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. 2022 Oct 28;47(10):1315–1323. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210602

舒芬太尼通过上调microRNA-145促进自噬和改善缺血再灌注诱导的急性肾损伤

Sufentanil promotes autophagy and improves ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury via up-regulating microRNA-145

LU Yan 1,2, PIAO Zongfang 2, LI Jianling 1, LI Ling 1, LI Ruhong 1,✉
Editor: 傅 希文
PMCID: PMC10930367  PMID: 36411682

Abstract

目的

舒芬太尼对缺血再灌注(ischemia reperfusion，IR)引起的心肌和肝损伤具有良好的保护作用，但其对肾的保护作用尚不清楚。本研究旨在探讨舒芬太尼是否可以预防IR引起的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，并确定其疗效是否与miR-145介导的自噬有关。

方法

40只大鼠随机分为5组(每组8只)：假手术组、IR组、舒芬太尼组、舒芬太尼+miR-145抑制剂对照组(舒芬太尼+anti-NC组)和舒芬太尼+ miR-145抑制剂组(舒芬太尼+anti-miR-145组)。除假手术组外，其余组均建立了由IR诱导的大鼠AKI模型。舒芬太尼组、舒芬太尼+anti-NC组和舒芬太尼+anti-miR-145组在IR处理前30 min通过股静脉注射舒芬太尼(剂量为1 μg/kg)，后两组大鼠在舒芬太尼预处理前通过尾静脉注射miR-145抑制剂对照或anti-miR-145(剂量为80 mg/kg)。评估大鼠肾的结构和功能，并测量自噬相关蛋白的蛋白水平、氧化应激水平和细胞凋亡水平。

结果

与IR组相比，舒芬太尼组改善了肾结构和功能，并且血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、尿肾损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase related lipid transporter，NGAL)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和ROS水平均显著降低(均P<0.05)。此外，与IR组相比，舒芬太尼组肾组织肌球蛋白样BCL2结合蛋白(coiled-coil, myosin-like BCL2 interacting protein，Beclin-1)和微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)水平均显著增加(均P<0.05)，并且肾组织中的细胞凋亡显著减少(P<0.05)。与舒芬太尼+anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组BUN、Cr、KIM-1、NGAL、TNF-α、IL-1β、IL-6和ROS水平均显著增加(均P<0.05)，肾组织Beclin-1和LC3水平均显著降低(均P<0.05)，并且肾组织中的细胞凋亡显著增加(P<0.05)。

结论

舒芬太尼可预防IR引起的AKI，其作用机制与上调miR-145介导的自噬有关。

Keywords: 舒芬太尼, 微RNA-145, 自噬, 缺血再灌注, 急性肾损伤

缺血再灌注(ischemia reperfusion，IR)损伤是指缺血后血流恢复所引起的细胞和组织损伤[1]。其中，IR引起的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)一直是临床上棘手的问题，病死率高，易发展为慢性肾疾病[1]。尽管目前医疗环境在不断改善，手术技术已经取得较大进展，肾IR仍然是一个严重的临床问题[2]。AKI的发病机制复杂，与缺血、缺氧、炎症、自噬等多种因素有关。其中线粒体自噬是当前研究的热点[3]。自噬是一种高度保守的自我保护机制，涉及真核生物中受损细胞器和错误折叠蛋白质的降解[3]。线粒体自噬在AKI中起着重要作用，对缺血引起的肾细胞死亡具有保护作用[4]。舒芬太尼是一种具有强烈镇痛作用的特异性阿片受体激动剂，已广泛应用于心血管手术[5]。近年来，一些临床和动物实验[5-6]表明：舒芬太尼对IR引起的心肌、肝损伤具有良好的保护作用，但其对肾的保护作用尚不清楚。本研究旨在探讨舒芬太尼是否可以预防IR引起的AKI，并确定其疗效是否与自噬信号通路有关。微RNA(microRNA，miRNA)是长度为18~25个核苷酸的非编码RNA小分子，被认为是降低IR损伤的潜在治疗靶点[7]。其中，miR-145在心血管系统中下调，并参与IR相关的多种病理、生理过程[8]。特别是过度表达的miR-145已被证明能促进自噬相关的基因表达水平[9]。最近研究[10]发现舒芬太尼预处理能减轻大鼠心肌IR损伤程度，其机制与上调miR-145表达有关。因此，本研究进一步探讨舒芬太尼对自噬的影响是否通过改变miR-145表达介导。

1. 材料与方法

1.1. 仪器与试剂

Anti-miR-145及其对应的阴性对照均由上海吉玛制药技术有限公司设计并合成，戊巴比妥钠购自瑞士Merck Serono公司，Schwartz微血管夹购自瑞士Fine Science Tools公司，丁丙诺啡购自美国Sigma-Aldrich公司，尿肾损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase related lipid transporter，NGAL)试剂盒购自美国R&D Systems公司，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、ROS、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)的ELISA试剂盒购自南京建成生物工程研究所，HE染色试剂盒、3,3'-二氨基联苯胺购自北京索莱宝科技有限公司，细胞凋亡检测试剂盒(TUNEL Apoptosis Assay kit)和SYBR Green荧光试剂购自德国Roche公司，Triton X-100购自上海昂一生物科技有限公司，Eastep Super总RNA提取试剂盒、GoScript反转录试剂盒购自美国Promega Biotech公司，NanoDrop 2000超声紫外分光光度计购自美国Thermo Fisher公司，微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)、肌球蛋白样BCL2结合蛋白(coiled-coil, myosin-like BCL2 interacting protein，Beclin-1)一抗购自美国Santa Cruz Biotechnology公司，HRP标记的抗兔IgG购自上海碧云天生物技术有限公司，CX31生物显微镜、荧光显微镜购自日本Olympus公司，自动分析仪、Roche 480系统购自德国Roche Diagnostics公司，Tecnai G2透射电子显微镜购自日本Hitachi公司。

1.2. 方法

1.2.1. 动物分组及处理

40只成年雄性 Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重180~220 g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司[生产许可证编号为SCXK(湘)2016-0002]。大鼠喂养于河北省实验动物中心[生产许可证编号为SYXK(冀)2018-0003]，在标准动物房饲养，湿度为40%~70%，温度为20~22 ℃，12 h的光/暗循环。将大鼠随机分为5组(每组n=8)：假手术组、IR组、舒芬太尼组、舒芬太尼+miR-145抑制剂对照组(舒芬太尼+anti-NC组)和舒芬太尼+miR-145抑制剂组(舒芬太尼+anti-miR-145组)。舒芬太尼组、舒芬太尼+anti-NC组和舒芬太尼+anti-miR-145组在IR处理前30 min通过股静脉注射舒芬太尼，剂量为1 μg/kg。在舒芬太尼+anti-NC组和舒芬太尼+anti-miR-145组中，这些大鼠在舒芬太尼预处理前通过尾静脉注射miRNA抑制剂对照或anti-miR-145，剂量为80 mg/kg。

1.2.2. IR致AKI大鼠模型的建立

除假手术组外，其余组参照文献[11]方法建立AKI大鼠模型。通过腹腔注射戊巴比妥钠(35 mg/kg)麻醉大鼠，再进行腹部正中切口以暴露双侧肾蒂血管和分离双侧肾动脉。双侧肾蒂用Schwartz微血管夹夹住。双侧肾颜色由鲜红色变为苍白，再变为暗红色。40 min后松开血管钳恢复灌注，肾颜色再次变为鲜红色。待肾血流恢复后，逐层缝合腹部和伤口。在手术过程中，大鼠在恒温台上保持体温37 ℃。术后于尾静脉注射1 mL PBS和0.5 mg/kg丁丙诺啡以维持术后体液平衡和缓解疼痛。麻醉后，大鼠自由进食和饮水。假手术组只开腹腔分离双侧肾动脉，不进行IR处理。再灌注4 h后，处死小鼠，采集血液、尿液和肾组织样本进行进一步分析。

1.2.3. 肾功能评估和血清炎症细胞因子的检测

取血样凝固30 min后，在室温下以3 000 r/min离心10 min，收集血清。使用自动分析仪检测血清血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)水平。使用ELISA分析KIM-1和NGAL的水平，并检测血清TNF-α、IL-1β和IL-6。

1.2.4. 组织学和超微结构观察

将4%多聚甲醛固定的肾组织切片用梯度浓度的乙醇脱水，用二甲苯透明并包埋在石蜡中。随后将 4 μm组织切片脱蜡、脱水，使用HE染色试剂盒对切片进行染色。然后，组织切片用梯度浓度的乙醇脱水，用二甲苯透明，并用中性胶密封。在CX31型生物显微镜(放大倍数为400)下观察组织损伤程度。具有以下组织病理学变化的肾组织被判定为损伤：毛刷样消失、空泡化、管型形成、肾小管扩张和破裂、细胞裂解和细胞坏死。以盲法检查组织损伤并按损伤小管的百分比进行评分：无损伤为0分；0~25%损伤为1分；26%~50%损伤为2分；51%~75%损伤为3分；超过75%损伤为4分。

肾组织用3%戊二醛固定过夜，用0.1 mol/L PBS冲洗3次，每次15 min。沉淀用1%锇酸固定90 min，然后用0.1 mol/L PBS冲洗3次，每次15 min。此后，将标本在不同梯度(50%、70%、90%和100%)的乙醇中脱水10 min。然后放入新鲜的纯Epon树脂中，在60 ℃下聚合2 h。最后，将组织块切成超薄片(60 nm)后用醋酸双氧铀和柠檬酸铅进行双重染色。在Tecnai G2透射电子显微镜上观察。

1.2.5. 氧化应激标志物的测量

使用相应的ELISA试剂盒检测ROS的水平和SOD、CAT的活性。

1.2.6. 细胞凋亡分析

石蜡包埋的肾切片用TUNEL试剂盒染色，然后用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(4',6-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride，DAPI)对细胞核进行复染。染色前将细胞固定在4%多聚甲醛和0.1% Triton X-100中。在荧光显微镜(放大倍数为200)下观察染色。被染为绿色的细胞被定义为TUNEL阳性细胞(检测波长为488 nm)。计数TUNEL阳性细胞以计算凋亡率(%)(凋亡率=阳性细胞数/细胞总数×100%)。

1.2.7. Real-time PCR检测

使用总RNA提取试剂盒从肾中提取总RNA。使用NanoDrop 2000超声紫外分光光度计测试总RNA的纯度和浓度。然后，使用GoScript反转录试剂盒将总RNA反转录为cDNA。使用SYBR Green荧光试剂在Roche 480系统中进行real-time PCR。U6作为内参进行目的基因mRNA表达水平的相对定量分析。miR-145的引物(正向：5'-GTATGAAGCCACCATGC-CCA-3'；反向：5'-ACGACATCTGGGCCTTTTCC-3')和U6(正向：5'-GATGGAGCAGAAGCCGACTC-3'；反向：5'-TCGTGTCCAGTTTCAGAGGC-3')由美国Invitrogen公司合成。使用2-ΔΔCt方法将miR-145的相对表达水平归一化为U6的相对表达水平。ΔΔCt= 实验组ΔCt(Ct目的基因-Ct内参基因)-对照组ΔCt(Ct目的基因- Ct内参基因)。

1.2.8. 免疫组织化学染色

通过免疫组织化学染色检测肾组织中Beclin-1和LC3表达。石蜡包埋的肾组织部分(切片厚度为5 μm)经二甲苯脱蜡，然后使用梯度浓度的乙醇脱水，并与3% H2O2一起孵育30 min。在室温下用10%山羊血清封闭10 min后，与一抗在封闭液中于4 ℃孵育过夜。免疫组织化学染色的一抗是Beclin-1(1꞉200)和LC3(1꞉200)。载玻片用PBS洗涤后，在37 ℃下应用HRP标记的抗兔IgG(1꞉100)孵育30 min，然后再次用PBS洗涤。通过与3,3'-二氨基联苯胺反应，并用苏木精复染来观察染色。切片用二甲苯透明。最后，使用CX31型生物显微镜观察。

1.3. 统计学处理

计量资料以平均值±标准差( x¯ ±s)表示。数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析。使用单因素方差分析(ANOVA)和Tukey事后检验进行多组比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结 果

2.1. 舒芬太尼通过调节miR-145减轻大鼠IR诱导的AKI

与假手术组相比，IR组大鼠血清BUN、Cr、KIM-1和NGAL水平显著升高(均P<0.05)。与IR组相比，舒芬太尼组大鼠血清BUN、Cr、KIM-1和NGAL水平显著降低(均P<0.05)。然而，与舒芬太尼+ anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组BUN、Cre、KIM-1和NGAL水平显著升高(均P<0.05，图1A~1D)。对大鼠肾病理切片的分析显示：假手术组中肾小球和肾小管结构完整。与假手术组相比，IR组出现实质性病理变化，包括炎症(黄色箭头)、管型(红色箭头)和空泡化(绿色箭头)。与IR组相比，舒芬太尼组肾组织损伤评分显著降低(P<0.05)。此外，舒芬太尼组+anti-miR-145组肾组织损伤评分较舒芬太尼+anti-NC组显著升高(P<0.05)(图1E，1F)。肾超微结构变化如图1F所示，假手术组细胞具有完整的核形态，细胞线粒体表现出正常形态，嵴清晰可辨，并观察到线粒体自噬(绿色箭头)；IR组线粒体缺陷，出现肿胀、解体以及嵴减少或消失(红色箭头)。另外，还观察到IR组中典型的凋亡特征，包括染色质边缘化、凝聚和碎裂(黄色箭头)。舒芬太尼组减轻了IR诱导的细胞线粒体损伤和细胞凋亡，可观察到自溶酶体(蓝色箭头)。舒芬太尼组+anti-miR-145组中观察到线粒体肿胀、空泡化、嵴丢失和内质网肿胀。(图1G)。IR组大鼠肾组织的miR-145表达水平较假手术组显著下调(P<0.05)，而舒芬太尼组显著上调了IR后大鼠肾组织中miR-145的表达水平(P<0.05)。相反，与舒芬太尼+anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组miR-145的表达水平显著降低(P<0.05，图1H)。

图1.

图1

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舒芬太尼通过调节miR-145减轻大鼠IR诱导的AKI

Figure1 Sufentanil alleviates IR-induced AKI in rats by regulating miR-145

A-D: Renal dysfunction in IR-induced AKI [serum BUN (A), serum creatine (B), urine KIM-1 (C), and urine NGAL (D) levels in rats] by sufentanil. E: HE staining diagram of renal histopathology. The yellow arrow indicates inflammation, the red arrow indicates tubular shape, and the green arrow indicates vacuolization. F: Semi quantitative histopathological score. G: Ultrastructural examination of kidney. The red arrow indicates swelling, the vacuolization and ridge loss of mitochondria. The yellow arrows indicate the swelling of endoplasmic reticulum. The blue arrow represents its own lysosome. The green arrow indicates mitotic phagocytosis. H: Effect of sufentanil on the expression of miR-145 in rat kidney by real-time PCR. IR: Ischemia reperfusion; AKI: Acute kidney injury; BUN: Blood urea nitrogen; Cr: Creatine; KIM-1: Kidney injury molecule 1; NGAL: Neutrophil gelatinase related lipid transporter. *P<0.05, ***P<0.001 vs the sham group; †P<0.05, ††P<0.01, †††P<0.001 vs the IR group; ‡P<0.05, ‡‡P<0.01, ‡‡‡P<0.001 vs the sufentanil+anti-NC group.

2.2. 舒芬太尼对肾细胞凋亡的影响

假手术组有少量凋亡细胞，IR组凋亡增加。与IR组相比，舒芬太尼组的凋亡水平降低(P<0.05)。然而，与舒芬太尼+anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组的凋亡水平显著升高(P<0.05，图2)。

图2.

图2

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舒芬太尼通过调节miR-145减轻大鼠IR诱导的肾细胞凋亡

Figure 2 Sufentanil alleviates IR-induced renal cell apoptosis in rats via regulating miR-145

A: Representative images of renal cell apoptosis by TUNEL method; B: Positive cell rate in renal tissues by TUNEL method. IR: Ischemia reperfusion. **P<0.01, ***P<0.001 vs the sham group; †††P<0.001 vs the IR group; ‡P<0.05 vs the sufentanil+anti-NC group.

2.3. 舒芬太尼通过上调miR-145促进肾自噬

免疫组织化学分析显示：IR组肾组织中Beclin-1和LC3水平较假手术组显著降低(均P<0.05)。与IR组相比，舒芬太尼组肾组织中Beclin-1和LC3水平显著升高(均P<0.05)。此外，与舒芬太尼+anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组肾组织Beclin-1和LC3水平显著降低(均P<0.05，图3)。

图3.

图3

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舒芬太尼通过上调miR-145促进IR诱导的AKI大鼠肾自噬

Figure 3 Sufentanil promotes IR-induced renal autophagy in AKI rats by up-regulating miR-145 A: Representative images of the expression of Beclin-1 and LC3 in renal tissues by immunohistochemical method; B: Quantitative analysis of the expression of Beclin-1 and LC3 in renal tissues. IR: Ischemia reperfusion; Beclin-1: Coiled-coil, myosin-like BCL2 interacting protein; LC3: Microtubule-associated protein 1 light chain 3; IOD: Integral optical density. ***P<0.001 vs the sham group; †††P<0.001 vs the IR group; ‡‡‡P<0.001 vs the sufentanil+anti-NC group.

2.4. 舒芬太尼对肾脏炎症和氧化应激的影响

为了进一步阐明舒芬太尼肾保护和自噬之间的关系，本研究测量了炎症细胞因子和氧化应激的水平。与假手术组相比，IR组IL-6、TNF-α、IL-1β和ROS水平均显著升高(均P<0.05)，且CAT、SOD活性均降低(均P<0.05)；与IR组相比，舒芬太尼组IL-6、TNF-α、IL-1β和ROS水平显著降低(P<0.05)，并且CAT、SOD活性显著升高(P<0.05)。然而，与舒芬太尼+anti-NC组相比，舒芬太尼+anti-miR-145组IL-6、TNF-α、IL-1β和ROS水平均显著升高(均P<0.05)，CAT、SOD活性均显著降低(均P<0.05，图4)。

图4.

图4

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舒芬太尼通过上调miR-145减少了IR诱导的AKI 中的炎症和氧化应激

Figure 4 Sufentanil reduces inflammation and oxidative stress in IR-induced AKI by up-regulating miR-145 A-C: Content of inflammatory cytokines in serum, including IL-6 (A) and TNF-α (B), IL-1β (C); D-F: ROS content (D) and CAT (E), SOD (F) activity. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs the sham group; †P<0.05, ††P<0.01, †††P<0.001 vs the IR group; ‡P<0.05, ‡‡P<0.01 vs the sufentanil+anti-NC group.

3. 讨 论

肾IR损伤是肾手术不可避免的临床并发症，它是由长时间的缺血损伤和血液灌注恢复引起的[1]。本研究证实：IR处理后，肾损伤指标(BUN、Cr、KIM-1、NGAL)显著升高。这提示肾功能不全和肾损伤。此外，在肾组织切片中观察到肾小球和肾小管结构的完整性被破坏，并且肾小管上皮细胞水肿、肾小管坏死和管型形成。同时还会出现毛细血管扩张、严重充血和出血。这些结构变化表明IR破坏肾组织结构并诱发AKI。

舒芬太尼因其良好的血流动力学稳定性和较强的镇痛作用而被广泛应用于外科手术。舒芬太尼的预处理和后处理均对IR诱导的脏器损伤有保护作用。Wu等[12]报道：临床相关浓度的舒芬太尼预处理可在体外减轻缺氧/复氧对心肌细胞的损伤作用。Tire等[13]研究表明：舒芬太尼预处理可以减少新西兰兔IR后的梗死面积，并抑制心肌细胞凋亡。Zhou等[5]证明舒芬太尼能抑制转录激活因子4诱导的肿瘤蛋白p53结合蛋白2表达，从而保护肝免受缺血/再灌注诱导的炎症和细胞凋亡。与上述报道一致，本研究发现舒芬太尼预处理对IR肾具有保护作用，可以通过减少肾损伤指标(BUN、Cr、KIM-1、NGAL)、保护肾小球和肾小管结构的完整性来证明。

自噬可以通过形成与溶酶体融合的双膜自噬体来非选择性或选择性地消除受损的蛋白质和细胞器[14]。本研究观察到IR后肾组织中LC3和Beclin-1的蛋白质表达减少。众所周知，Beclin-1和LC3是自噬的关键蛋白。Beclin-1与磷脂酰肌醇3-激酶相互作用以启动自噬，并参与涉及自噬体与溶酶体融合的后续步骤[15]。LC3与自噬体膜结合形成完整的自噬体，该自噬体与溶酶体融合进行降解[14]。因此，本研究结果表明：IR诱导的AKI的发生、发展与自噬的抑制有关，增强自噬清除异常线粒体可能是改善IR诱导的AKI的重要机制。舒芬太尼被鉴定为自噬的有效诱导剂，其可通过PI3K/Akt/mTOR信号通路促进宫颈癌细胞自噬[16]。在此，本研究证实舒芬太尼可改善肾IR引起的线粒体自噬，主要体现在促进肾组织中线粒体自噬和自溶酶体增加，并且Beclin-1和LC3水平增加。氧化应激和细胞凋亡被认为是AKI的主要病理机制。从SOD、CAT、ROS分析可知，IR后肾发生氧化还原失衡。大量的ROS触发线粒体结构的变化并损害线粒体功能，同时损伤会诱发线粒体产生更多的ROS，这会导致身体进入恶性循环，加剧肾损伤[17]。对炎症细胞因子和氧化应激分析显示：舒芬太尼改善了IR诱导的炎症反应和氧化应激。

MiRNA作为治疗靶点，其在IR诱发脏器损伤中的作用得到了很好的研究[18-19]。本研究发现miR-145在IR大鼠肾组织中呈低表达。研究[20]发现miR-145通过靶向磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路促进SH-SY5Y细胞自噬。此外，还有研究[21]发现miR-145通过靶向Rho关联含卷曲螺旋结合蛋白激酶1促进自噬，抑制缺氧/复氧诱导的H9c2心肌细胞凋亡。本研究证实舒芬太尼显著增加了IR后大鼠肾组织中miR-145的表达水平，并且外源性给予miR-145抑制剂可通过诱导炎症反应、氧化损伤和线粒体自噬而消除舒芬太尼的肾保护作用，表明舒芬太尼通过上调miR-145可促进自噬和改善IR诱导的AKI。

总之，本研究为舒芬太尼预防IR诱导的AKI的新机制提供了新证据。IR通过抑制自噬体的形成，随后抑制自噬，导致氧化应激和细胞凋亡增加，进而损伤肾。舒芬太尼通过上调miR-145恢复自噬以增强去除受损线粒体，从而减少IR诱导的AKI中的氧化应激和细胞凋亡。

基金资助

河北省医学科研计划项目(20200430)；承德市科学技术研究与发展计划项目(202006A041)。

This work was supported by the Medical Research Plan Project of Hebei Province (20200430) and the Science and Technology Research and Development Plan Project of Chengde City (202006A041), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

路艳、李汝泓 论文构想、撰写和修订；朴宗方、李建玲、李玲 数据采集、统计分析。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022101315.pdf

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