1，TAK1)介导幼稚T细胞的生存和激活[20]。首先，IL-7是维持原始T细胞存活的主要细胞因子。在没有TAK1的情况下，IL-7诱导的T细胞存活率降低。再者，TAK1介导TCR诱导的细胞反应，包括细胞周期进展和IL-2的生成。p38 MAPK在共刺激过程中对信号进行有效整合，参与c-Jun的激活并诱导活化蛋白-1(activating protein-1，AP-1)的转录活性，调控T细胞的功能状态。ERK1/2作为TCR调控的重要信号级联，可被Ras鸟嘌呤核苷酸结合蛋白激活。TCR快速触发导致Ras蛋白从GDP结合(非活化)状态转变为GTP结合(活化)状态，Ras蛋白与Raf结合，从而激活ERK1/2，调节T细胞中即早期基因(如c-Fos、Egr1、Egr3)、细胞因子和细胞因子受体的表达[21]。ERK通路通过诱导c-Myc促进糖酵解，以维持合适的T细胞激活和增殖水平[22]；也可与3-磷脂酰肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)协同诱导激活T细胞的葡萄糖利用，满足其增殖与能量需求[23]。另外，细胞核内钙信号可改变T细胞应答。短期Ca2+信号可在几分钟内建立，参与淋巴细胞运动的调节，以及CD8+ T细胞的脱颗粒；长期Ca2+信号的建立则依赖TCR与携带抗原肽的抗原呈递细胞结合，持续升高细胞内Ca2+浓度并维持其在较高水平，导致T细胞停止运动，形成稳定的免疫突触，激活相关基因的表达，促进细胞分化以及细胞因子/趋化因子的产生[24]。
2.3. 参与B细胞受体信号通路
B细胞受体(B cell receptor，BCR)是一种完整的膜蛋白复合物，由2条免疫球蛋白(immunoglobin，Ig)重链、2条Ig轻链和2个Igα和Igβ异二聚体组成。BCR信号通路的激活主要依赖抗原与BCR结合，BCR信号通路激活后进一步激活Src家族酪氨酸激酶(tyrosine-protein kinase Lyn，LYN)、脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)和Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)。3-磷脂酰肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)和磷脂酶Cγ2(phospholipase C-γ2，PLC-γ2)作为重要的下游效应器，被共刺激因子(CD19、CD21等)激活，进而激活ERK1/2，最终导致即早期基因的表达，调控B细胞的增殖、分化和Ig产生等。在正常和肿瘤性B细胞中，二甲双胍通过阻断mTOR/第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)/蛋白激酶B(AKT)信号通路，来阻止B细胞活化因子激活ERK1/2，进而阻止B细胞的增殖[25]。
p38α在B淋巴细胞发育、分化和功能中的作用尚不确定。在脾脏中，成熟的B淋巴细胞由过渡型B细胞前体发展而来。过渡型B细胞分T1型和T2型。与T1型B细胞相比，T2型B细胞中抗原与BCR交联后主要激活p38α、ERK和AKT。p38α等信号分子组成诱导B细胞发育成熟的特异性信号通路。CD40是该信号通路中的主要受体之一，可以诱导p38α的激活，从而导致转录因子NF-κB的核易位，并最终促进IgE的产生[26]。同时，p38也参与B淋巴细胞激活剂诱导的免疫球蛋白类别转换过程。
3. MAPK级联调控炎症反应
p38 MAPK属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，参与多种类型细胞的促炎症信号级联。p38 MAPK与NF-κB组成的信号轴被认为是调节炎症反应的经典途径。LPS、TNF-α、IL-1β等炎症刺激物可激活炎症反应通路。NF-κB通路中最常见的异二聚体是p65和p50。信号轴中的p38和NF-κB激酶亚单位β抑制剂(inhibitor NF-κB kinase β，IKKβ)磷酸化后，p65从NF-κB抑制剂(inhibitor of NF-κB，IκB)中分离并转移到细胞核中，启动炎症细胞因子的转录[27]。p38表达降低时，p65的活性及其磷酸化水平会明显受到抑制，从而减轻炎症反应[28]。在神经炎症过程中，p38 MAPK通过调节乙酰转移酶p300促进p65-p300复合物的形成，促使p65-K310残基的乙酰化和p65本身的转运，从而增强NF-κB的转录活性[29]。p38有p38α、p38β、p38γ和p38δ 4种亚型，每种亚型都由单独的基因编码。p38α/p38β可被SB203580和SB239063等化合物特异性抑制。SB203580能够抑制溶血磷脂酸诱导的p65磷酸化，减轻小胶质细胞的炎症反应[30]。SB239063可抑制缺血诱导的急性肺损伤时IL-1β或IL-6的表达[31]。现已开发20多种p38α/p38β的特异性抑制剂，但除吡非尼酮外，其他在临床上并没有表现出持久的治疗效果[32]。
JNK对炎症细胞因子、生长因子、紫外线辐射、细菌和病毒感染、热休克、渗透性和基因毒性应激等刺激高度敏感，是免疫细胞激活和分化的关键调节因子，因此JNK在炎症免疫性皮肤病中发挥着多种作用。JNK介导角质形成细胞的产生，趋化因子和细胞因子的释放，免疫细胞的募集，使皮肤细胞增殖失调更加严重，最终导致银屑病的发生[33-34]。事实上，大多数信号的调节过程中存在多条信号轴的串扰。JNK作用于TGF-β、血小板源生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和Wnt信号通路的下游，调控促纤维化基因的表达，同时增强TGF-β的分泌，并与信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信号通路串扰，进一步促进纤维化[35]。此外，内质网应激通过JNK信号通路介导炎症反应。在TNF-α诱导的骨髓间充质干细胞炎症反应中，JNK通路被显著激活，而使用药物抑制内质网应激后，JNK的磷酸化水平降低，同时炎症反应减轻[36]。ERK1/2信号通路也与类风湿性关节炎和银屑病关节炎等慢性炎症性疾病有关。这些疾病有一个共同的特点，即均与细胞和体液免疫缺陷有关。ERK既可以作为Sonic Hedgehog信号通路的下游效应物，介导成纤维细胞样滑膜细胞的增殖和迁移[37]，也可以被双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A，Dyrk1A)激活，促进成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、迁移和侵袭，加速风湿性关节炎的发生和发展[38]。此外，ERK的磷酸化是跨膜蛋白16A引发银屑病的关键[39]，并与Wnt、PI3K-AKT-mTOR通路共同参与乌司奴单抗对银屑病关节炎滑膜炎症的抑制[40]。
4. MAPK级联相关因子作为癌症治疗靶点
MAPK级联调节癌症发展相关的各种细胞活动，且其作用与细胞类型和环境密切相关。Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的异常激活与多种癌症的发生有关，因此Ras癌症靶向治疗的研究成为热点。目前已设计出多种靶向Ras的小分子药物，但只有少数被批准用于治疗人类恶性肿瘤；另外，针对v-raf 鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)的抑制剂有维莫非尼(vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib)；针对MEK的抑制剂有曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)AZD6244和考比替尼(cobimetinib)GDC-0973。然而遗憾的是，使用这些抑制剂的患者多数会而在1年内出现耐药而复发。研究[41]发现：ERK抑制剂SCH772984不仅可抑制肿瘤生长，还可克服BRAF和/或MEK抑制剂的耐药问题。优立替尼(ulixertinib，BVD-523)能协同BRAF抑制剂阻碍BRAFV600E 突变黑色素瘤细胞系的增殖，有望成为已对MAPK通路上游节点治疗产生耐药性的肿瘤的治疗药物[42]。最新的ASTX029具有独特的ERK结合模式，尽管没有直接抑制MEK活性，却能同时抑制ERK的催化活性和MEK对ERK的磷酸化[43]。另外，药物的联合使用越来越受到关注。雌激素受体拮抗剂氟维司群(fulvestrant)与曲美替尼联合使用，治疗雌激素受体阳性复发性卵巢癌，表现出良好的耐受性，有助于患者获得9个月的疾病无进展生存期[44]。文献[45]总结了MEK抑制剂联合其他药物(如曲美替尼+达拉非尼、司美替尼+Dacarbazine、考比替尼+维莫非尼)治疗黑色素瘤的效果。与ERK1/2通路相比，JNK和p38通路主要被环境因素和遗传毒性因素激活。LY3007113、LY2228820和SCIO-469是p38 MAPK的抑制剂，单独或与其他药物联合用于治疗卵巢癌、胶质母细胞瘤和转移性乳腺癌的临床试验正在进行[46]。
除了上述联合治疗，因所有的MAPK在肿瘤免疫监测和IL-6、IL-10免疫逃逸的调控中都存在相互作用，与免疫检查点抑制剂的联合使用也成为近年来研究的热点。BRAF和MEK在黑色素瘤肿瘤免疫中的作用已经得到了很好的研究，作用机制如下：1)BRAF信号与T细胞浸润黑色素瘤有关，在不同的情况下可表现为增强浸润或抑制浸润；2)抑制BRAF-MEK通路可上调抗原递呈水平；3)抑制BRAF-MEK通路影响肿瘤细胞中程序性死亡分子配体-1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达水平，但对作用方向存在争议[47]。除此之外，免疫检查点抑制剂联合ERK抑制剂靶向治疗结直肠癌的临床试验NCT04044430、NCT03428126和NCT03374254，靶向治疗胰腺癌的临床试验NCT03193190等正在进行。p38 MAPK在肿瘤免疫中也起重要作用。p38通过选择性激活T细胞活化核因子c(nuclear factor of activated T cells，NFATc)来调节T细胞活化，对肿瘤微环境诱导的调节性T细胞也有重要作用，而后者在很大程度上抑制了自身反应性T细胞，从而限制了肿瘤免疫治疗的效果，抑制p38可能作为治疗的重要手段[48]。采用药物抑制p38能增强小鼠抗肿瘤T细胞、人类肿瘤反应性T细胞的功能[49]。JNK抑制剂SP600125[50]、AS601245、CC-401、AS602801[51]、D-JNKI-1在各种实体肿瘤中显示出早期疗效，但SP600125和AS601245等ATP竞争型抑制剂缺乏特异性，因此寻找新型高效的选择性抑制剂是未来探究的方向[52]。最新的基于非受体蛋白酪氨酸磷酸酶与抗PD-L1单克隆抗体偶联开发的一种纳米颗粒，能同时破坏PD-1/PD-L1通路和MAPK/ERK/JNK通路，从而有效治疗结直肠癌[53]，这提示JNK具备作为联合免疫治疗靶点的潜力。
5. 结 语
MAPK级联对细胞生长的影响复杂且多样，ERK通路通常独立地控制着各种细胞生命过程，JNK和p38通路在作用上存在一定程度的重叠，并且它们之间的串扰程度及调节作用因不同的细胞、组织和生物体而异。MAPK级联在免疫过程中发挥着重要作用；然而，某些作用机制有待进一步研究，包括JNK在T细胞中的作用、p38α在B细胞中的调控机制以及p38β/p38γ的作用等。抑制p38活性能够有效减轻炎症反应，相关抑制剂已被用于临床试验。JNK通路也影响多种炎症性皮肤病，但相关研究并不透彻，需更好地了解各种疾病环境中JNK的上游和下游分子，从组织类型特异性的角度解释JNK亚型的特异性功能。此外，由于MAPK级联在癌症中的关键作用，多种ERK/JNK/p38及其上游因子抑制剂可用于癌症治疗，并不断有新的药物开发出来，为临床治疗提供新方法。同时，虽然肿瘤免疫学不断发展，但由于MAPK级联的作用往往复杂且相互矛盾，能否使用选择性免疫疗法，以及作为各类癌症免疫治疗靶点并应用于临床，仍需要很长的时间研究验证。充分阐明MAPK级联在免疫、炎症及癌症中的作用路径，开发治疗相关疾病的有效药物具有重要的意义。
| 英文缩写 | 中文名称 | 英文缩写 | 中文名称 | 英文缩写 | 中文名称 |
|---|---|---|---|---|---|
| 5-FU | 5-氟尿嘧啶 | FDA | 美国食品药品管理局 | PaCO2 | 动脉血二氧化碳分压 |
| 5-HT | 5-羟色胺 | GFP | 绿色荧光蛋白 | PaO2 | 动脉血氧分压 |
| ABC法 | 抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物法 | GSH | 谷胱甘肽 | PBS | 磷酸盐缓冲液 |
| ACh | 乙酰胆碱 | HAV | 甲型肝炎病毒 | PCR | 聚合酶链反应 |
| AIDS | 获得性免疫缺陷综合征 | Hb | 血红蛋白 | PET/CT | 正电子发射计算机体层显像仪 |
| ALT | 谷丙转氨酶 | HBV | 乙型肝炎病毒 | PI | 碘化丙啶 |
| AngII | 血管紧张素II | HCG | 人绒毛膜促性腺激素 | PI3K | 磷脂酰肌醇3激酶 |
| Annexin V-FITC | 膜联蛋V标记的异硫氰酸荧光素 | HDL-C | 高密度脂蛋白胆固醇 | PLT | 血小板 |
| APTT | 活化部分凝血活酶时间 | HE | 苏木精-伊红染色 | PT | 凝血酶原时间 |
| AST | 谷草转氨酶 | HGF | 肝细胞生长因子 | PVDF | 聚偏氟乙烯 |
| ATP | 三磷酸腺苷 | HIV | 人类免疫缺陷病毒 | RBC | 红细胞 |
| BCA | 二辛可宁酸 | HPF | 高倍视野 | real-time PCR | 实时聚合酶链反应 |
| BMI | 体重指数 | HR | 心率 | real-time RT-PCR | 实时反转录聚合酶链反应 |
| BP | 血压 | HRP | 辣根过氧化物酶 | RIPA | 放射免疫沉淀法 |
| BSA | 牛血清白蛋白 | HSP | 热激蛋白 | RNA | 核糖核酸 |
| BUN | 尿素氮 | IC50 | 半数抑制浓度 | ROS | 活性氧 |
| CCK-8 | 细胞计数试剂盒-8 | ICU | 重症监护病房 | RT-PCR | 反转录聚合酶链反应 |
| COX-2 | 环氧合酶-2 | IFN | 干扰素 | SABC | 链霉抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物法 |
| Cr | 肌酐 | IL | 白细胞介素 | SCr | 血肌酐 |
| CRP | C反应蛋白 | iNOS | 诱导型一氧化氮合酶 | SDS-PAGE | SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
| CT | 计算机体层摄影 | IPG | 固相pH梯度 | SO2 | 血氧饱和度 |
| CV | 变异系数 | JNK | 氨基末端激酶 | SOD | 超氧化物歧化酶 |
| DAB | 二氨基联苯胺 | LDL-C | 低密度脂蛋白胆固醇 | SPF | 无特定病原体 |
| ddH2O | 双蒸水 | LPS | 内毒素/脂多糖 | SP法 | 链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶法 |
| DMEM | 杜尔贝科改良伊格尔培养基 | MAP | 平均动脉压 | STAT | 信号转导及转录激活因子 |
| DMSO | 二甲基亚砜 | MAPK | 丝裂原激活的蛋白激酶 | TBIL | 总胆红素 |
| DNA | 脱氧核糖核酸 | MDA | 丙二醛 | TBST | Tris-盐酸洗膜缓冲液 |
| ECG | 心电图 | miRNA | 微RNA | TC | 总胆固醇 |
| ECL | 增强化学发光法 | MMP | 基质金属蛋白酶 | TG | 三酰甘油 |
| ECM | 细胞外基质 | MRI | 磁共振成像 | TGF | 转化生长因子 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 | mTOR | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 | Th | 辅助性T细胞 |
| EEG | 脑电图 | MTT | 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 | TLR | Toll样受体 |
| EGF | 表皮生长因子 | NADPH | 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 | TNF | 肿瘤坏死因子 |
| ELISA | 酶联免疫吸附测定 | NF-κB | 核因子-κB | TUNEL | 原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法 |
| eNOS | 内皮型一氧化氮合酶 | NK细胞 | 自然杀伤细胞 | VEGF | 血管内皮生长因子 |
| ERK | 细胞外调节蛋白激酶 | NO | 一氧化氮 | VLDL-C | 极低密度脂蛋白胆固醇 |
| ESR | 红细胞沉降率 | NOS | 一氧化氮合酶 | WBC | 白细胞 |
| FBS | 胎牛血清 | NS | 生理氯化钠溶液 | WHO | 世界卫生组织 |
本刊对部分常用词汇允许直接使用缩写，即首次出现时可不标注中文。
基金资助
国家自然科学基金(31801568)；天津市自然科学基金(18JCQNJC79300)；天津市教育委员会科研计划项目(2019KJ204)；江苏省科技计划项目(BE2019351)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation (31801568), the Tianjin Natural Science Foundation (18JCQNJC79300), the Tianjin Municipal Education Commission Scientific Research Program (2019KJ204), and the Jiangsu Provincial Science and Technology Plan Project (BE2019351), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
巩婷婷 论文选题与撰写；司凯 论文修改；刘会平、张晓维 论文审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022121721.pdf
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Associated Data
This section collects any data citations, data availability statements, or supplementary materials included in this article.
Supplementary Materials
| 英文缩写 | 中文名称 | 英文缩写 | 中文名称 | 英文缩写 | 中文名称 |
|---|---|---|---|---|---|
| 5-FU | 5-氟尿嘧啶 | FDA | 美国食品药品管理局 | PaCO2 | 动脉血二氧化碳分压 |
| 5-HT | 5-羟色胺 | GFP | 绿色荧光蛋白 | PaO2 | 动脉血氧分压 |
| ABC法 | 抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物法 | GSH | 谷胱甘肽 | PBS | 磷酸盐缓冲液 |
| ACh | 乙酰胆碱 | HAV | 甲型肝炎病毒 | PCR | 聚合酶链反应 |
| AIDS | 获得性免疫缺陷综合征 | Hb | 血红蛋白 | PET/CT | 正电子发射计算机体层显像仪 |
| ALT | 谷丙转氨酶 | HBV | 乙型肝炎病毒 | PI | 碘化丙啶 |
| AngII | 血管紧张素II | HCG | 人绒毛膜促性腺激素 | PI3K | 磷脂酰肌醇3激酶 |
| Annexin V-FITC | 膜联蛋V标记的异硫氰酸荧光素 | HDL-C | 高密度脂蛋白胆固醇 | PLT | 血小板 |
| APTT | 活化部分凝血活酶时间 | HE | 苏木精-伊红染色 | PT | 凝血酶原时间 |
| AST | 谷草转氨酶 | HGF | 肝细胞生长因子 | PVDF | 聚偏氟乙烯 |
| ATP | 三磷酸腺苷 | HIV | 人类免疫缺陷病毒 | RBC | 红细胞 |
| BCA | 二辛可宁酸 | HPF | 高倍视野 | real-time PCR | 实时聚合酶链反应 |
| BMI | 体重指数 | HR | 心率 | real-time RT-PCR | 实时反转录聚合酶链反应 |
| BP | 血压 | HRP | 辣根过氧化物酶 | RIPA | 放射免疫沉淀法 |
| BSA | 牛血清白蛋白 | HSP | 热激蛋白 | RNA | 核糖核酸 |
| BUN | 尿素氮 | IC50 | 半数抑制浓度 | ROS | 活性氧 |
| CCK-8 | 细胞计数试剂盒-8 | ICU | 重症监护病房 | RT-PCR | 反转录聚合酶链反应 |
| COX-2 | 环氧合酶-2 | IFN | 干扰素 | SABC | 链霉抗生物素蛋白-生物素-过氧化物酶复合物法 |
| Cr | 肌酐 | IL | 白细胞介素 | SCr | 血肌酐 |
| CRP | C反应蛋白 | iNOS | 诱导型一氧化氮合酶 | SDS-PAGE | SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
| CT | 计算机体层摄影 | IPG | 固相pH梯度 | SO2 | 血氧饱和度 |
| CV | 变异系数 | JNK | 氨基末端激酶 | SOD | 超氧化物歧化酶 |
| DAB | 二氨基联苯胺 | LDL-C | 低密度脂蛋白胆固醇 | SPF | 无特定病原体 |
| ddH2O | 双蒸水 | LPS | 内毒素/脂多糖 | SP法 | 链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶法 |
| DMEM | 杜尔贝科改良伊格尔培养基 | MAP | 平均动脉压 | STAT | 信号转导及转录激活因子 |
| DMSO | 二甲基亚砜 | MAPK | 丝裂原激活的蛋白激酶 | TBIL | 总胆红素 |
| DNA | 脱氧核糖核酸 | MDA | 丙二醛 | TBST | Tris-盐酸洗膜缓冲液 |
| ECG | 心电图 | miRNA | 微RNA | TC | 总胆固醇 |
| ECL | 增强化学发光法 | MMP | 基质金属蛋白酶 | TG | 三酰甘油 |
| ECM | 细胞外基质 | MRI | 磁共振成像 | TGF | 转化生长因子 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 | mTOR | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 | Th | 辅助性T细胞 |
| EEG | 脑电图 | MTT | 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 | TLR | Toll样受体 |
| EGF | 表皮生长因子 | NADPH | 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 | TNF | 肿瘤坏死因子 |
| ELISA | 酶联免疫吸附测定 | NF-κB | 核因子-κB | TUNEL | 原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法 |
| eNOS | 内皮型一氧化氮合酶 | NK细胞 | 自然杀伤细胞 | VEGF | 血管内皮生长因子 |
| ERK | 细胞外调节蛋白激酶 | NO | 一氧化氮 | VLDL-C | 极低密度脂蛋白胆固醇 |
| ESR | 红细胞沉降率 | NOS | 一氧化氮合酶 | WBC | 白细胞 |
| FBS | 胎牛血清 | NS | 生理氯化钠溶液 | WHO | 世界卫生组织 |
本刊对部分常用词汇允许直接使用缩写，即首次出现时可不标注中文。