少见肾小管间质性疾病的临床及病理特征分析

Abstract

Objective

Tubulointerstitial diseases is one of the common causes of renal dysfunction. Some rare pathological types are easy to be misdiagnosed and missedly diagnosed because of their low prevalence and relatively insufficient understanding, which affects the treatment and prognosis of patients. This study aims to explore clinical manifestations and pathological characteristics of several rare tubulointerstitial diseases, and therefore to improve their diagnosis and treatment.

Methods

A total of 9 363 patients diagnosed by renal biopsy in the Department of Nephrology, Second Xiangya Hospital, Central South University from November 2011 to September 2021 were selected. Six cases of light chain cast nephropathy (LCCN), 2 cases of light chain proximal tubulopathy (LCPT), 1 case of LCCN with LCPT, 4 cases of genetic tubulointerstitial disease, and 6 cases of non-genetic related tubulointerstitial lesion were screened out, and their clinical manifestations and renal biopsy pathological results were collected, compared, and analyzed.

Results

Patients with LCCN presented with mild to moderate anemia, microscopic hematuria, and mild to moderate proteinuria. Compared with patients with LCPT, proteinuria and anemia were more prominent in patients with LCCN. Five patients with LCCN and 2 patients with LCPT had elevated serum free kappa light chain. Five patients with LCCN presented clinically with acute kidney injury (AKI). Two patients with LCPT and 1 patient with LCCN and LCPT showed CKD combined with AKI, and 1 LCPT patient presented with typical Fanconi syndrome (FS). Five patients with LCCN, 2 patients with LCPT, and 1 patient with LCCN and LCPT were diagnosed with multiple myeloma. Five patients with LCCN had kappa light chain restriction in tubules on immunofluorescence and a “fractured” protein casts with pale periodic acid-Schiff (PAS) staining on light microscopy. Immunohistochemical staining of 2 LCPT patients showed strongly positive kappa light chain staining in the proximal tubular epithelial cells. And monoclonal light chain crystals in crystalline LCPT and abnormal lysosomes and different morphological inclusion bodies in noncrystalline LCPT were observed under the electron microscope. Six patients with LCCN were mainly treated by chemotherapy. Renal function was deteriorated in 1 patient, was stable in 4 patients, and was improved in 1 patient. Two patients with LCPT improved their renal function after chemotherapy. Four patients with genetic tubulointerstitial disease were clinically presented as CKD, mostly mild proteinuria, with or without microscopic hematuria, and also presented with hyperuricemia, urine glucose under normal blood glucose, anemia, polycystic kidneys. Only 1 case had a clear family history, and the diagnosis was mainly based on renal pathological characteristics and genetic testing. Compared with patients with non-genetic related tubulointerstitial lesion, patients with genetic tubulointerstitial disease had an earlier age of onset, higher blood uric acid, lower Hb and estiated glomemlar fitration (eGFR), and less edema and hypertension. Renal pathology of genetic tubulointerstitial disease presented tubular atrophy and interstitial fibrosis, abnormal tubular dilation, glomerular capsuledilation, and glomerular capillary loop shrinkage. Glomerular dysplasia and varying degrees of glomerular sclerosis were observed. Genetic tubulointerstitial disease patients were mainly treated with enteral dialysis, hypouricemic and hypoglycemic treatment. Two genetic tubulointerstitial disease patients had significantly deteriorated renal function, and 2 patients had stable renal function.

Conclusion

Patients with AKI or FS, who present serum immunofixation electrophoresis and/or serum free kappa light chain abnormalities, should be alert to LCCN or LCPT. Renal biopsy is a critical detection for diagnosis of LCCN and LCPT. Chemotherapy and stem cell transplantation could delay progression of renal function in patients with LCCN and LCPT. If the non-atrophic area of the renal interstitium presents glomerular capsule dilatation, glomerular capillary loop shrinkage, and abnormal tubular dilatation under the light microscopy, genetic tubulointerstitial disease might be considered, which should be traced to family history and can be diagnosed by genetic testing.

有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS)及多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)均可引起单克隆免疫球蛋白相关肾损害^[1-3]。其中以累及肾小管为主的包括轻链管型肾病(light chain cast nephropathy，LCCN)和轻链近端肾小管病(light chain proximal tubulopathy，LCPT)^[1]。LCCN是MM中最常见的病理类型，也是MM患者发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)最常见的原因。AKI为LCCN最为突出的临床表现，LCCN早期可出现蛋白尿，但以单克隆轻链蛋白为主。LCCN后期的患者多表现为慢性肾衰竭，可同时伴有MM的症状，如骨痛、病理性骨折、贫血、出血、反复感染等；病理表现为肾小管中有过碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色淡染的裂纹状轻链蛋白质管型，其主要成分为单克隆轻链κ或λ^[3]。在LCPT中，单克隆轻链以结晶体或非结晶体聚集在近端肾小管上皮细胞内，并引起肾小管损伤。近端肾小管功能受损导致重吸收障碍是LCPT最重要的临床特点，其临床主要表现为范科尼综合征(Fanconi syndrome，FS)，可见磷酸盐尿、氨基酸尿、血糖正常情况下的糖尿、肾小管酸中毒等，也可有骨软化症和骨痛等表现；其病理表现为近端肾小管刷状缘脱落，免疫荧光多见κ单克隆轻链沉积于近端肾小管上皮细胞内，电镜下是否可见单克隆轻链结晶可以帮助诊断及分型^[3-4]。LCCN和LCPT的发病率较低，仅有病例报告或小病例系列报道，容易被忽视^[4-5]。在接受肾活检的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathies，MG)患者中，LCPT约占5%，LCCN约占27%^{[4, 6]}。

在成年慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者中，单基因遗传性肾脏病的发病率不足10%^[7-8]。常染色体显性遗传肾小管间质肾病(autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease，ADTKD)、肾消耗病(nephronophthisis，NPHP)、常染色体隐性遗传多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)属于遗传性肾小管间质性疾病中的单基因遗传性肾脏病。这3种疾病的发病率为每百万人中1~37人，但由于临床表现无特异性以及基因检测普及不够，其发病率可能被低估^[9-11]。遗传性肾小管间质性疾病临床多以不明原因的进行性肾功能下降、肾小管间质损害为特征，均可进展至终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)，可表现为微量蛋白尿、肾囊肿、贫血等。其中ADTKD的表现更为典型，其突变基因主要包括UMOD、REN、HNF1β、MUC1、SEC61A1。ADTKD多表现为慢性肾功能不全，可有早发高尿酸血症、贫血、血糖升高等临床表现，病理上可见肾小管囊样扩张及内质网膨大，肾小球毛细血管袢皱缩于血管极等^[11]。NPHP以NPHP1基因突变最常见^[9]，可表现为慢性肾小管间质性肾炎、囊性肾病，且患者多在30岁前进展为ESRD。ARPKD以PKHD1基因突变最常见，远端小管和集合管囊肿形成、肝纤维化为主要特征^[10]。肾小管间质性疾病是导致急性和/或慢性肾功能不全的常见原因，其中一些少见病理类型因其临床表现不典型或对其认识不足易被忽视。本研究通过分析LCPT、LCCN以及遗传性肾小管间质性疾病的临床特征和病理特点，并将遗传性肾小管间质性疾病与非遗传相关性肾小管间质性病变进行对比分析，以加深临床上对肾小管少见病理类型的认识，减少误诊、漏诊。

1. 资料与方法

1.1. 资料

收集2011年11月至2021年9月中南大学湘雅二医院肾内科收治的经肾活检诊断为LCCN、LCPT、遗传性肾小管间质性疾病等患者的临床及病理资料。其中LCCN 6例，LCPT 2例，LCCN合并LCPT 1例，遗传性肾小管间质性疾病4例，非遗传相关性肾小管间质性病变6例。非遗传相关性肾小管间质性病变肾活检光镜下可见肾小管异常扩张，但电镜及基因学检查已排除遗传性肾小管间质性疾病。

1.2. 方法

对LCCN、LCPT、遗传性肾小管间质性疾病、非遗传相关性肾小管间质性病变患者的临床表现，实验室检查、影像学检查、肾活检病理及基因检测结果进行分析。根据相关疾病诊断标准^{[2-3, 6-7, 12-13]}进行诊断。

1.3. 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据的统计学处理。计量资料符合正态分布者以均数±标准差( $\overline{x}$ ±s)表示，非正态分布数据以中位数(第1四分位数，第3四分位数)[M(P ₂₅，P ₇₅)]表示，计数资料以例表示。

2. 结 果

2.1. 临床表现

6例LCCN患者中5例为AKI，1例为CKD 3期；2例LCPT患者表现CKD 3期合并AKI，其中1例合并FS。1例LCCN合并LCPT患者表现为CKD 4期合并AKI。

3例LCCN患者、2例LCPT患者出现水肿。2例LCCN患者合并高血压、1例合并糖尿病；1例LCPT患者合并乙肝。

LCCN患者中有5例确诊为MM(浆细胞比例分别为25%、30%、51%、21%、38%)，1例未达到MM诊断标准(浆细胞比例为2%)；2例LCPT患者均确诊为MM(浆细胞比例分别为11%、20%)；1例女性患者表现为LCCN合并LCPT，确诊为MM(浆细胞比例为17%)。

4例遗传性肾小管间质性疾病患者以青年为主，其中男性3例，女性1例，临床上均表现为慢性肾损害。6例非遗传相关性肾小管间质性病变患者中男性4例，女性2例，均表现为肾病综合征，其中1例合并AKI。1例遗传性肾小管间质性疾病患者、6例非遗传相关性肾小管间质性病变患者出现水肿。1例遗传性肾小管间质性疾病患者合并糖尿病；2例非遗传相关性肾小管间质性病变患者合并高血压，1例合并乙肝。相较于非遗传相关性肾小管间质性病变患者，遗传性肾小管间质性疾病患者发病年龄更早、水肿和高血压程度更轻(表1)。

表1.

少见肾小管间质性疾病患者的临床资料

Table 1 Clinical data of patients with rare tubulointerstitial diseases

疾病名称	男/女	年龄/岁	Hb/(g·L-1)	SCr/(μmol·L-1)	eGFR/(mL·min-1·1.73 m-2)
LCCN	5/1	58.3±12.8	98.2±23.4	134.6(114.5, 457.7)	41.4±26.9
LCPT	2/0	63、43	109.0、136.0	169.2、189.2	32.6、42.2
LCCN和LCPT	0/1	55	84.0	287	19.1
遗传性肾小管间质性疾病	3/1	30.5(16.0, 46.5)	124.5(119.8, 142.8)	172.2(70.8, 253.2)	54.3(30.4, 99.7)
非遗传相关性肾小管间质性病变	4/2	52.0(34.0, 61.3)	143.0(123.5, 167.0)	70.3(57.1, 95.7)	99.4(77.1, 108.5)

疾病名称	血尿酸/(μmol·L-1)	血尿/例	尿比重	尿pH值	24 h尿蛋白定量/mg
LCCN	420.2±113.6	5	1.0±0.0	5.8±0.7	2 865.2±2 872.5
LCPT	558.0、122.9	2	1.0、1.0	6.0、6.0	2 685.6、1 947.9
LCCN和LCPT	375.0	0	1.0	6.0	9 049.3
遗传性肾小管间质性疾病	393.7(294.7, 514.0)	1	1.01(1.0, 1.02)	5.3(5.0, 6.3)	427.0(78.8, 1325.0)
非遗传相关性肾小管间质性病变	368.1(267.4, 458.8)	5	1.02(1.01, 1.03)	5.8(5.5, 6.5)	3 307.6(1 078.3, 6 325.6)

疾病名称	尿NAG/ (U·L-1)	血K+/ (mmol·L-1)	血 ${\text{HCO}}_3^{-}$ / (mmol·L-1)	血、尿免疫固定电泳κ为主/例	血、尿免疫固定 电泳λ为主/例
LCCN	18.5(11.7, 26.4)	3.7±0.5	23.3±3.3	5	1
LCPT	19.9、18.6	4.4、3.6	25.5、19.8	2	0
LCCN和LCPT	15.5	4.2	17.6	1	0
遗传性肾小管间质性疾病	6.8(6.3, 9.3)	4.3(3.6, 4.9)	24.1(20.6, 27.4)	—	—
非遗传相关性肾小管间质性病变	32.4(15.9, 44.2)	3.8(3.6, 4.1)	28.8(26.1, 31.1)	—	—

LCCN：轻链管型肾病；LCPT：轻链近端肾小管病；eGFR：估算的肾小球滤过率；NAG：N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶。

2.2. 实验室检查结果

LCCN患者可表现为轻中度贫血、镜下血尿、轻到中度蛋白尿。5例LCCN患者和2例LCPT患者有镜下血尿。5例LCCN患者和2例LCPT患者血清游离轻链以κ升高为主。1例LCPT患者表现为血糖正常情况下尿糖升高，且尿渗透压(960 mOsm/kg·H₂O)明显升高。与LCPT患者相比，LCCN患者24 h尿蛋白定量水平更高，Hb水平和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)水平更低(表1)。LCCN合并LCPT患者表现为尿渗透压(1 000 mOsm/kg·H₂O)显著升高。

遗传性肾小管间质性疾病患者的突变基因位点分别为：1例NPHP患者突变基因位点为XPNPEP3(NM＿022098:exon3:c.466C>T:p.R156X.352)，突变基因来源于父母亲，无家族成员发病；1例ARPKD患者突变基因位点为PKHD1(NM＿138694:exon37:c.5935G >A:p.G1979R)，其儿子和姐姐均检测到突变基因，无家族成员发病；2例ADTKD患者突变基因位点分别为UMOD(NM＿003361.3:exon3:c.854C>A:p.Ala285Glu)和HNF1β，前者父亲和姑姑皆死于尿毒症，后者无家族成员发病。

遗传性肾小管间质性疾病临床表现为轻度蛋白尿，伴或不伴镜下血尿。2例ADTKD患者青年时期血尿酸明显升高，其中1例(突变基因位点为HNF1β)合并糖尿病。与非遗传相关性肾小管间质性病变患者相比，遗传性肾小管间质性疾病患者估算的肾小球滤过率(estiated glomemlar fitration，eGFR)、24 h尿蛋白定量、尿NAG、Hb水平更低，血尿酸水平更高(表1)。

2.3. 影像学检查结果

腹部B超显示LCCN患者、LCPT患者肾脏大小均在正常范围内；遗传性肾小管间质性疾病患者中3例肾脏体积偏小，2例有肾囊肿且其中1例体积增大、合并多囊肾。非遗传相关性肾小管间质性病变患者肾脏大小均在正常范围内。

2.4. 肾组织病理学特点

LCCN光镜下可见肾小管内有裂纹、PAS淡染的蛋白管型，部分管型周围可见细胞反应(图1A，1B)。免疫荧光示5例患者管型以κ轻链沉积为主、1例患者管型以λ轻链沉积为主(图1C，1D，表2)。

图1.

少见肾小管间质性疾病典型病理图片

Figure 1 Typical pathological pictures of rare tubulointerstitial diseases

A-D: Renal pathological changes of LCCN. A: Protein casts in the renal tubules, which is surrounded by cells (HE, ×200). B: “Fractured” protein casts with pale PAS staining (PAS, ×400). C: Immunofluorescence staining shows trace positive (+) lambda light chain of protein casts (×100). D: Immunofluorescence staining shows strong positive (++++) kappa light chain deposited in the protein casts (×100). E-H: Renal pathological changes of LCPT. E: Extensive reduced brush border of the renal tubules (HE, ×200). F: Electron microscope shows needle-like crystal structures in proximal tubule epithelial cells (×10 000). G: Immunohistochemical staining shows that lambda staining of renal tubules is weakly negative (×200). H: Immunohistochemical staining shows that kappa staining of renal tubules is strong positive (×200). I-L: Renal pathological changes of genetic tubulointerstitial disease. I: Renal tubules present abnormal dilatation (HE, ×100). J: Glomerular capillary loop shrinks to the vascular pole and capsular space expands (HE, ×100). K: Mild hyperplasia of mesangial cells (PAS, ×200); L: Tubular atrophy and interstitial fibrosis can be seen. Glomerular capillary loop shrinks to the vascular pole (PASM, ×100). M-P: Renal pathological changes of non-genetic related tubulointerstitial lesion. M: Renal tubular presents abnormal dilatation (HE, ×200). N: Inflammatory cell infiltration and tubular dilatation are observed in the interstitium (HE, ×200). O: Segmental sclerosis and adhesions are seen in the glomerulus and inflammatory cell infiltration are seen in the interstitium (HE, ×200). P: Interstitial fibrosis can be seen (PASM, ×100). LCCN: Light chain cast nephropathy; LCPT: Light chain proximal tubulopathy; HE: Hematoxylin and eosin; PAS: Periodic acid-Schiff; PASM: Periodic acid-silver methenamine.

表2.

LCCN和LCPT的病理特点

Table 2 Pathological characteristics of LCCN and LCPT

疾病名称	患者编号	肾小球			肾小管及间质			免疫荧光
		系膜基质增生	系膜细胞增生	肾小球硬化占比/%	刷状缘脱落	空泡 变性	IFTA 占比/%	κ	λ
LCCN	1	轻度	轻度	16.7	无	无	60	+++(沉积于蛋白管型)	—
	2	轻-中度	轻-中度	32.0	无	有	45	++++(沉积于蛋白管型)	++(沉积于蛋白管型)
	3	无	无	20.0	有	无	30	—	++++(沉积于蛋白管型)
	4	轻度	轻度	14.9	有	有	30	++++(沉积于蛋白管型)	+(沉积于蛋白管型)
	5	轻度	轻度	6.7	有	无	30	++++(沉积于蛋白管型)	—
	6	轻度	轻度	11.9	有	有	20	+++(沉积于蛋白管型)	—
LCPT	1	轻度	轻度	45.5	有	有	30	++(沉积于肾小管上皮细胞内)	—
	2	轻度	轻度	32.0	有	无	0	+++(沉积于肾小管上皮细胞内)	+(沉积于肾小管上皮 细胞内)
LCCN和LCPT	1	轻度	轻度	6.7	有	无	30	++++(沉积于肾小管 上皮细胞和蛋白管型)	+—++(沉积于肾小管 上皮细胞和蛋白管型)

LCCN：轻链管型肾病；LCPT：轻链近端肾小管病；IFTA：间质纤维化及肾小管萎缩。

LCPT光镜下可见肾小管上皮细胞空泡及粗颗粒变性，或肾小管刷状缘广泛脱落(图1E)；电镜下可见肾小球病变不明显，肾小管上皮细胞溶酶体增多，近端小管上皮细胞的细胞质或溶酶体内可见菱形或针状晶体结构(图1F)，非结晶型LCPT患者溶酶体不仅数量增多，而且体积增大，其内可见颗粒状、空泡状、液滴状的包涵体；免疫组织化学染色示2例患者近端肾小管上皮细胞κ轻链强阳性(图1G，1H)，免疫荧光可见κ轻链沉积(表2)。

遗传性肾小管间质性疾病光镜下可见不同程度的肾间质纤维化、肾小管萎缩和囊性扩张(图1I，1L)。2例遗传性肾小管间质性疾病患者可见肾小囊腔扩张及肾小球毛细血管袢皱缩于血管极(图1J)，1例患者有肾小球发育不良。肾小球多无明显异常，可表现为系膜基质及细胞轻度增生(图1K)，但病程较长的患者可见不同程度的肾小球硬化。与非遗传相关性肾小管间质性病变(图1M~1P)相比，遗传性肾小管间质性疾病患者肾小球硬化比例更高，间质纤维化及肾小管萎缩更严重(表3)。

表3.

遗传性肾小管间质性疾病和非遗传相关性肾小管间质性病变的病理特点

Table 3 Pathological characteristics of genetic tubulointerstitial disease and non-genetic related tubulointerstitial lesion

疾病名称	患者 编号	肾小球					肾小管及间质
		系膜基质 增生	系膜细胞 增生	肾小球 硬化占比/%	肾小球 发育不良	肾小囊腔 扩张	刷状缘脱落	空泡变性	异常肾小管 扩张	IFTA 占比/%
遗传性肾小管间质性疾病	1	轻度	轻度	71.4	有	无	无	无	有	40
	2	轻度	轻度	40.0	无	无	无	无	无	10
	3	轻度	轻度	20.0	无	有	无	无	无	20
	4	轻度	轻度	45.8	无	有	有	无	无	50
非遗传相关性肾小管间质性病变	1	轻度	轻度	0	无	无	无	无	有	0
	2	轻度	轻度	15.0	无	有	有	无	无	10
	3	轻-中度	轻-中度	14.3	无	有	有	有	有	30
	4	轻度	轻度	0	无	有	有	无	无	0
	5	轻度	轻度	20.6	无	有	有	无	无	40
	6	轻-中度	轻-中度	46.7	无	无	有	有	有	30

IFTA：间质纤维化及肾小管萎缩。

2.5. 临床治疗情况及预后

单克隆免疫球蛋白相关肾损害(包括LCCN、LCPT)患者共8例，从肾活检开始的平均随访时间为14.8个月。在MM合并LCCN的5例患者中，1例仅用来那度胺治疗，4例分别采用BD(硼替佐米+地塞米松）、DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)、BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案进行化学治疗(以下简称化疗)，其中3例使用CD38单抗达雷妥尤进行治疗。1例未确诊MM的患者在服用来那度胺1年后自行停药。

治疗后，6例LCCN患者中3例SCr水平上升，其中2例患者肾功能基本保持稳定，1例患者肾功能急剧恶化(即与SCr基线水平相比上升>44.2 μmol/L)且于确诊MM后1个月内死亡；2例患者SCr水平虽有下降但肾功能未明显好转；1例患者肾功能明显好转(即与SCr基线水平相比下降>44.2 μmol/L)。5例存活的LCCN患者中，1例轻链蛋白尿增多，4例轻链蛋白尿减少，且其中1例轻链蛋白尿转阴。此外，肾功能好转或稳定的5例患者的eGFR基线水平较高[52.0 mL/(min·1.73 m²) vs11.2 mL/(min·1.73 m²)]，血清游离轻链水平更低(2 818.8 mg/L vs4 050.0 mg/L)。

2例LCPT患者均行BD方案化疗，轻链蛋白尿均减少、肾功能均好转。1例LCCN合并LCPT患者随访5个月，先行VCD化疗方案(硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺)，后改为VRD(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)联合达雷妥尤单抗治疗后肾功能好转、轻链蛋白尿转阴。

遗传性肾小管间质性疾病与非遗传相关性肾小管间质性病变患者共10例，从肾活检开始的平均随访时间为18.8个月。4例遗传性肾小管间质性疾病患者主要以肠道透析、降尿酸或降糖等治疗为主；2例肾功能明显恶化，2例肾功能稳定；3例患者随访时仍存在蛋白尿，其中1例蛋白尿明显增多。6例非遗传相关性肾小管间质性病变患者的治疗以激素、免疫抑制剂、降尿蛋白药物为主，4例患者临床症状好转且肾功能稳定，其中1例患者尿蛋白减少，2例转阴，1例尿蛋白无明显变化。

2.6. 诊疗流程

LCCN和LCPT的诊疗流程、遗传性肾小管间质性疾病的诊疗流程分别见图2、3。免疫荧光及免疫电镜检查单克隆轻链沉积部位是鉴别LCCN和LCPT的重点；病理上具有肾小囊腔扩张、肾小球球袢皱缩于血管极、肾小管异常扩张的特点，提示需要完善基因检查。

图2.

LCCN和LCPT的诊疗流程

Figure 2 Diagnosis and treatment process of LCCN and LCPT

AKI: Acute kidney injury; FS: Fanconi syndrome; LCCN: Light chain cast nephropathy; LCPT: Light chain proximal tubulopathy.

图3.

遗传性肾小管间质性疾病的诊疗流程

Figure 3 Diagnosis and treatment process of genetic tubulointerstitial disease

CKD: Chronic kidney disease; ARPKD: Autosomal recessive polycystic kidney disease; ADPKD: Autosomal dominant polycystic kidney disease; NPHP: Nephronophthisis; ADTKD: Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease.

3. 讨 论

MGRS的病理类型是近年来的研究热点，而相对肾小球病变，肾小管相关病变的病理类型容易被忽视。LCPT与LCCN都属于MGRS中以肾小管损伤为主要表现的病理类型。临床特点上，LCCN以AKI为主要表现，因此对于临床表现为AKI伴单克隆免疫球蛋白血症的中老年患者，要警惕LCCN；其中轻链管型易堵塞管腔，病程长者可导致肾小管萎缩及间质纤维化。此外，LCCN患者多合并轻至中度贫血，其贫血程度重于LCPT。病理特点上，LCCN轻链管型多沉积于远端小管，主要以κ轻链限制为主。LCPT多表现为FS，可呈AKI或慢性进展^[6]。LCPT单克隆轻链沉积在近端小管上皮细胞内，结晶型以κ为主，非结晶型以λ为主^{[4, 6]}。免疫荧光单克隆轻链沉积(κ或λ)部位是鉴别LCCN和LCPT两种类型的重点；值得注意的是，免疫荧光阅片时通常重点评判肾小球荧光结果，而容易忽视肾小管间质荧光的情况以及轻链之间强度的差异。因此，应强调荧光评判的全面性和完整性。对于冰冻切片未显示单克隆轻链限制(κ或λ)的情况，应用石蜡切片复查，以提高检测的阳性率。本研究中的LCPT患者以SCr轻度升高、急性肾小管损伤起病，临床上表现出FS，提示近端肾小管功能障碍。电镜及免疫电镜观察到单克隆κ轻链结晶沉积于肾小管上皮细胞内是确诊LCPT的关键。这提示我们在具有异常单克隆免疫球蛋白血症合并FS的患者中，要警惕LCPT。不仅如此，LCCN和LCPT两种病理类型可以同时出现^[14]，本研究中有1例LCCN合并LCPT的患者。2019年国际肾脏和单克隆免疫球蛋白病研究小组(International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group，IKMG)发表的关于MGRS的诊断共识^[1]指出，即使临床表现不典型，也可以依靠血或尿免疫固定电泳、血清游离轻链的异常表现作出初步诊断，根据肾脏病理确诊，骨髓或淋巴结活检可以帮助明确病因。血清游离轻链比值升高、蛋白尿≥1.5 g/d和血尿是活检标本中发现MGRS的最强独立预测因子。因此，对于可疑单克隆免疫球蛋白血症累及肾脏的患者，应积极通过肾活检明确MGRS的病理类型。当前LCCN的治疗以减少轻链管型的形成和循环轻链的数量为主，治疗方式包括以硼替佐米为基础的化疗、免疫调节治疗、血液透析或血浆置换、干细胞移植等。在一项纳入178名LCCN患者的研究^[5]中，中位随访时间为22个月，其中154名接受化疗、免疫调节治疗或干细胞移植的患者肾脏完全和部分缓解率分别为28%和21%。本研究中的6例LCCN患者以化疗为主，1例患者肾功能恶化，4例患者肾功能稳定，1例患者肾功能好转。LCPT采用化疗或干细胞移植治疗。在一项纳入46例LCPT患者的研究^[4]中，22例结晶型患者中11例肾功能稳定，7例肾功能好转。本研究中的2例LCPT患者行化疗后肾功能均好转。既往研究及本研究结果均表明积极的化疗和干细胞移植对延缓LCCN和LCPT患者肾功能的下降有效。此外，LCCN患者的年龄、eGFR基线水平、血清游离轻链水平、管型形成程度和IFTA程度与肾脏预后显著相关^[5]。仅eGFR基线水平为LCPT患者预后的独立危险因素，因此早期诊断尤为重要^[4]。在本研究中，肾功能稳定或好转的LCCN患者eGFR基线水平较高，血清游离轻链水平较低，与既往研究^[5]一致。

另一类容易忽视的肾小管间质病变为遗传性肾小管间质性疾病。遗传性肾小管间质性疾病患者临床特点可表现为青少年即发病、SCr升高、高尿酸血症、血糖升高、贫血程度与肾功能受损程度不平行、合并多囊肾等。这种类型的患者可能由于被认为是慢性肾小球肾炎或无明显家族遗传病史而被忽视，所以肾活检对明确诊断至关重要。电镜下远曲小管内质网异常膨大是ADTKD相对特异性的病理特点，但由于电镜取材时一般以肾皮质区为主，较少采集到远曲肾小管组织，在电镜下较难观察到上述改变，较易漏诊。本研究中的4例遗传性肾小管间质性疾病患者中，病理上具有肾小囊腔扩张、肾小球球袢皱缩于血管极、肾小管异常扩张的特点，提示这些患者需要完善基因检测。由于慢性肾小管间质性病变患者的病理上也可以表现出肾小管代偿性扩张的特点，因此本研究比较了遗传性肾小管间质性疾病患者与非遗传相关性慢性小管间质病变患者的临床及病理特点，探讨其可参考鉴别的要点。研究结果显示：遗传性肾小管间质性疾病患者发病年龄轻，水肿少见，肾功能损伤出现早，肾囊肿检出率高，提示肾活检病理如果出现可疑肾小管间质病变，同时符合以上情况者，建议完善基因学检查以及追踪家族史。本研究中4例遗传性肾小管间质性疾病患者的突变基因位点分别为：XPNPEP3 ^[15]、PKHD1 ^[10]、UMOD ^[11]和HNF1β ^[11]。

此外，还应该注意到遗传性肾小管间质性疾病除累及肾脏，还会出现肾外表现，如胰腺和泌尿生殖道畸形、肝功能损害或纤维化、血镁及血钾降低，甚至出现眼及中枢神经系统症状等^[9-11]，这些肾外症状可为诊断遗传性肾病提供思路。当肾活检及临床表现符合上述改变且出现肾外表现时应考虑到该类疾病。治疗上，遗传性肾小管间质性疾病以对症治疗及积极的肾脏替代治疗为主，对于进展至终末期肾病的患者，肾移植是首选。

LCCN、LCPT、遗传性肾小管间质性疾病均为少见的肾小管间质性疾病，但由于认识不足、肾活检、基因检测的普及不够，仅依靠临床表现难以确诊上述疾病，容易造成漏诊、误诊，延误疾病的诊断及治疗。肾活检对于上述疾病，有重要的诊断以及鉴别诊断价值。肾小管间质性疾病需结合临床特点和肾活检结果，必要时完善基因检测进行综合判断。

基金资助

湖南省自然科学基金(2021JJ30986，2018JJ3728)；湖南省卫生健康委员会科研课题(20200807)；中南大学创新创业教育课程建设项目(2020CXKZ02)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (2021JJ30986, 2018JJ3728), the Scientific Research Project of Health Commission of Hunan Province (20200807), and the Innovation and Entrepreneurship Education Curriculum Construction Project of Central South University (2020CXKZ02), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

施克雯 数据统计，论文撰写和修改；袁曙光、朱雪婧 肾脏病理阅片，论文审阅、修改；黄瑶、李峥、王畅 数据收集、整理；刘虹、孙林、刘伏友 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022101365.pdf