Abstract
遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一类主要由皮质脊髓束受损引起的罕见的神经系统遗传性疾病。HSP遗传方式多样，可以呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传，某些病例呈线粒体遗传。目前HSP至少分为80余种亚型，SPG11是常染色体隐性遗传HSP中最常见的亚型，其致病基因为KIAA1840，编码spatacsin蛋白。国内已发现有52例SPG11患者，发病年龄4~24岁。其首发症状为走路不稳和/或智力障碍，临床表现包括智力障碍、括约肌功能障碍、视力下降、共济失调、弓形足、肌萎缩、眼肌麻痹及周围神经病等。除胼胝体变薄及脑室周围白质改变外，患者还可表现为大脑皮质萎缩、小脑萎缩、脑室扩大等。中国SPG11患者具有明显的临床及遗传异质性，其发病率并无明显的性别差异。在中国SPG11患者中共检测出KIAA1840基因致病突变37个，均可导致spatacsin蛋白截短突变，其中KIAA1840基因移码突变是最常见的突变类型。
Keywords: 遗传性痉挛性截瘫11型, 基因突变, 常染色体隐性遗传, KIAA1840基因, spatacsin
Abstract
The hereditary spastic paraplegia (HSP) is a rare hereditary disease in nervous system due to the damage of corticospinal tract. HSP has various inheritance modes, including autosomal dominant inheritance, autosomal recessive inheritance, X-linked inheritance, and mitochondrial inheritance in some cases. At present, there are at least 80 subtypes of HSP. Hereditary spastic paraplegia type 11 (SPG11) is the most common subtype in autosomal recessive inheritance, and its pathogenic factor is KIAA1840 gene, which encodes spatacsin protein. A total of 52 SPG11 patients aged from 4-24 years old have been reported. Their initial symptoms were gait disturbance and/or mental retardation. As the disease develops, they may present with mental retardation, sphincter disturbance, decreased vision, ataxia, amyotrophy, pes arcuatus, ophthalmoplegia, peripheral neuropathy, and others. Except agenesis of the corpus callosum and periventricular white matter changes, patients might show cortical atrophy, ventricular dilation, and cerebellar atrophy, and so on. Chinese SPG11 patients manifested significant clinical and genetical heterogeneity and no obvious gender difference. Of them, 37 pathogenic mutations of KIAA1840 gene were detected, which all introduced truncated mutation of spatacsin protein. KIAA1840 gene frameshift mutation is the most common type of mutation.
Keywords: hereditary spastic paraplegia type 11, gene mutation, autosomal recessive hereditary spastic paraplegia, KIAA1840 gene, spatacsin
遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)又名家族性Strümpell-Lorrain痉挛性截瘫，是一类主要由皮质脊髓束受损引起的遗传性神经退行性疾病，具有明显的临床及遗传异质性。HSP患病率为1.3/100 000~9.6/100 000[1]，临床表现主要为进行性加重的双下肢痉挛状态、肌无力、振动觉减退、病理征阳性及括约肌功能障碍等；此外，HSP患者还可伴有多指(趾)并指(趾)、脊柱侧弯等骨骼畸形。根据临床表现可以将HSP分为单纯型和复杂型，单纯型仅有双下肢痉挛状态表现，复杂型还可合并智力障碍、痫性发作、视神经萎缩、视网膜色素变性、白内障、神经性耳聋、小脑性共济失调、锥体外系症状、肌萎缩、周围神经病等神经系统或神经系统外表现。大部分HSP患者头部MRI正常，少数可表现脑白质病变、胼胝体发育不良、脑萎缩等。HSP的病理学改变主要是脊髓前角细胞减少，皮质脊髓束及脊髓后柱的轴突纤维变性；复杂型还可合并有小脑、基底核、大脑皮质和白质、胼胝体的异常改变[1-4]。
HSP可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传，某些病例呈线粒体遗传。随着分子遗传学的发展，HSP的致病基因定位与克隆取得了很大的进展，至少定位HSP相关致病基因位点78个，克隆HSP相关致病基因59个[1-4]。根据其致病基因的不同，HSP目前至少有80余个亚型，遗传性痉挛性截瘫11型(SPG11)是常染色体隐性遗传HSP(autosomal recessive hereditary spastic paraplegia，ARHSP)中最常见亚型，其致病基因为KIAA1840。已知的KIAA1840基因突变类型有错义突变、剪切点突变、插入缺失突变、大片段缺失突变及拷贝数异常等[1-16]。KIAA1840基因定位于染色体15q21，含40个外显子，编码区序列由7 322个碱基组成，编码含2 443个氨基酸组成的spatacsin蛋白，分子量约为278 kD(1 D=1 u)[11]。Spatacsin蛋白包含4个跨膜区、1个糖基羟化酶信号区、1个富亮氨酸拉链区、1个螺旋结构、1个Myb功能区、2个相似的疏水区域[11]及1个高度保守WD重复序列[17]，在不同种属间具有高度保守性，推测spatacsin蛋白可能是一个膜蛋白或受体，参与基因表达的调节、细胞分裂、mRNA修饰等过程。SPG11发病年龄4~40岁，大部分为复杂型HSP。除痉挛性截瘫的核心症状外，患者十几岁时可出现智力下降，超过50%的患者可出现构音障碍、共济失调、周围神经病及显著的括约肌功能障碍，部分患者表现为帕金森综合征，癫痫发作、视神经萎缩等。影像学上常可见胼胝体发育不良、脑白质变性、脑萎缩等。目前在世界各地均有SPG11的报道，本综述总结目前已报道的中国SPG11患者的临床表现及分子遗传学特点。
1. 中国SPG11患者的临床表现
迄今为止，国内已经报道52例SPG11患者[5-16]，其中男29例、女23例，男女比例1.26꞉1；发病年龄4~24(12.71±4.48)岁，病程(12.46±8.43)年，均表现为复杂型HSP。患者首发症状可表现为走路不稳(41/52，78.85%)和/或智力障碍(11/52，21.15%)；临床表现除双下肢痉挛状态外，还可合并智力障碍(41/52，78.85%)、括约肌功能障碍(18/52，34.62%)、视力下降(16/52，30.77%)、共济失调(16/52，30.77%)、癫痫(2/52，3.85%)、震颤(2/52，3.85%)、皮肤色素沉着(1/52，1.92%)等。患者除双下肢肌张力增高、腱反射亢进及病理征阳性外，常合并延髓麻痹(38/52，73.08%)、弓形足(14/52，26.92%)、扁平足(1/52，1.92%)、足内翻(2/52，3.85%)、肌萎缩(22/52，42.31%)、眼肌麻痹(14/52，26.92%)、脊柱侧弯(1/52，1.92%)及皮肤鱼鳞样改变(1/52，1.92%)等；肌电图常合并有轴索损害和/或髓鞘脱失等周围神经病表现(32/52，61.54%)。除胼胝体发育不良(48/52，92.31%)及脑室周围白质改变(13/52，25.0%)外，患者还表现为大脑皮质萎缩(17/52，32.69%)、小脑萎缩(9/52，17.31%)、脑室扩大等。
2. 中国SPG11患者合并胼胝体发育不良
胼胝体畸形是中枢神经系统常见畸形，它分为胼胝体缺如、胼胝体部分缺如及胼胝体变薄。在妊娠8~10周，胼胝体前体在终板内出现，与终板背侧的前联合、穹窿共同形成联合块，联合块诱导大脑半球轴突纤维交叉到对侧，同时终板内的胼胝体纤维进一步发育形成胼胝体，并在妊娠20周左右发育成熟。胎儿若在妊娠8~10周发生宫内感染或缺血，轴突纤维将不能交叉，从而导致胼胝体缺如，而在妊娠12~20周时胎儿受到不利因素的影响，则会造成胼胝体部分缺如或胼胝体变薄[17-18]。笔者发现国内报道的48例合并有胼胝体发育不良的SPG11患者，均表现为胼胝体变薄，从而推测致病因素作用的时间为妊娠12~20周。除胼胝体发育不良外，患者还可有大脑皮质萎缩、小脑萎缩、脑白质改变及脑室扩大等影像学异常，而患者的智力障碍严重程度与其影像学改变并不一致，部分胼胝体发育不良的SPG11患者并无智力障碍的表现，推测可能与其他大脑结构代偿有关。
3. 中国SPG11患者的分子遗传学特点
在中国SPG11患者中共检测出KIAA1840基因致病突变37个，其中错义突变10个、移码突变23个、剪切点突变4个。这些突变分布在3号外显子(3个)、4号外显子(1个)、6号外显子(1个)、7号外显子(1个)、9号外显子(2个)、10号外显子(1个)、11号外显子(1个)、16号外显子(3个)、22号外显子(2个)、23号外显子(1个)、24号外显子(1个)、25号外显子(2个)、26号外显子(1个)、27号外显子(1个)、29号外显子(1个)、31号外显子(1个)、32号外显子(2个)、37号外显子(1个)、38号外显子(3个)、39号外显子(4个)、12号内含子(1个)、29号内含子(1个)、30号内含子(1个)、39号内含子(1个)，均导致编码的spatacsin蛋白截短突变[4-15]。与SPG6及SPG3A不同[1-3]，尚未发现KIAA1840基因突变热点及突变好发外显子。目前发现的中国SPG11患者大部分携带的是KIAA1840基因的复合杂合突变。在这37个致病突变中，大部分为移码突变(23/37，62.16%)，其次为错义突变(10/37，27.03%)及剪切点突变(4/37，10.81%)[5-16]。与西方人群不同，目前暂无中国SPG11患者大片段缺失及拷贝数异常的报道。不同的SPG11家系可携带相同的致病突变，如c.733_734delAT/p.M245VfsX246[6-7]、c.2983_2984delTA/p.L934LfsX1010[8-9]、c.5977C>T/p.Q1993X[11-12]、c.6856C>T/p.Arg2286[14-15]等，而他们的临床表现却不尽相同，这进一步验证了SPG11的临床异质性。
4. 结 语
SPG11约占所有HSP的8%，占ARHSP的21%，而在ARHSP合并胼胝体发育不良患者中约占59%，是ARHSP最常见的亚型。虽然目前国内各研究机构陆续有SPG11患者的报道[4-16]，但尚缺少对该亚型患者临床表型及遗传学特点系统性的研究。本文通过综述国内报道的52例SPG11患者的临床与遗传学资料发现：1)中国汉族SPG11患者男女比例为1.26꞉1，发病率并无明显的性别差异。2)SPG11患者发病年龄平均12岁，较SPG7(平均37岁)和SPG5(平均20岁)都早，和SPG15(平均14岁)及SPG35(平均13岁)相仿[4]，这可能与SPG7及SPG5患者可表现为单纯型HSP，而SPG11、SPG15及SPG35患者为复杂型HSP有关，因为通常复杂型HSP患者发病年龄较早[1-5]。3)除核心症状双下肢痉挛状态外，进行性加重的智力障碍是患者最常见的临床表现，此外患者常常合并括约肌功能障碍、周围神经病、视力下降、共济失调等，部分患者可有癫痫、震颤及皮肤改变；头部MRI可见胼胝体发育不良、脑室周围白质改变、皮质萎缩及脑室扩大等[4-16]。4)虽然就患者自身而言，其临床表现随着病程进展进行性加重，但是家系内患者同一临床表型的进展速度不一致，并且家系内患者可有不同的临床表型，如癫痫、震颤、皮素色素沉着、鱼鳞样皮肤改变等[4-16]，这进一步证实了中国SPG11患者具有明显的临床异质性。
与其他复杂型ARHSP亚型如SPG15等相比，SPG11表型并无特异性[1-4]，因此确诊须依靠基因检测。早期SPG11基因检测主要依靠PCR直接测序的方法，随着新一代测序技术的普及，基因芯片结合多重连接探针扩增技术能方便快捷地检测出HSP患者的致病突变，极大地提高了单基因遗传病的检出率。
基金资助
国家自然科学基金(81100845)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81100845).
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
杜鹃 论文构想、撰写、修改。作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022121729.pdf
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