1例以皮肤损害为首发症状的结节性硬化症并多学科讨论

Abstract

报告1例以面部血管纤维瘤为首发症状的结节性硬化症病例并进行多学科讨论。患者为年轻女性，以皮肤美容为目的就诊于皮肤科。完善辅助检查后发现该患者全身多器官受累，其中包括巨大的肾血管平滑肌脂肪瘤压迫肝脏。患者无任何自觉症状。经中南大学湘雅医院结节性硬化症多学科团队会诊后，给予患者口服依维莫司治疗，并定期随访。皮肤科医师需要关注以皮肤损害为首发症状的结节性硬化症患者全身各器官受累的情况，以早期治疗内脏病变，延长患者的生命，改善患者的生活质量。多学科协作对该病进行终身的疾病管理是提高结节性硬化症的诊治水平，改善患者预后的关键。

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)又称为Bourneville病，是一种由于TSC1或TSC2基因突变所致的多系统疾病，发病率为1/10 000~ 1/6 000^[1]。TSC2突变比TSC1突变更常见且TSC2突变常导致更严重的临床表现^[2]。TSC可累及皮肤、颅脑、肾、肺、口腔等全身多处器官，由于首发症状不一，TSC患者的首次就诊的科室也各不相同^[3]。TSC的皮肤表现最为常见，尤其是面部的血管纤维瘤，通常在2~5岁开始出现并在青春期加重，对外貌造成影响，因此皮肤科成为患者首次就诊的科室的概率较高^[4]。对于疑诊为TSC的患者，皮肤科医生普遍会关注皮损或癫痫发作等神经系统疾病的表现，对于该病可能导致的内脏肿瘤尤其是肾肿瘤关注甚少，而肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)持续增大所致的自发性破裂出血是患者死亡的重要原因。本文报告1例成年女性患者，因面部丘疹十余年就诊于中南大学湘雅医院皮肤科(以下简称我科)，并确诊为TSC。

1. 病例资料

患者，女，22岁，2021年2月因“面部丘疹十余年”就诊于我科。患者自述5岁起面中部开始出现粟粒样红色丘疹并逐年增多。皮肤科体格检查：面中部、鼻周及唇周可见大量针尖至米粒大小肤色或淡红色丘疹，呈对称分布(图1A)，前额可见褐色丘疹(图1B)。四肢和躯干散在分布大小形状不等的色素脱失斑(图1C)。腰部可见两处肤色斑块，略高于正常皮肤表面，局部皮肤粗糙，质软(图1D)。右足第3趾甲周可见一肤色圆形疣状赘生物(图1E)。

图1.

患者皮损表现

Figure 1 Skin lesions of the patient

A: Facial angiofibromas; B: Forehead fibrous plaque; C: Hypomelanotic macules; D: Shagreen patch on the lumbosacral region; E: Periungual fibromas.

患者否认癫痫发作史，学习成绩可，无其他不适，神志清楚，认知正常。患者诉父亲有类似皮疹。临床初步考虑“TSC”，依据TSC的规范化管理指导建议^[5]，完善相关辅助检查。颅脑、胸部、腹部CT示：右额部蛛网膜下隙增宽，考虑“蛛网膜囊肿”可能，右额叶皮层结节状钙化，双侧室管膜下多发点状钙化及非钙化结节(图2A)；双肺多发小结节，双肺多发薄壁囊性病变(图2B)；双肾多发AML，大部分向肾包膜外生长，边界不清，最大层面大小约77 mm×49 mm，右侧肾盏受压变窄(图3)。右肝受压移位，胆囊、脾脏、胰腺未见明显异常。面部皮损病理检查符合“血管纤维瘤”病理改变。

图2.

患者颅脑及胸部CT影像

Figure 2 CT images of the patient’s brain and chest

A: Multiple micronodular calcifications in the walls of the bilateral ventricles; B: Multiple small thin-walled cystic lesions in both lungs and a ground-glass nodule in the apical posterior segment of the upper left lung.

图3.

患者腹部增强CT影像

Figure 3 Contrast-enhanced CT images of the patient’s abdomen

Multiple angiomyolipomas of different sizes in both kidneys, the largest one in the right kidney (arrow).

最终患者诊断为“TSC”：1)双肾AML；2)面部血管纤维瘤；3)鲨革斑；4)色素脱失斑；5)甲周纤维瘤；6)室管膜下结节；7)多灶性微结节肺泡上皮细胞增生；8)肺淋巴管平滑肌瘤病。进一步完善基因检测，结果示TSC2基因突变。经中南大学湘雅医院TSC多学科团队(multidisciplinary team，MDT)会诊后，给予患者口服依维莫司治疗，并定期随访。患者因经济受限及口腔黏膜溃烂的药物不良反应，用药不规律。2021年12月复查腹部MRI示：双肾见多发结节，大者约69 mm×40 mm×62 mm，显示肿块最大径较前稍有缩小。敦促患者规律服药并追踪观察，待肾AML缩小后再行手术治疗。

2. 讨 论

TSC是一种由于肿瘤抑制基因TSC1或TSC2胚系突变导致相应错构瘤蛋白(hamartin)和马铃薯球蛋白(tuberin)功能失活，引起的常染色体显性遗传性疾病^[6]，收录于我国《罕见病诊疗指南(2019年版)》^[7]公布的第1批罕见病目录中。中国有10~20万名TSC患者^[1]。TSC可累及几乎所有器官及系统，新生儿期以心脏横纹肌瘤和癫痫发作为主要表现，皮肤改变多发生在患者2岁之后，TSC相关神经精神障碍(tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders，TAND)于儿童时期最为显著^[8]。患者一生往往辗转就诊于儿科、神经内科、皮肤科、呼吸科、泌尿外科、神经外科、生殖医学科、精神心理科等临床科室。随着国内TSC专科化诊疗共识的发布，不同专科对于典型TSC患者的诊断以及专科化诊疗已经取得长足的进步，但是在专科化处理的过程中往往容易忽视TSC的全貌，尤其皮肤科医生对于该病的了解普遍不足。青春期后外貌的影响造成部分患者就诊于皮肤科，而肾脏病变于青少年时期进展较快，育龄期女性怀孕会导致肾AML短期内增大，肿瘤破裂的风险增加^[9]。因此早期确诊，合理制订诊疗及随访计划，不仅能避免不必要的医疗成本支出，还可以显著改善患者的预后及生存质量。本例患者按照规范的TSC疾病管理流程，完善颅脑及胸腹部CT，发现其合并多系统损伤，提示及时完善辅助检查有助于发现无症状的内脏受累，将有效的系统治疗窗口期提前，从而改善患者预后。

皮疹是TSC最常见、最直观且易造成患者容貌焦虑的表现，超过90%的TSC患者有一种或多种皮肤病变，通常在幼年时期开始出现和发展^[10]。在2021年更新的国际结节性硬化症的临床诊断标准中主要特征包括色素脱失斑(≥3处，直径至少5 mm)、血管纤维瘤(≥3处)或前额纤维性斑块、甲周纤维瘤(≥2处)、鲨革斑、多发性视网膜错构瘤、皮质结节和/或脑白质放射状移行线、室管膜下结节(≥2处)、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、淋巴管肌瘤病、AML(≥2处)，次要特征包括“斑斓”皮损、牙釉质点状凹陷(≥3处)、口腔纤维瘤(≥2处)、视网膜色素斑、非肾脏错构瘤、多发性肾囊肿、硬化性骨病损。确诊需2个主要特征(仅有淋巴管肌瘤病和AML两个主要特征，无其他特征不能确诊)或1个主要特征加2个及以上次要特征。疑诊需要1个主要特征或2个及以上次要特征。在这个标准中4项主要标准和1项次要标准都是皮肤表现。TSC的典型皮损包括：面部纤维瘤、色素脱失斑、甲周纤维瘤、鲨革斑、“斑斓”皮损、前额纤维性斑块^[4]。几乎所有TSC患者都有易被发现的皮肤症状，因此皮肤科是患者首次就诊的主要科室之一，对于存在皮损、怀疑为TSC的患者，皮肤科医生应该具有排查其他器官受累的意识，在问诊时询问其是否有家族史、癫痫发作病史、智力发育情况。在首次就诊时即完善肾MRI、肺CT、脑部CT及MRI检查，关注心脏、眼睛受累情况，有条件的医院建议组织相关科室进行MDT讨论。研究^{[8, 11]}表明：TSC所致的肾AML可见于70%的TSC患者，肾脏疾病是TSC患者的主要死亡原因。本例患者的首发表现就是轻微的皮损，及时完善检查并发现了直径77 mm的巨大的肾AML压迫右肝及肾盏。

TSC皮损的治疗以往有CO₂激光治疗和液氮冷冻等方法，光动力治疗目前也有尝试。以上方法均为有创治疗且价格不菲，而TSC患者大多有疾病的家族史，因病致穷现象常见，建议从整体水平关注疾病，除非患者有强烈需求且已经充分了解后续的疾病发展状况，对于皮肤表现不要做过多的干预治疗。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(EXIST-1和EXIST-2)^[12]显示口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian targetof rapamycin，mTOR)抑制剂依维莫司对于TSC相关的皮肤病变有治疗效果。此外，不少临床研究证实局部外用雷帕霉素可缓解TSC相关的皮肤症状。2018年一项为期12周的多中心随机对照临床试验^[13]结果显示：雷帕霉素组有60%的患者面部血管纤维瘤改善或明显改善，远远优于安慰剂组。2020年又一项持续时间≥52周的多中心临床试验^[14]结果表明：每日两次外用0.2%雷帕霉素凝胶对于改善面部血管纤维瘤、头部纤维斑块和色素减退斑效果显著，且与药物相关的不良反应主要是应用部位的刺激和干燥，并不严重。以上均证实了外用雷帕霉素对TSC患者面部皮损的治疗效果显著且安全性高。

儿童TSC患者的癫痫发生率高，常作为TSC的首发症状，三分之一的TSC婴儿会发生婴儿痉挛，其智力低下和多动等TAND的表现也更为显著，疑诊患者应早期完善脑电图、颅脑MRI或CT检查，脑电图异常者应行24 h视频脑电监测^[15]。TSC主要导致的心脏病变为心脏横纹肌瘤，多发生于胎儿及1岁以下的儿童，可导致心律失常、心力衰竭、猝死等严重后果。约80%的心脏横纹肌瘤与TSC相关，为TSC早期诊断的重要依据，从小儿及胎儿超声心动图中就能诊断心脏横纹肌瘤，进一步的基因检测可确诊TSC。心脏横纹肌瘤会随年龄的增加而自发缩小，甚至完全消退，且研究^[16]表明依维莫司也可促进心脏横纹肌瘤的消退，是一种安全且有效的治疗药物。因此对于超声心动图检出的心脏横纹肌瘤患者应从临床表现和基因诊断两个方面排查TSC，对于临床表现较轻或不适合手术者可在支持治疗的基础上考虑服用依维莫司治疗，定期随访心脏彩色多普勒超声检查；对于较大肿瘤或引起流出道梗阻者则应手术切除^[17]。

大部分TSC患者在儿童时期就有癫痫的发作，以局灶性发作为主，且多为难治性癫痫。常见的婴儿痉挛首选治疗药物为氨己烯酸，传统抗癫痫药可作为二线治疗。TSC其他类型癫痫的治疗与普通癫痫类似^[18]。此外，依维莫司在TSC相关的难治性局灶性癫痫发作中的疗效也被证实，可作为辅助用药^[19]。

85%的TSC患者有室管膜下结节(subependymal nodules，SEN)，多在5岁之前就可以检出，是TSC诊断的主要特征之一^[20]。SEN临床症状不明显，不需要手术治疗。10%~15%的SEN可转化为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma，SEGA)，SEGA是TSC所致的良性星形细胞起源肿瘤，虽然其生长缓慢，但当肿瘤增大时可导致占位效应及脑积水症状^[21]。mTOR抑制剂对SEGA和SEN的治疗效果确切，已在很大程度上取代手术成为治疗SEGA的主要方式^[22]。TSC患者应定期复查颅脑MRI，以追踪神经系统病变的进展情况。

约一半的TSC患者有TAND，可能诊断为智力障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍或其他精神行为障碍。尤其是TSC2基因突变患者中自残、刻板行为、学习困难、兴趣狭隘的发生率较高^[23]。因此对于TAND患者应及时给予心理干预。本例患者智力正常，从未发生过癫痫，虽然颅脑CT显示有室管膜下结节，但是没有任何临床表现，因此不予特殊处理。

AML是TSC肾受累最常见的临床表现^[8]，肾AML的主要严重并发症是肿瘤破裂出血，TSC相关的肾AML比散发的AML发病年龄更小，肿瘤生长速度更快，更容易出现破裂出血，且更有可能发展成为具有侵袭性的上皮样AML，因此对TSC相关的肾AML的治疗需谨慎。相关专家共识^[9]建议：对于肿瘤最大直径≥3 cm的稳定期患者，首选mTOR抑制剂依维莫司治疗；对于急性破裂出血者优先进行动脉栓塞治疗，之后维持期继续用依维莫司控制，否则肿瘤再次破裂的风险高；对于肿瘤最大直径<3 cm的患者暂不予特殊处理，每1至3年复查MRI，每年监测肾功能和血压。上皮样AML可考虑先服用依维莫司后行肾部分切除术治疗，不但可以使肿瘤体积缩小，而且能减少术中出血。术后应继续给予依维莫司维持治疗，可以延缓疾病进展。本例患者双肾存在AML，右肾肿块77 mm×49 mm，可以使用依维莫司治疗，定期复查。此外值得关注的是，TSC相关的肾AML在怀孕期间会迅速地增大，发生急性破裂出血的风险增加，有生育要求的患者尤其需要MDT的指导。

淋巴管肌瘤病(lymphagioleiomyomatosis，LAM)是TSC患者肺部受累的主要表现，是40岁以上TSC患者的常见死因。患者以成年女性为主，随着病程发展患者会出现肺功能进行性下降，表现为劳力性呼吸困难，易发生气胸、乳糜胸等并发症，若不及时治疗，最终会导致严重的呼吸衰竭，CT上表现为双肺弥漫分布的光滑的薄壁圆形囊性改变^[24-25]。对于可疑的TSC患者，应行肺部高分辨率CT筛查LAM，而对于临床诊断为LAM的患者，也应仔细排查TSC的存在。确诊LAM的TSC患者每年至少应复查1次肺功能。研究^[26-27]证明mTOR抑制剂对LAM具有治疗作用，2015年雷帕霉素被FDA批准用于LAM的治疗。因此，对临床症状明显者可予以mTOR抑制剂治疗，终末期患者可行肺移植术。

多灶性微结节肺泡上皮细胞增生(multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia，MMPH)是由II型肺泡细胞结节样增生引起的肺部多发结节，影像学上表现为双肺弥漫分布的磨玻璃样结节，直径2~14 mm，应警惕误诊为转移癌。虽然MMPH不在TSC的诊断标准中，但为TSC的重要表现，在大多数患者中MMPH往往进展缓慢，患者无明显症状，无需特殊治疗^[28]。本病例患者的肺部表现典型，目前采用药物保守治疗，暂时无需额外的治疗干预。但TSC肺部受累极易发生肺动脉高压，需要注意随诊。

TSC累及口腔主要表现为牙釉质点状凹陷，其次是口腔纤维瘤。牙釉质点状凹陷易发生继发龋坏，故需要患者保持口腔卫生。若继发龋坏则需充填治疗；若仅为色素沉着则可不处理。口腔内纤维瘤若影响患者的进食和正常生活，可酌情予以局部切除，切除时注意减小创伤以利于术后伤口愈合；若无影响则可不处理。

TSC累及眼部可导致视网膜错构瘤，虽然其生长速度慢且对视力的影响不大，但需要眼科定期检查眼底情况。TSC相关的颅脑肿瘤可能需要神经外科的介入，而肺部损伤的终末期需要进行肺移植手术，离不开胸外科医生的协助。巨大的头皮纤维性斑块患者也有可能就诊于整形外科。妇产科应警惕成年女性患者孕期出现AML迅速增长、急性出血的情况。生殖遗传科以基因检测技术为线索展开的遗传咨询和产前诊断为TSC的预防提供了可能。

mTOR是一种调节细胞生长的重要激酶，它的过度激活可以促进细胞生长并抑制细胞自噬^[6]。TSC1编码的错构瘤蛋白和TSC2编码的马铃薯球蛋白可形成二聚体复合物，该复合物能负向调节mTOR通路^[29]。因此TSC1或TSC2突变通过激活mTOR信号通路促进细胞生长，同时抑制细胞自噬，进而导致TSC的发生^[6]。

目前治疗TSC的mTOR抑制剂主要是雷帕霉素和依维莫司。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，更利于吸收，并能更快达到稳定的药物浓度，二者均能抑制mTOR通路，阻止TSC的发生和进展^[30-32]。EXIST-1和EXIST-2研究^[33-35]均证实依维莫司对于缩小SEGA和肾AML，改善皮肤症状具有显著效果且安全可靠。FDA已批准依维莫司用于TSC相关SEGA、肾AML和癫痫的治疗。因此，mTOR抑制剂可以治疗TSC患者的多器官受累，是改善TSC患者预后的重要治疗药物。

综上，TSC是一种首发症状多样，涉及科室众多的罕见病。多学科的协作诊疗有助于TSC的早期诊断和全面治疗，便于对该病进行全方位的终身管理，提升TSC的诊治水平，改善患者的预后。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

邓思涵 撰写初稿；施为 接诊并管理该患者，指导并修改论文，作为MDT成员参与本病的MDT会诊并共同制订治疗方案；黄俊栋、刘煜 收集整理临床资料；蔡燚、唐勇军、刘卫平、尹乒、陈晨、孟莉、董慧茜 作为MDT成员参与本病的MDT会诊并共同制订治疗方案。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202207973.pdf