Abstract
目的
孕产妇数量逐年上升，与凝血功能异常相关的不良妊娠事件增多。对孕妇进行凝血功能评估并及时干预至关重要。本研究旨在分析妊娠期女性血栓弹力图(thrombelastography，TEG)参数的影响因素，探讨TEG指标对孕妇凝血状态的评估作用。
方法
回顾性分析2018年至2020年在中南大学湘雅医院产科住院的449例孕妇的临床资料，对比不同年龄、受孕方式、妊娠阶段的健康孕妇间TEG参数的差异，分析妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)及同时合并两种疾病对孕妇TEG各参数的影响。
结果
与中孕组相比，晚孕组孕妇TEG中的R值、K值增加，α角减小，CI值、LY30值减少(均P<0.05)。HDP组与健康组孕妇相比，TEG中R值、CI值的差异均有统计学意义(均P<0.05)。GDM组、同时合并HDP及GDM组与健康组孕妇相比，TEG各项参数的差异均无统计学意义(均P>0.05)。多元线性回归分析显示：TEG中R值的影响因素为妊娠周数(P<0.001)及受孕方式(P<0.05)，α角的影响因素为妊娠周数(P<0.05)，MA值的影响因素为受孕方式(P<0.05)，CI值的影响因素为妊娠周数(P<0.05)。TEG与血小板(platelet，PLT)及常规凝血指标的相关性分析显示：TEG的R值与活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)呈正相关(P<0.01)，与CI值呈负相关(P<0.05)；K值与纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)呈负相关(P<0.05)；α角(P<0.05)、MA值(P<0.01)及CI值(P<0.05)与FIB呈正相关。
结论
妊娠不同时期TEG各指标存在相应变化，不同受孕方式对TEG参数结果有影响。TEG各参数与常规凝血功能检测的结果相关，且有较好的一致性。TEG可作为凝血功能的评估手段，及时发现孕产妇的异常凝血状态，有利于尽早预防严重并发症的发生。
Keywords: 妊娠, 血栓弹力图, 凝血功能, 影响因素
Abstract
Objective
The number of gestational women has been increased in recent years, resulting in more adverse pregnancy outcomes. It is crucial to assess the coagulation function of pregnant women and to intervene in a timely manner. This study aims to analyze the influencing factors on thrombelastography (TEG) and explore the evaluation of TEG for gestational women.
Methods
A retrospective study was conducted on 449 pregnant women who were hospitalized in the obstetrics department in Xiangya Hospital of Central South University from 2018 to 2020. We compared the changes on the TEG parameters among normal pregnant women between different age groups, different ingravidation groups, and different stages of pregnancy groups. The influence on TEG of hypertensive disorders in pregnancy (HDP) and gestational diabetes mellitus (GDM) as well as two diseases synchronization was explored.
Results
Compared with the normal second trimester women, the R values and K values of TEG were increased, and α angle, CI values and LY30 values were decreased in third trimester women (all P<0.05). Compared with normal group, the R values and CI values of TEG of the HDP group have significant difference (both P<0.05). There were no significant difference of TEG between the GDM group, the HDP combined with GDM group and the normal group (all P>0.05). Multiple linear regression analysis showed that the influencing factors for R value in TEG were weeks of gestation (P<0.001) and mode of conception (P<0.05), for α angle was weeks of gestation (P<0.05), for MA value was mode of conception (P<0.05), and for CI value was weeks of gestation (P<0.05). The analysis of correlation between TEG with platelet (PLT) and coagulation routines represented that there was a correlation between TEG R values and activated partial thromboplastin time (APTT) (P<0.01), and negative correlation between TEG CI values and APTT (P<0.05). There was a negative correlation between TEG K values and FIB (P<0.05). The correlation of α angle (P<0.05), MA values (P<0.01) and CI values (P<0.05) with FIB were positive respectively.
Conclusion
The TEG parameters of 3 stages of pregnancy were different. The different ingravidation approach has effect on TEG. The TEG parameters were consistent with conventional coagulation indicators. The TEG can be used to screen the coagulation status of gestational women, recognize the abnormalities of coagulation and prevent the severe complication timely.
Keywords: pregnancy, thrombelastography, coagulation function, influencing factors
随着二胎政策的开放，高龄、肥胖等孕产妇数量增加，不良妊娠结局的比例上升，而产科出血、妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDP)、羊水栓塞、深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等孕产妇的主要死因与其凝血功能异常密切相关[1]。
妊娠是特殊的生理阶段，妊娠期间，凝血因子增加，抗凝血酶(antithrombin，AT)消耗性降低，纤溶功能也相对减弱，呈现生理性高凝状态，有利于产后快速有效止血[2]。正常情况下，机体维持凝血-抗凝及纤溶-抗纤溶系统的动态平衡，但是这种平衡一旦被打破，孕妇容易出现出血或血栓前状态(prothrombotic state，PTS)。PTS可形成胎盘血管血栓，导致胎盘早剥、早产、胎儿生长受限、弥散性血管内凝血、死胎等不良结局。多种因素与血栓形成有关，包括既往静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)病史、肥胖、高龄、体外受精等[3-4]。因此，对孕妇进行凝血功能评估，及时发现凝血状态异常，进行干预，避免严重并发症尤为重要。
血栓弹力图(thrombelastography，TEG)是一种动态、全面、快速评价凝血和纤溶的方法[5]。TEG的检测样本为全血，能更准确地反映体内真实的凝血状态，描绘从血凝块形成到纤维蛋白溶解的整个动态过程，展现凝血因子、血小板和纤维蛋白原等成分之间的相互作用。
本研究回顾性分析中南大学湘雅医院(以下简称本院)孕妇TEG的检测值，观察常见影响因素作用下TEG的改变，辅助产科医生合理解读TEG结果，为孕产妇血栓栓塞性疾病的诊治提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 一般资料
选取2018年1月1日至2020年12月31日在中南大学湘雅医院(以下简称本院)产科住院的孕妇。纳入标准：1)知情同意自愿入组；2)住院期间行TEG检测。排除标准：1)一般资料不完整；2)妊娠合并血小板减少、血液高凝状态或易栓症；3)近期使用影响凝血的药物；4)有心脑血管、肝肾等重要脏器功能障碍；5)先天性或获得性血液系统疾病；6)妊娠前存在糖耐量异常或糖尿病；7)合并脂肪肝；8)合并自身免疫性疾病；9)近3个月内有输血史；10)伴有妊娠期并发症，如前置胎盘、胎盘早剥、先兆早产、羊水过少等。本研究已通过本院医学伦理委员会批准(审批号：202102031)。
1.2. 分组
最终纳入孕妇共449例，分为以下3组。1)健康组(n=226)，无妊娠合并症、并发症的健康孕妇；2)HDP组(n=74)，患有HDP、轻度子痫前期、重度子痫前期、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期者；3)妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)组(n=149)，患有GDM者。其中同时患有HDP及GDM的患者65例。并将226例健康孕妇进一步分组。1)按年龄，年龄<35岁为正常孕龄组(n=175)，年龄≥35岁为高龄组(n=51)；2)按受孕方式，自然受孕者组(n=132)和辅助生殖技术组(n=94)；3)按孕周，孕周≤12+6周为早孕组(n=9)，13~27+6周为中孕组(n=68)，28~40周为晚孕组(n=149)。
1.3. 方法
入院第2日清晨空腹采集上肢静脉血分别送检常规凝血功能试验、TEG检测和D-二聚体(D-dimer，D-D)水平检测。凝血功能试验主要指标包括血小板(platele，PLT)，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，凝血酶时间(thrombin time，TT)，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平。TEG检测的主要参数包括反应时间(R)、凝块形成时间(K)、凝固角(α角)、血栓最大幅度(MA)、凝血综合指数(CI)和纤溶参数(LY30)。
1.4. 统计学处理
采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差( ±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组比较采用方差分析。若不符合正态分布，以中位数(第1四分位数，第3四分位数)[M(P 25, P 75)]描述，两独立样本比较采用Mann-Whitney U检验，多独立样本比较采用Kruskal-Wallis检验进行分析，多因素分析采用多元线性回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. TEG参数影响因素的单因素分析
健康孕妇中，与中孕组比较，晚孕组TEG的R值、K值增加，α角、CI值、LY30值减小(均P<0.05)，两组MA值差异无统计学意义(P>0.05，表1)。早孕组与中孕组、晚孕组TEG参数的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。健康孕妇中正常孕龄组与高龄组、自然妊娠组与辅助生殖技术组之间TEG各参数指标均无统计学差异(均P>0.05)。
表1.
不同妊娠阶段健康妇女血栓弹力图参数比较
Table 1 Comparison of TEG between different stages of pregnancy groups
| 组别 | n | R/min | K/min | α角/(°) | MA/mm | CI | LY30/% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 早孕组 | 9 | 5.69±0.95 | 1.47±0.29 | 68.68±3.41 | 67.62±3.88 | 1.43±1.13 | 0.00±0.00 |
| 中孕组 | 68 | 5.78±1.29 | 1.48±0.54 | 68.48±5.78 | 67.65±6.45 | 1.37±1.65 | 0.14±0.45 |
| 晚孕组 | 149 | 6.58±1.72* | 1.71±0.69* | 65.54±7.45* | 67.01±5.99 | 0.47±2.13* | 0.03±0.14* |
与中孕组比较，*P<0.05。R：反应时间；K：形成时间；MA：血栓最大幅度；CI：凝血综合指数；LY30：纤溶参数。
与健康组相比，HDP组TEG的R值增加(P=0.025)，CI值(P=0.036)减小，K值、α角、MA值的差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。
表2.
健康组、HDP组、GDM组及HDP合并GDM组孕妇的TEG参数比较
Table 2 Comparison of TEG between HDP, GDM, HDP combined with GDM, and normal pregnant women
| 组别 | n | R/min | K/min | α角/(°) | MA/mm | CI | LY30/% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 健康组 | 226 | 6.31±1.62 | 1.63±0.65 | 66.55±6.99 | 67.22±6.05 | 0.78±2.01 | 0.06±0.27 |
| HDP组 | 74 | 6.40±1.58* | 1.66±0.63 | 66.30±6.85 | 67.05±6.24 | 0.67±1.99* | 0.05±0.25 |
| GDM组 | 149 | 6.43±1.42 | 1.66±0.46 | 66.01±5.41 | 67.28±5.52 | 0.65±1.70 | 0.13±0.92 |
| 合并HDP及GDM组 | 65 | 6.65±1.62 | 1.76±0.71 | 65.35±6.92 | 67.30±6.88 | 0.42±2.03 | 0.00±0.25 |
与健康组比较，*P<0.05。TEG：血栓弹力图；HDP：妊娠期高血压疾病；GDM：妊娠期糖尿病；R：反应时间；K：形成时间；MA：血栓最大幅度；CI：凝血综合指数；LY30：纤溶参数。
与健康组相比，GDM组孕妇的TEG中各指标的差异均无统计学意义(均P>0.05)；合并HDP及GDM组与健康组、HDP组、GDM组相比，TEG各指标的差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。
2.2. TEG参数影响因素的多元线性回归分析
将年龄、妊娠周数、受孕方式、合并HDP及合并GDM作为可能的危险因素进行多元线性回归分析，各变量赋值见表3。
表3.
血栓弹力图参数影响因素的多元线性回归分析自变量赋值情况
Table 3 Assignment of independent variable in multivariate linear regression analysis for influencing factors on thrombelastography
| 自变量 | 赋值方式 |
|---|---|
| 年龄 | 1=正常孕龄(年龄<35岁)；2=高龄(年龄≥35岁) |
| 妊娠周数 | 1=早孕期(孕周≤12+6)；2=中孕期(孕周13~27+6)；3=晚孕期(孕周28~40) |
| 受孕方式 | 1=自然受孕；2=辅助生殖技术受孕 |
| 高血压 | 1=无妊娠期高血压；2=合并妊娠期高血压 |
| 糖尿病 | 1=无妊娠期糖尿病；2=合并妊娠期糖尿病 |
多元线性回归分析结果显示：TEG中R值的影响因素为妊娠周数(P<0.001)及受孕方式(P<0.05)，α角的影响因素为妊娠周数(P<0.05)，MA值的影响因素为受孕方式(P<0.05)，CI值的影响因素为妊娠周数(P<0.05)，各影响因素间均无共线性关系(表4)。
表4.
血栓弹力图参数影响因素的多元线性回归分析结果
Table 4 Results of multivariate linear regression analysis for influencing factors on thrombelastography
| 自变量 | 分析结果 | R | K | α角 | MA | CI | LY30 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 非标准化系数b | 0.007 | 0.090 | -1.086 | -0.778 | -0.200 | -0.057 |
| 标准化系数b' | 0.002 | 0.069 | -0.074 | -0.057 | -0.046 | -0.044 | |
| P | 0.967 | 0.147 | 0.116 | 0.230 | 0.329 | 0.356 | |
| 妊娠周数 | 非标准化系数b | 0.577 | 0.097 | -1.408 | 0.861 | -0.410 | -0.064 |
| 标准化系数b' | 0.191 | 0.085 | -0.111 | 0.072 | -0.109 | -0.057 | |
| P | <0.001 | 0.086 | 0.025 | 0.143 | 0.027 | 0.254 | |
| 受孕方式 | 非标准化系数b | 0.357 | -0.027 | 0.206 | 1.571 | -0.022 | -0.076 |
| 标准化系数b' | 0.112 | -0.022 | 0.015 | 0.125 | -0.006 | -0.064 | |
| P | 0.021 | 0.649 | 0.753 | 0.011 | 0.910 | 0.194 | |
| 高血压 | 非标准化系数b | 0.392 | 0.104 | -0.869 | -0.486 | -0.428 | -0.038 |
| 标准化系数b' | 0.095 | 0.067 | -0.050 | -0.030 | -0.084 | -0.025 | |
| P | 0.054 | 0.178 | 0.312 | 0.546 | 0.093 | 0.624 | |
| 糖尿病 | 非标准化系数b | 0.043 | -0.005 | -0.122 | 0.130 | -0.027 | 0.075 |
| 标准化系数b' | 0.013 | -0.004 | -0.009 | 0.010 | -0.007 | 0.062 | |
| P | 0.793 | 0.938 | 0.860 | 0.842 | 0.893 | 0.227 |
R：反应时间；K：形成时间；MA：血栓最大幅度；CI：凝血综合指数；LY30：纤溶参数。
2.3. 健康妊娠妇女TEG各指标与PLT及常规凝血检测指标之间的关系
TEG中R值与APTT呈正相关(r=0.191，P<0.01)，CI值与APTT呈负相关(r=-0.152，P<0.05)。K值、α角、MA值、LY30值与APTT均无线性关系(均P>0.05)。
TEG中K值、α角、MA值及CI值与FIB均存在线性关系，K值与FIB呈负相关(r=-0.141，P<0.05)；α角(r=0.162，P<0.05)、MA值(r=0.320，P<0.01)、CI值(r=0.152，P<0.05)与FIB呈正相关。R值及LY30值与FIB无线性相关(P>0.05)。
TEG中R值、K值、α角、MA值、CI值、LY30值与PLT、PT、D-D及TT均无线性关系(均P>0.05，表5)。
表5.
TEG与PLT及常规凝血检查指标相关性分析
Table 5 Correlation analysis of TEG with PLT and index of coagulation examination
| 指标 | R | K | α角 | MA | CI | LY30 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PLT | 0.050 | 0.033 | -0.012 | -0.057 | -0.046 | 0.024 |
| PT | -0.077 | 0.018 | -0.015 | 0.001 | 0.036 | 0.025 |
| APTT | 0.191** | 0.115 | -0.120 | -0.016 | -0.152* | -0.026 |
| TT | 0.093 | 0.071 | -0.069 | -0.010 | -0.072 | 0.035 |
| FIB | 0.067 | -0.141* | 0.162* | 0.320** | 0.152* | -0.064 |
| D-D | 0.040 | 0.081 | -0.114 | -0.013 | -0.070 | -0.038 |
*P<0.05，**P<0.01。R：反应时间；K：形成时间；MA：血栓最大幅度；CI：凝血综合指数；LY30：纤溶参数；TEG：血栓弹力图；PLT：血小板；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；TT：凝血酶时间；FIB：纤维蛋白原；D-D：D-二聚体。
3. 讨 论
随着年龄的增长，孕产妇出现合并症及并发症的风险逐渐增高。高龄产妇常常因为合并HDP、前置胎盘、宫缩乏力等因素导致产后出血。调查[6]显示：超过35岁的产妇产后出血风险增加8倍，年龄越大产后出血的发生率越高。还有研究[7-8]提示妊娠时会出现生理性胰岛素功能抵抗，而随着年龄增大，慢性胰岛素抵抗增加，最终可导致血液高凝。本研究中，高龄与正常孕龄产妇的TEG检测值差异无统计学意义。年龄是产妇发生凝血功能紊乱的危险因素，但孕产妇是否因高龄出现凝血障碍及产后出血，主要还是取决于产妇自身的基础疾病及妊娠期健康状况。
妊娠期间血液逐渐呈现高凝状态。在本研究中，与孕中期相比，孕晚期R值、K值、α角、LY30值显著减小，反映随着妊娠进展，孕晚期较孕中期的凝血因子增加、FIB升高以及PLT聚集显著增加，孕妇的凝血功能在这两个阶段有明显的变化。本研究健康孕妇的各项TEG参数随着妊娠周数的进展仍均在正常范围内，提示虽然凝血状态出现变化，但孕妇体内的凝血-抗凝、纤溶-抗纤溶调节仍可在高水平维持动态平衡及生理性高凝，不会引起凝血系统的严重紊乱[9-10]。
HDP为孕妇最常见的妊娠期并发症，与健康孕妇相比，HDP患者的凝血状态会出现显著异常，并引起胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、宫内生长受限等多种并发症，严重危害母婴健康。在本研究中，与健康孕妇相比，HDP患者R值、K值增大，α角、MA值、CI值、LY30值减小，两组R值及CI值的差异有统计学意义，与此前研究[11]的结果不一致。也有研究[12]发现：尽管患者血液应当处于高凝状态，但实际结果却提示重度子痫前期患者的TEG结果表现为R值增加，而α角、MA值、CI值减小，与本研究结果一致。这可能是由于虽然子痫前期患者体内凝血功能较前增强，但随着病情进展，疾病发展到一定严重程度时，出现PLT、凝血因子和FIB消耗，微血管内溶血及微血栓形成，血液呈现消耗性低凝的状态。还有研究[13]证实：一些损伤血管内皮细胞、引起应激反应的因子，如组织因子、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的升高主要在孕早期被检测到，因此重度子痫前期患者凝血异常可能主要表现在妊娠早期。本研究由于HDP孕妇总体人数不多，无法对每一阶段的HDP在孕妇体内的凝血状态与健康孕妇进行对比研究。进一步的研究可在更大样本量的人群中开展，对不同程度HDP孕妇在妊娠早、中、晚期进行凝血功能评估，并检测体内组织因子、vWF等因子的水平，动态、全面了解HDP患者凝血功能状态的变化，为临床提供更有价值的参考意见。
GDM为产科常见病，在全球范围内发病率为3%~25%[14]。已有研究[15]证实GDM的发生与慢性胰岛素抵抗密切相关。长期处于高浓度的血糖环境中，血管内皮细胞会出现不同程度的损害[16]，并引起严重的并发症，如巨大儿、羊水过少，导致流产、胎儿窘迫及感染等不良结局[17]。本研究中GDM组患者TEG各项检测指标虽然处于正常范围内，但与健康妊娠妇女相比，GDM患者R值、K值、MA值增大、LY30值增大，α角及CI值减小，提示GDM患者血液呈现出高凝状态，但是两组人群TEG各项指标的差异均无统计学意义，与此前研究[18]的结果一致。但也有研究[19-20]提示两组人群的凝血状态存在显著性差异，GDM患者存在明显的高凝状态。本研究受制于样本量的限制，未检测到两者的显著性差异。
孕期同时合并HDP及GDM较为常见，会进一步危及母婴生命安全。两种疾病在发病机制上具有相关性，包括胰岛素抵抗、炎症因子升高、肾素-血管紧张素系统的激活及血管痉挛[21-28]。因此，同时合并HDP及GDM的患者凝血功能紊乱，血液呈现进一步高凝状态。但是，在本研究中同时合并HDP及GDM的孕妇与HDP、GDM、健康孕妇相比，TEG各参数差异均无统计学意义，可能是两种疾病的同时出现通常发生在孕晚期且孕妇体重明显上升，使各对比组间基本情况不匹配，混杂因素较多，干扰了实际检测值。
多元线性回归分析结果提示TEG的结果受妊娠周数的影响，与单因素分析结果相符。此外，回归分析还提示TEG结果与受孕方式有关。通过辅助生殖技术受孕的妇女发生VTE的风险是自然受孕妇女的10倍。促排卵药物的使用会引起血液高凝甚至PTS，这种异常会导致反复种植失败、流产、胎儿生长受限等不良妊娠结局[29]。
TEG中R值反映凝血因子的活性，而PT与APTT也是评估凝血因子活性的指标，本研究中R值与APTT呈线性相关，是由于TEG检测时高岭土激活启动样本的凝血过程，模拟了APTT的检测过程，与此前的研究[30-31]报道结果一致。K值代表血凝块生成后稳定的动力学时期，K值增大代表凝血酶或纤维蛋白原的功能低下，反之提示高凝。本研究中K值与FIB呈负相关，反映K值能较好地评估纤维蛋白原的功能。α角反映了纤维蛋白原裂解和纤维蛋白聚合形成的凝块强度，角度越大提示血液高凝。本研究中α角与FIB呈正相关，提示TEG中α角的增大与减小反映纤维蛋白原的升高与降低。MA值代表血凝块的强度和稳定性，在MA值与PLT及凝血常规指标的相关性分析中，MA值与FIB相关，反映正常情况下血凝块强度由纤维蛋白和血小板共同决定。LY30值是反映纤维蛋白溶解的指标，D-D代表纤溶系统的活性，本研究显示LY30值与D-D无明显相关，提示TEG在单独评价血液纤溶亢进时价值有限。CI值为综合凝血指数，本研究中提示CI值与APTT呈负相关，与FIB呈正相关，CI减小提示低凝，CI增大提示高凝状态。
综上所述，妊娠不同时期TEG的指标有相应的变化，其中孕中期和孕晚期TEG指标存在显著差异。HDP患者与健康妊娠妇女相比，TEG参数存在明显差异。不同的受孕方式也是妊娠妇女TEG指标的影响因素。TEG各参数与常规凝血功能检测的结果相关，且有较好的一致性。TEG对妊娠期妇女异常的凝血状态有一定预测价值，通过TEG的检测，可以辅助产科医师对产妇凝血功能的判断，从而制订治疗策略。
Http://xbyxb.csu.edu.cn
《中南大学学报(医学版)》编辑部
基金资助
湖南省自然科学基金(2020JJ4930)。
This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (2020JJ4930), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
曹月晴 研究设计，论文撰写与修改，数据分析；梁婷 数据采集；彭捷 研究设计，论文指导及修改；赵谢兰 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202302198.pdf
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