Abstract
目的
重型新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)老年患者和有慢性呼吸道基础疾病的患者预后较差，而慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是最常见的慢性呼吸道疾病之一。本研究拟探讨重型COVID-19合并COPD患者的流行病学特征，以期为重型COVID-19的防治提供循证医学证据。
方法
回顾性分析2020年1月29日—2020年4月8日华中科技大学附属协和医院西院收治的重型COVID-19患者的临床基线特征、治疗策略、疾病进展及预后等临床资料。
结果
共纳入465例重型COVID-19患者，其中男248例(53.3%)，女217例(46.7%)，中位年龄62.0岁。53例合并有COPD(合并COPD组)。发病时常见症状有发热(78.5%)、干咳(67.1%)、气促(47.3%)和乏力(40.9%)。与未合并COPD组(n=412)相比，合并COPD组(n=53)入院时血氧饱和度较低(90.0% vs 92.0%，P=0.014)。实验室检查显示：合并COPD组表现为较高水平的C反应蛋白、白介素-6、降钙素原、总胆红素、血尿素氮、血肌酐、脂蛋白(a)、超敏肌钙蛋白I和D-二聚体，以及较低水平的血小板、白蛋白和载脂蛋白A-I。合并COPD组的重型COVID-19患者COPD有更高的序贯器官衰竭评估评分[3.0(2.0, 3.0) vs 2.0(2.0, 3.0)，P=0.038]和英国胸科协会改良肺炎评分[1.0(1.0, 2.0) vs 1.0(0.0, 1.0)，P<0.001]，且进展为危重型的比例更高(28.3% vs 10.0%，P<0.001)，并发症更多，如脓毒症休克(15.1% vs 6.1%，P=0.034)。合并COPD组抗生素治疗(90.6% vs 77.2%，P=0.025)、无创(11.3% vs 1.7%，P<0.001)和有创机械通气(17.0% vs 8.3%，P=0.039)的需求率更高，住院天数差异无统计学意义[35.0(26.5, 45.0) vs 31.0(22.0, 39.0)，P=0.051]，但ICU入住率(17.0% vs 7.5%，P=0.021)、住院病死率(15.1% vs 6.1%，P=0.016)更高。Cox比例风险模型分析显示调整年龄和性别[校正危险比(adjusted hazard ratio，AHR)=2.38(1.30~4.37)，P=0.005]，调整慢性肾脏疾病、高血压和冠心病[AHR=2.63(1.45~4.77)，P<0.001]，以及调整有统计学意义的实验室检查[AHR=2.10(1.13~3.89)，P=0.018]后，COPD是重型COVID-19患者病情进展的独立危险因素。
结论
重型COVID-19合并COPD患者疾病严重程度、进展为危重型的比例、病死率更高，应采取个体化治疗策略以改善重型COVID-19患者的预后。
Keywords: 重型新型冠状病毒肺炎, 慢性阻塞性肺疾病, 预后, 严重急性呼吸综合征冠状病毒2
Abstract
Objective
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in elderly and patients with chronic respiratory diseases (COPD) had a poor prognosis. COPD is one of the most common chronic respiratory diseases. We explore the epidemiological characteristics of patients with severe COVID-19 with COPD patients in order to provide medical evidence for the prevention and treatment of severe COVID-19.
Methods
We retrospectively analyzed the clinical baseline characteristics, treatment strategies, disease progression and prognosis of 557 severe COVID-19 patients admitted to the West Court of Union Hospital of Huazhong University of Science and Technology from January 29, 2020 to April 8, 2020.
Results
A total of 465 patients with severe COVID-19 were enrolled in the study, including 248 (53.3%) males and 217 (46.7%) females. The median age of severe COVID-19 patients was 62.0 years, and 53 patients were complicated with COPD. Common symptoms at the onset included fever (78.5%), dry cough (67.1%), shortness of breath (47.3%) and fatigue (40.9%). Compared with non-COPD patients, patients with COPD had significantly lower levels of SpO2 in admission (90.0% vs 92.0%, P=0.014). In terms of laboratory examinations, patients with COPD had higher levels of C-reactive protein, interleukin-6, procalcitonin, total bilirubin, blood urea nitrogen, serum creatinine, lipoprotein (a), high-sensitivity troponin I, and D-dimer, while had lower levels of platelet counts, albumin and apolipoprotein AI. Severe COVID-19 patients with COPD had higher Sequential Organ Failure Assessment scores [3.0(2.0, 3.0) vs 2.0(2.0, 3.0), P=0.038] and CURB-65 score [1.0(1.0, 2.0) vs1.0(0.0, 1.0), P<0.001], and a higher proportion of progressing to critical illness (28.3% vs 10.0%, P<0.001) with more complications [e.g. septic shock (15.1% vs 6.1%, P=0.034)], had higher incidence rates of antibiotic therapies (90.6% vs 77.2%, P=0.025), non-invasive (11.3% vs 1.7%, P<0.001) and invasive mechanical ventilation (17.0% vs 8.3%, P=0.039), ICU admission (17.0% vs 7.5%, P=0.021) and death (15.1% vs 6.1%, P=0.016). Cox proportion hazard model was carried out, and the results showed that comorbid COPD was an independent risk factor for severe COVID-19 patients progressing to critical type, after adjusting for age and gender [adjusted hazard ratio (AHR)=2.38(1.30-4.37), P=0.005] and additionally adjusting for chronic kidney diseases, hypertension, coronary heart disease [AHR=2.63(1.45-4.77), P<0.001], or additionally adjusting for some statistically significant laboratory findings [AHR=2.10(1.13-3.89), P=0.018].
Conclusion
Severe COVID-19 patients with COPD have higher levels of disease severity, proportion of progression to critical illness and mortality rate. Individualized treatment strategies should be adopted to improve the prognosis of severe COVID-19 patients.
Keywords: severe coronavirus disease 19, chronic obstructive pulmonary disease, prognosis, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 19，COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病，2019年底出现，已全球流行3年余。虽然目前各国都在加强疫情防护防控管理，但是疫情仍在蔓延且全球各地仍有散发和小流行。尽管全球各地都在开展对SARS-CoV-2的研究，但到目前为止SARS-CoV-2的溯源工作仍谜团重重[1]，其变异[2-3]、有效治疗手段和相应保护期长的疫苗[4]仍需要不断探索。重型COVID-19患者病情危重、进展迅速，缺乏有效的治疗手段，导致病死率较高[5]，临床医师应更加关注这部分患者的临床特征、治疗和护理。
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)发病率不断攀升，已成为全球严重的医疗保健与公共卫生问题，引发沉重的社会经济负担[6]。COPD患者存在小气道病变、肺泡壁破坏、免疫屏障损伤，使其对细菌、病毒等病原体的易感性较高。目前已有研究[7-9]发现合并COPD的COVID-19患者预后不佳，但重型COVID-19合并COPD患者的流行病学特征尚不明确。本研究回顾性分析465例重型COVID-19患者的临床资料，比较合并COPD和未合并COPD的重型COVID-19患者在临床特征、实验室检查、治疗策略、疾病进展以及短期预后方面的差异，以探索重型COVID-19防治的循证医学证据。
1. 对象与方法
1.1. 对象
本研究为单中心回顾性研究，收集2020年1月29日—2020年4月8日华中科技大学附属协和医院西院收治的重型COVID-19患者。入选标准：根据世界卫生组织临时指南(World Health Organization Interim Guidance)确诊的COVID-19患者。排除标准：入院时普通型或危重型患者，以及病例资料不完整的患者。最后共纳入465例临床结局明确(死亡或好转出院)的重型COVID-19患者，具体研究流程如图1。主要研究终点事件是住院期间重型COVID-19患者进展为危重型或死亡，次要研究终点事件是入住重症监护室(ICU)、需要有创机械通气。本研究已通过华中科技大学附属协和医院伦理委员会和中南大学湘雅医院医学伦理委员会的共同审查(审批号：202003049)。本临床试验研究方案已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR2000032476)。
图1.
研究流程图
Figure 1 Flow of the study population
1.2. 定义
依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》[10]实时反转录聚合酶链反应(real-time reverse transcription PCR，RT-PCR)或基因测序确诊新型冠状病毒肺炎，并进行临床分型。符合下列情况之一者为重型：1)气促，呼吸频率≥30次/min；2)静息状态下手指末端血氧饱和度≤93%；3)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。符合下列情况之一者则为危重型：1)出现呼吸衰竭且需要机械通气；2)休克；3)合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗。根据既往病史或者慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)2020年指南进行COPD的确诊。根据重型COVID-19患者是否合并COPD，分为合并COPD组和非合并COPD组。病情进展定义：重型COVID-19患者在住院期间进展至危重型或者死亡。
1.3. 数据收集
所有患者的临床记录和实验室数据来自电子医疗系统并传输到标准化表格，包括病历记录、护理记录、医嘱情况、实验室和影像学检查结果，并由同一组经验丰富的呼吸科临床医师审查数据。所有实验室数据均在协和医院西院同一实验室使用标准化程序进行检测。1)临床基本特征：记录患者年龄、性别、吸烟史、基础疾病、症状和体征、呼吸支持情况等。2)实验室检查：收集患者入院时的血常规、肝肾功能、凝血常规、血脂、C反应蛋白、降钙素原、白介素-6、肌酸激酶、超敏肌钙蛋白I等。3)临床结局：记录患者病情是否进展、是否发生脓毒症休克及急性呼吸窘迫综合征等并发症、是否入住重症监护室、住院天数及住院期间病死率等。利用序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)和英国胸科协会改良肺炎评分(confusion，uremia，respiratory，BP，age 65 years，CURB-65评分)评估患者疾病严重程度。
1.4. 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。分类变量以计数和百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher确切概率法。偏态分布的连续变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)[M(P 25, P 75)]表示，并通过Mann-Whitney U检验进行比较。采用Cox比例风险模型分析合并COPD与重型COVID-19患者病情进展的关联，并针对潜在混杂因素进行调整。Kaplan-Meier曲线(log-rank检验)用于比较重型COVID-19是否合并COPD对病情进展的差异分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 重型COVID-19患者的临床特征
最终纳入465例重型COVID-19患者，其中男性248名(53.3%)，女性217例(46.7%)；年龄62.0(54.0，69.0)岁。合并COPD组53例，未合并COPD组412 例。入院时两组的人口统计学资料和临床特征见表1。465例重型COVID-19患者最常见的症状是发热(78.5%)、干咳(67.1%)、气促(47.3%)、乏力(40.9%)。338例患者合并其他基础疾病，包括高血压(48.0%)、糖尿病(21.9%)、冠心病(13.5%)、肿瘤(6.5%)和慢性肾脏疾病(4.1%)。合并COPD组和未合并COPD组的症状差异均无统计学意义(均P>0.05)。合并COPD组与未合并COPD组在性别(P=0.024)和年龄(P<0.001)分布上的差异有统计学意义；合并COPD组合并慢性肾脏疾病者多于未合并COPD组(P=0.005)，血氧饱和度低于未合并COPD组(P=0.014)。
表1.
重型COVID-19患者的临床基线特征
Table 1 Baseline characteristics of severe COVID-19 patients
| 特征 | 总体(n=465) | 未合并COPD组(n=412) | 合并COPD组(n=53) | U/χ2 | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄*/岁 | 62.0(54.0, 69.0) | 61.0(52.0, 68.0) | 68.0(64.0, 78.0) | 16 042.500 | <0.001 |
| 男性/[例(%)] | 248(53.3) | 212(51.5) | 36(67.9) | 5.117 | 0.024 |
| 女性/[例(%)] | 217(46.7) | 200(48.5) | 17(32.1) | 5.117 | 0.024 |
| 症状/[例(%)] | |||||
| 发热 | 365(78.5) | 324(78.6) | 41(77.4) | 0.046 | 0.831 |
| 干咳 | 312(67.1) | 271(65.8) | 41(77.4) | 2.853 | 0.091 |
| 气促 | 220(47.3) | 195(47.3) | 25(47.2) | <0.001 | 0.982 |
| 乏力 | 190(40.9) | 174(42.2) | 16(30.2) | 2.819 | 0.093 |
| 咳痰 | 130(28.0) | 115(27.9) | 15(28.3) | 0.004 | 0.953 |
| 肌痛 | 78(16.8) | 69(16.7) | 9(17.0) | 0.002 | 0.966 |
| 头痛 | 40(8.6) | 38(9.2) | 2(3.8) | 1.148 | 0.284 |
| 胸痛 | 21(4.5) | 19(4.6) | 2(3.8) | <0.001 | 1.000 |
| 咽痛 | 15(3.2) | 14(3.4) | 1(1.9) | 0.030 | 0.863 |
| 流涕 | 14(3.0) | 12(2.9) | 2(3.8) | <0.001 | 1.000 |
| 合并症/[例(%)] | |||||
| 高血压 | 223(48.0) | 195(47.3) | 28(52.8) | 0.569 | 0.451 |
| 糖尿病 | 102(21.9) | 92(22.3) | 10(18.9) | 0.329 | 0.566 |
| 冠心病 | 63(13.5) | 55(13.3) | 8(15.1) | 0.122 | 0.727 |
| 慢性肾脏疾病 | 19(4.1) | 13(3.2) | 6(11.3) | 6.041 | 0.014 |
| 肿瘤 | 30(6.5) | 25(6.1) | 5(9.4) | 0.412 | 0.521 |
| 生命体征 | |||||
| 呼吸频率*/(次·min-1) | 21.0(20.0, 25.0) | 21.5(20.0, 25.0) | 21.0(20.0, 25.0) | 10 315.000 | 0.504 |
| SpO2*/% | 92.0(90.0, 93.0) | 92.0(90.0, 93.0) | 90.0(86.0, 93.0) | 8 675.500 | 0.014 |
| 脉搏*/(次·min-1) | 88.0(78.5, 101.0) | 88.0(78.0, 101.0) | 90.0(80.0, 101.5) | 11 689.500 | 0.402 |
| 平均动脉压*/mmHg | 96.7(90.0, 106.2) | 96.7(90.0, 106.0) | 96.7(90.5, 107.2) | 11 204.500 | 0.756 |
| 体温*/℃ | 36.8(36.4, 37.3) | 36.8(36.4, 37.4) | 36.6(36.3, 37.2) | 9 913.000 | 0.274 |
*中位数(第1四分位数，第3四分位数)，U检验。P值表示合并COPD组和未合并COPD组的差异。COPD：慢性阻塞性肺疾病；SpO2：血氧饱和度。
2.2. 重型COVID-19患者入院时实验室检查结果
患者入院时实验室检查结果见表2。血常规检查显示：合并COPD的重型COVID-19患者的血小板较低(P=0.031)，两组患者白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白差异均无统计学意义(均P>0.05)。合并COPD组患者C反应蛋白(P=0.001)、白介素-6(P=0.003)和降钙素原(P=0.030)较未合并COPD组显著升高。合并COPD组较未合并COPD组总胆红素、血尿素氮、血肌酐、脂蛋白(a)、超敏肌钙蛋白I高，而白蛋白和载脂蛋白A-I低(均P<0.05)。两组D-二聚体、凝血酶原时间和国际标准化比值比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。
表2.
重型COVID-19患者入院时实验室检查情况
Table 2 Laboratory findings of severe COVID-19 patients on admission
| 实验室检查项目 | 参考值 范围 | 总体*(n=465) |
未合并COPD组* (n=412) |
合并COPD组* (n=53) |
U | P |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 血常规 | ||||||
| 白细胞/(×109·L-1) | 3.5~9.5 | 6.0(4.4, 7.8) | 6.0(4.4, 7.5) | 6.6(4.5, 9.4) | 12 246.500 | 0.149 |
| 血小板/(×109·L-1) | 125.0~350.0 | 223.0(169.0, 293.0) | 240.0(170.0, 300.7) | 211.0(161.5, 263.0) | 9 420.000 | 0.031 |
| 中性粒细胞/(×109·L-1) | 1.8~6.3 | 4.0(2.9, 6.2) | 4.0(2.9, 5.9) | 4.4(2.8, 8.1) | 12 093.000 | 0.202 |
| 淋巴细胞/(×109·L-1) | 1.1~3.2 | 1.0(0.7, 1.4) | 1.0(0.7, 1.4) | 0.9(0.6, 1.3) | 9 641.500 | 0.166 |
| 血红蛋白/(g·L-1) | 115.0~150.0 | 125.0(114.0, 136.0) | 125.0(114.0, 136.0) | 122.0(113.5, 134.0) | 10 195.500 | 0.433 |
| 血生化 | ||||||
| 谷草转氨酶/(U·L-1) | 8.0~40.0 | 29.0(21.0, 42.0) | 29.0(21.2, 42.0) | 29.0(23.5, 43.5) | 11 439.000 | 0.571 |
| 谷丙转氨酶/(U·L-1) | 5.0~35.0 | 32.0(20.5, 52.0) | 33.0(21.0, 52.7) | 28.0(18.5, 47.5) | 10 264.500 | 0.478 |
| 乳酸脱氢酶/(U·L-1) | 109.0~245.0 | 256.0(196.0, 353.5) | 254.0(195.0, 353.0) | 275.0(201.5, 367.5) | 11 695.000 | 0.399 |
| 总胆红素/(μmol·L-1) | 3.0~20.0 | 10.9(8.3, 15.1) | 10.8(8.2, 14.7) | 12.3(8.6, 18.1) | 12 877.000 | 0.033 |
| 白蛋白/(g·L-1) | 33.0~55.0 | 30.8(27.0, 34.2) | 31.1(27.5, 34.5) | 28.7(24.9, 32.2) | 8 429.000 | 0.007 |
| 血尿素氮(mmol·L-1) | 2.9~8.2 | 4.8(3.7, 6.6) | 4.7(3.6, 6.3) | 6.0(4.3, 8.6) | 13 956.500 | 0.001 |
| 血肌酐/(μmol·L-1) | 41.0~81.0 | 68.7(57.4, 81.3) | 68.1(56.7, 80.0) | 72.7(64.1, 92.1) | 13 194.500 | 0.013 |
| 心肌损伤标志物 | ||||||
| 肌酸激酶/(U·L-1) | 24.0~170.0 | 68.0(43.0, 124.5) | 69.0(43.2, 125.0) | 54.0(41.0, 112.5) | 9 910.000 | 0.274 |
| 超敏肌钙蛋白I/(ng·L-1) | <26.2 | 4.2(2.2, 11.0) | 4.0(2.0, 9.7) | 9.1(4.1, 40.4) | 9 263.000 | <0.001 |
| 炎症指标 | ||||||
| C反应蛋白/(mg·L-1) | 0~8.0 | 25.0(4.0, 67.5) | 22.2(3.7, 61.4) | 61.6(28.7, 92.7) | 9 863.500 | 0.001 |
| 白介素-6/(pg·mL-1) | 0.1~2.9 | 6.7(3.4, 12.5) | 6.1(3.3, 11.6) | 11.6(5.7, 17.6) | 7 000.000 | 0.003 |
| 凝血常规 | ||||||
| D-二聚体/(μg·mL-1) | 0~0.5 | 0.7(0.3, 2.0) | 0.6(0.3, 2.0) | 1.3(0.6, 5.6) | 13 153.500 | 0.003 |
| 凝血酶原时间/s | 11.0~16.0 | 13.1(12.5, 14.1) | 13.1(12.5, 13.9) | 13.7(12.7, 14.7) | 12 919.000 | 0.008 |
| 国际标准化比值 | 0.83~1.36 | 1.0(1.0, 1.1) | 1.0(0.9, 1.1) | 1.0(1.0, 1.2) | 12 850.500 | 0.010 |
| 细菌感染指标 | ||||||
| 降钙素原/(μg·L-1) | <0.05 | 0.1(0.1, 0.1) | 0.1(0.0, 0.1) | 0.1(0.1, 0.2) | 11 435.500 | 0.030 |
| 血脂 | ||||||
| 总胆固醇/(mmol·L-1) | 0~5.2 | 4.1(3.5,4.7) | 4.1(3.5, 4.6) | 3.9(3.3, 4.7) | 7 229.500 | 0.511 |
| 三酰甘油/(mmol·L-1) | 0~1.7 | 1.3(1.0,1.8) | 1.3(1.0, 1.8) | 1.2(1.0, 1.8) | 6 928.500 | 0.283 |
| 高密度脂蛋白/(mmol·L-1) | 1.1~1.7 | 0.9(0.8, 1.1) | 0.9(0.8, 1.1) | 0.9(0.7, 1.1) | 6 892.000 | 0.261 |
| 低密度脂蛋白/(mmol·L-1) | 0~3.1 | 2.4(1.9, 2.9) | 2.3(1.9, 2.9) | 2.2(1.9, 3.0) | 7 516.000 | 0.792 |
| 载脂蛋白A-I/(g·L-1) | 1.0~1.6 | 0.8(0.7, 1.0) | 0.8(0.7, 0.9) | 0.7(0.6, 0.9) | 6 199.000 | 0.038 |
| 载脂蛋白B/(g·L-1) | 0.6~1.2 | 0.9(0.8, 1.1) | 0.9(0.8, 1.1) | 0.9(0.8, 1.2) | 7 929.500 | 0.759 |
| 脂蛋白(a)/(mg·dL-1) | 0~30.0 | 14.1(6.3, 25.8) | 13.7(5.8, 25.4) | 17.0(10.5, 34.8) | 9 275.500 | 0.031 |
*中位数(第1四分位数，第3四分位数)。P值表示合并COPD组和未合并COPD组的差异。COPD： 慢性阻塞性肺疾病。
2.3. 重型COVID患者的疾病进展、治疗和预后
合并COPD组和未合并COPD组的重型COVID-19患者疾病严重程度及病情进展、治疗和预后情况见表3。合并COPD组较未合并COPD组重型COVID-19患者病情更严重，有着更高的SOFA(P=0.038)和CURB-65评分(P<0.001)。465例重型COVID-19患者中有56例(12.0%)病情出现进展，其中合并COPD患者病情进展率较未合并COPD高(P<0.001)，且伴有更多并发症，如急性呼吸窘迫综合症(P=0.032)和脓毒症休克(P=0.016)。合并COPD患者需要更多的抗生素、糖皮质激素和血管升压药的治疗，以及需要更多无创和有创通气的呼吸支持方式。另外，与未合并COPD患者相比，合并COPD患者有较高的ICU入住率(P=0.021)和住院病死率(P=0.016)。
表3.
重型 COVID-19患者的疾病严重程度及进展、治疗和预后分析
Table 3 Disease severity and progression, treatment, and prognosis of severe COVID-19 patients
| 项目 | 总体(n=465) | 未合并COPD组(n=412) | 合并COPD组(n=53) | U/χ2 | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 疾病严重程度及进展 | |||||
| SOFA评分* | 2.0(2.0, 3.0) | 2.0(2.0, 3.0) | 3.0(2.0, 3.0) | 12 724.000 | 0.038 |
| CURB-65评分* | 1.0(0.0, 1.0) | 1.0(0.0, 1.0) | 1.0(1.0, 2.0) | 14 594.500 | <0.001 |
| 进展为危重型/[例(%)] | 56(12.0) | 41(10.0) | 15(28.3) | 14.928 | <0.001 |
| 并发急性呼吸窘迫综合征/[例(%)] | 42(9.0) | 33(8.0) | 9(17.0) | 4.600 | 0.032 |
| 并发脓毒症休克/[例(%)] | 33(7.1) | 25(6.1) | 8(15.1) | 4.515 | 0.034 |
| 治疗/[例(%)] | |||||
| 抗生素 | 366(78.7) | 318(77.2) | 48(90.6) | 5.018 | 0.025 |
| 糖皮质激素 | 171(36.8) | 143(34.7) | 28(52.8) | 6.632 | 0.010 |
| 免疫球蛋白 | 112(24.1) | 94(22.8) | 18(34.0) | 3.191 | 0.074 |
| 血管升压药 | 35(7.5) | 27(6.6) | 8(15.1) | 3.771 | 0.052 |
| 肾脏替代治疗 | 10(2.2) | 9(2.2) | 1(1.9) | <0.001 | 1.000 |
| 呼吸支持方法/[例(%)] | |||||
| 鼻导管吸氧 | 254(54.6) | 227(55.1) | 27(50.9) | 0.327 | 0.568 |
| 面罩吸氧 | 141(30.3) | 131(31.8) | 10(18.9) | 3.715 | 0.054 |
| 经鼻高流量氧疗 | 13(2.8) | 12(2.9) | 1(1.9) | <0.001 | 1.000 |
| 无创通气 | 13(2.8) | 7(1.7) | 6(11.3) | 12.653 | <0.001 |
| 有创通气 | 43(9.2) | 34(8.3) | 9(17.0) | 4.263 | 0.039 |
| 预后 | |||||
| ICU入住率/% | 8.6 | 7.5 | 17.0 | 5.342 | 0.021 |
| 住院天数* | 31.0(22.0, 40.0) | 31.0(22.0, 39.0) | 35.0(26.5, 45.0) | 12 716.000 | 0.051 |
| 住院病死率/% | 7.1 | 6.1 | 15.1 | 5.803 | 0.016 |
*中位数(第1四分位数，第3四分位数)，U检验。P值表示合并COPD组和未合并COPD组患者之间的差异。COPD：慢性阻塞性肺疾病；SOFA：序贯器官衰竭评估。
2.4. 重型COVID-19患者病情进展的危险因素分析
绘制重型COVID-19患者病情进展的Kaplan-Meier曲线，Log-rank检验结果显示：合并COPD重型COVID-19患者病情进展率显著升高，进展率达28.3%，而未合并COPD患者的疾病进展率为10.0%(P<0.001，图2)。Cox比例风险回归模型分析结果显示：调整年龄和性别[校正危险比(adjusted hazard ratio，AHR)=2.38(1.30~4.37)，P=0.005]，调整慢性肾脏疾病、高血压和冠心病[AHR=2.63(1.45~4.77)，P<0.001]，以及调整有统计学意义的实验室检查[AHR=2.10(1.13~3.89)，P=0.018]后，COPD是重型COVID-19患者病情进展的独立危险因素。
图2.
合并COPD和未合并COPD的重型COVID-19组患者进展为危重型前的入院时间Kaplan-Meier曲线
Figure 2 Kaplan-Meier curves of admission time for severe COVID-19 patients with and without COPD before progressing to critical type
3. 讨 论
在这项单中心回顾性队列研究中，我们从人口统计学、基础疾病、临床特征、治疗和预后等方面对465例重型COVID-19患者进行了分析比较，发现合并COPD的重型COVID-19患者疾病严重程度、疾病进展率、病死率显著高于未合并COPD组，使用有创机械通气百分率和ICU入住率明显升高。
根据2015年全中国的横断面调查显示：COPD的发病率逐年上升，总体发病率为8.6%，而男性患病率为11.9%[11]。本研究中重型COVID-19患者COPD患病率为11%(53/465)，男性患病率为14.5%，患病率水平相对较高，这可能与重型COVID-19患者为老年、男性比例较高有关。另外还发现COPD患者更可能合并有慢性肾脏疾病，而肾功能相关指标如血尿素氮和血肌酐水平也显著升高。已有研究[12-13]表明COPD导致慢性肾脏疾病患者的病死率增加，同时慢性肾脏疾病本身也会影响COPD的远期转归。虽然尚未完全阐明COPD和慢性肾脏疾病发展的机制，但与COPD相关的全身炎症和缺氧会导致肾功能下降[14]。因此，临床医师应该警惕COPD患者中慢性肾脏疾病的存在。
实验室检查结果显示合并COPD的患者炎症指标C反应蛋白、降钙素原、白介素-6显著升高，提示合并COPD的重型COVID-19患者出现全身炎症反应[15-16]。既往研究[17-18]表明：重型、危重型COVID-19患者机体出现难以控制的炎症细胞因子风暴，病情进展迅速，出现不良预后。其中C反应蛋白和白介素-6已证实可以作为重型COVID患者病情恶化的预测因子[19]。然而，合并与未合并COPD的COVID-19患者相比，白细胞计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数差异无统计学意义，这是由于重型COVID-19患者本身感染较重、预后较差，白细胞、中性粒细胞基线水平较高以及淋巴细胞基线水平较低所致[20]。Hirano等[21]研究发现：SARS-CoV-2可通过血管紧张素转换酶2和白介素-6-及转录激活蛋白3信号转导途径，过度激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路，导致细胞因子风暴。合并COPD与未合并COPD患者的凝血相关指标有明显差异，表现为血小板减少，D-二聚体、凝血酶原时间和国际标准化比值增加。研究[22]发现COVID-19患者由于病毒感染、免疫功能紊乱导致凝血功能障碍，同时凝血功能障碍也是病情恶化的一个表现。此外合并COPD患者超敏肌钙蛋白I显著升高，可能是在长期COPD和SARS-CoV-2双重作用下机体缺氧、全身炎症爆发性增长或肺动脉高压相关的右心室损伤所致[23-25]。因此，重型COVID-19合并COPD患者出现全身性炎症级联反应、凝血功能异常、全身多脏器损伤时，病情更加危重。
我们发现合并COPD的重型COVID-19患者病死率更高，更有可能发展为危重型，并伴发更多的并发症如急性呼吸窘迫综合征和脓毒症休克，导致接受更多的抗生素、糖皮质激素等药物治疗和机械通气支持。已有研究[26]表明合并基础疾病的COVID-19患者病情更加严重，但在我们的研究[27]中，纳入高血压、冠心病、慢性肾脏疾病、COPD这几种常见基础疾病以及实验室检查进行Cox回归分析，结果显示合并COPD是重型COVID-19患者病情进展的独立危险因素。COVID-19患者体内免疫平衡发生失调，如促炎细胞因子积累、淋巴细胞减少、T细胞衰竭等，同时合并COPD患者持续存在肺外慢性炎症[15]，两者互相作用影响，使得免疫反应进一步失衡、病情加重。因此，重型COVID-19合并COPD患者，更容易出现病情恶化和较差的预后，而在短期内COVID-19疫情难消退的情况下，强化COVID-19合并COPD患者的病情监测和分层管理可能有助于防止患者病情进展和改善不良预后。
本研究存在一些局限性。第一，本研究是一项回顾性研究，纳入的确诊重型COVID-19患者的例数较少。可能存留一些潜在混杂因素或错误分类合并COPD或其他疾病的患者。第二，本研究在武汉疫情高峰期间开展，肺功能检查等辅助检查由于疫情防控要求不能进行，从而导致确诊COPD患者人数可能与真实情况有所差别，影响研究的数据分析。第三，如果有肺功能指标、GOLD分级等数据，可以更好地反映COPD病情严重程度与COVID-19病情进展的关系。
综上所述，本研究结果表明重型COVID-19合并COPD患者疾病严重程度、进展为危重型的比例、病死率更高。合并COPD是重型COVID-19患者病情进展的独立危险因素。临床医师应提高对重型COVID-19合并COPD患者的警惕，加强监控，采取个体化的治疗策略，以改善不良预后。
Acknowledgments
致谢:衷心感谢华中科技大学附属协和医院西院、所有参与此项研究的患者及其家属，以及负责统计、收集临床资料的相关医务人员。
基金资助
国家重点研发计划(2016YFC1304204)；国家自然科学基金(81770080)；国家老年疾病临床研究中心项目(湘雅医院)(2020LNJJ05)。
This work was supported by the National Key R&D Program (2016YFC1304204), the National Natural Science Foundation (81770080), and the Project Program of National Clinical Research Center for Geriatric Disorders (Xiangya Hospital) (2020LNJJ05), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
梁华英 数据统计，论文撰写和修改；陆蓉莉 数据采集、整理，论文审阅、修改；李毅 实验构思和设计，论文指导；潘频华 研究经费的获取，论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022121695.pdf
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