Abstract
假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparayhyroidism，PHP)是一种罕见的常染色体显性或隐性遗传疾病，临床上以低血钙、高血磷及靶器官对甲状旁腺激素抵抗为主要特征。中南大学湘雅三医院收治的4例Ib型PHP患者均存在低血钙、高血磷和甲状旁腺激素抵抗，其中2例患者有促甲状腺激素轻度升高和Albright遗传性骨营养不良症的轻微表现，1例患者合并低钾血症。4例患者全外显子组测序均未发现GNAS(guanine nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1)及低钾相关基因变异。多重连接探针扩增检测提示4例患者均存在GNAS基因上游甲基化差异表达区域的甲基化异常。PHP各亚型之间存在表型重叠，故对临床怀疑Ib型PHP患者进行GNAS甲基化检测有助于本病的诊断及治疗。
Keywords: 假性甲状旁腺功能减退症Ib型, GNAS基因, 甲基化, 多重连接探针扩增
Abstract
Pseudohypoparayhyroidism (PHP) is a rare autosomal dominant or recessive genetic disorder characterized by low calcium, high phosphorus, and target organ resistance to parathyroid. The clinical characteristics and genetic features in 4 patients with Type Ib PHP in the Third Xiangya Hospital, Central South University, have been reviewed. All 4 patients had low calcium, high phosphorus, and parathyroid resistance. Among them, 2 patients had slightly elevated thyroid stimulating hormone and mild features of Albright’s hereditary osteodystrophy, and one patient had hypokalemia. No guanine nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1 (GNAS) and gene variant associated with hypokalemia were identified using the whole exome sequencing. The results of the methylation-specific multiple ligation-dependent probe amplification showed that there were abnormal methylation of the upstream differentially methylated regions of GNAS in the 4 patients. There were phenotype overlap among the various subtypes of PHP. Detection of GNAS gene methylation in patients with clinical suspicion of Type Ib PHP is helpful for the diagnosis and treatment of PHP.
Keywords: pseudohypoparathyroidism Type Ib, GNAS gene, methylation, methylation-specific multiple ligation-dependent probe amplification
假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparay-hyroidism，PHP)是一组以低血钙、高血磷及靶器官对甲状旁腺激素(parathyroid，PTH)抵抗为主要特征的罕见遗传疾病。根据肾小管对注射PTH后环磷酸腺苷的反应，将该病分为I和II型。其中I型又分为PHPIa、PHPIb、PHPIc、假-假性甲状旁腺功能减退症(pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP)和进行性异位骨化症(progressive osseous heteroplasia，POH)。PHP的分子遗传学机制与GNAS(guanine nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1)基因失活突变或印记缺陷导致刺激性G蛋白α亚单位(α subunit of stimulatory G protein，Gsα)表达减少或活性下降有关[1-2]。
GNAS基因是一种位于染色体20q13的复杂印记基因，GNAS基因除通过1~13外显子产生Gsα外，还可通过上游不同的启动子和共同的2~13号外显子选择性剪接产生4个额外的转录本，它们分别为Gsα特大片段(extra-large Gs α variant，XLsα)、神经内分泌蛋白55(neuroendocrine secretory protein 55，NESP55)、未翻译的外显子A/B(GNAS exon A/B，GNAS-A/B)和附加反义转录本(non-coding antisense transcripts，AS)[1-2]。与Gsα不同，这些转录本的启动子位于GNAS基因上游的的差异甲基化区域(differentially methylated region，DMRs)，只允许来自未甲基化等位基因的转录。其中NESP55在父源等位基因甲基化后，只表达母源等位基因的拷贝，而XLαs、A/B及AS在母源等位基因甲基化后，只表达父源等位基因的拷贝[3-4]。除此之外，GNAS基因上游的突触融合蛋白16基因(syntaxin 16，STX16)也对GANS-A/B甲基化的调节至关重要，可影响Gsα的表达[2, 5]。Ia型PHP与母系GNAS基因突变有关，Ib型PHP则与GNAS基因上游DMRs甲基化缺失或STX16基因大片段缺失相关[1-2]。Ib型PHP的报道较少，本研究分析了4例Ib型PHP患者的临床及遗传学特征，以提高临床医师对Ib型PHP的认识。
1. 病例资料
例1患者，男性，12岁，因“反复抽搐晕厥10年，再发2 d”入院。患者2岁起出现活动后四肢抽搐，伴有牙关紧闭，呼吸急促，数分钟后自行缓解，间断予以补钙治疗，后抽搐仍反复发作。2 d前患儿因剧烈活动后再次发作抽搐晕厥，经过休息数分钟后症状逐渐缓解。入院体格检查显示：身高为151 cm，体重为43 kg，甲状腺无肿大，似有圆脸短颈，第4、5掌指未见明显短小，束臂加压试验阳性。家族中无类似病史。实验室检查显示：低血钙、高血磷，血PTH显著升高。甲状腺功能提示亚临床甲状腺功能减退(以下简称甲减)、甲状腺自身抗体阴性(表1)，尿常规、肝肾功能均正常。头部CT提示颅内有多发性的钙化灶。肾彩色B超提示双肾多发强光点，考虑钙化灶可能，甲状腺和甲状旁腺B超均未见异常。患者临床诊断为PHP后，予以碳酸钙维生素D3片0.6 g(每日2次)、骨化三醇0.25 μg(每日2次)、维生素D滴剂400 U(每日2次)治疗。
表1.
4例Ib型PHP患者实验室检查
Table 1 Laboratory tests in the 4 patients with Type Ib PHP
| 病例编号 |
钙/ (mmol·L-1) |
磷/ (mmol·L-1) |
钾/ (mmol·L-1) |
镁/ (mmol·L-1) |
PTH/ (pg·mL-1) |
25(OH)D3/ (ng·mL-1) |
TSH/ (uU·mL-1) |
FT4/ (pmol·L-1) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 参考值范围 | 2.20~2.70 | 0.85~1.51 | 3.50~5.30 | 0.75~1.02 | 15.0~65.0 | 20.0~100.00 | 0.50~4.30 | 12.60~21.00 |
| 1 | 1.55 | 2.83 | 3.80 | 0.84 | 480.0 | 20.20 | 5.04 | 13.80 |
| 2 | 1.43 | 1.89 | 3.70 | 0.80 | 236.0 | 30.37 | 1.74 | 16.15 |
| 3 | 1.65 | 2.24 | 2.43 | 0.64 | 322.2 | 19.24 | 5.86 | 12.25 |
| 4 | 2.10 | 1.46 | 4.06 | 0.76 | 121.2 | 35.55 | 7.49 | 13.81 |
例2患者，男性，21岁，因“间断四肢抽搐搦14年”入院，患者自7岁左右出现反复的四肢抽搐，不定期发作。曾在外院行头部CT检查提示颅内多发钙化灶。家族中无类似病史。入院体格检查显示：身高为160 cm，体重为62 kg，发育正常，甲状腺无肿大，束臂实验阳性。实验室检查显示：低血钙、高血磷，血PTH升高，甲状腺功能正常(表1)。患者临床诊断为PHP后，予以补钙及补充活性维生素D治疗。
例3患者，女性，13岁，因“反复上肢抽搐5年，加重1周”入院，患者5年前无诱因出现双上肢抽搐，每次持续10 s至数分钟后可自行缓解，无意识障碍，自行间断服用钙剂治疗，仍反复抽搐。1周前出现双手抽搐且较以前加重，2~4次/d，每次持续0.5 h以上，抽搐缓解后感双上肢酸痛、乏力。入院体格检查显示：身高为142 cm，体重为41 kg，血压为117/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身材矮小，似有圆脸、短颈，第4、5掌骨未见明显短小。实验室检查显示：低血钙、高血磷，血PTH显著升高。同时还多次发现患者存在低血钾性碱中毒(血钾为2.43~ 3.01 mmol/L)，血镁为0.63~0.96 mmol/L，24 h尿钾排出增多(25.8~40.1 mmol/d)。立位肾素活性为 17.58 ng/(mL·h)[参考值范围0.1~6.5 ng/(mL·h)，下同]，醛固酮为414.6 pg/mL(参考值范围70~300 pg/mL)。25-羟维生素D3正常，甲状腺功能提示亚临床甲减，甲状腺自身抗体阴性(表1)。尿常规、肾功能、皮质醇、性激素、生长激素均正常。头部CT示双侧基底节区、额颞顶叶有多发钙化灶。腹部、双肾、甲状腺彩色B超未见异常。患者诊断为PHP后，予以碳酸钙维生素D3片0.6 g(每日2次)、维生素D滴剂400 U(每日2次)、骨化三醇0.25 μg(每日2次)治疗。在后续的多次随访中，患者未再发作低钙抽搐，血钙为1.97~2.41 mmol/L，血磷为2.03~2.24 mmol/L，复查25-羟维生素D3为31.87 ng/mL，PTH为245.2 pg/mL，血TSH为4.45 μU/mL，立位肾素活性为12.68 ng/(mL·h)，醛固酮为119.4 pg/mL。患者自行停药3个月后，复查又出现低血钙(1.87 mmol/L)、低血钾(2.99 mmol/L)、高血磷(1.78 mmol/L)、血镁正常(0.99 mmol/L)。嘱患者坚持服药。
例4患者，女性，58岁，因“反复抽搐50余年，加重半月”入院，患者幼年时即出现反复上肢抽搐，每次间隔时间短，可自行恢复，间断补钙治疗。半月前头晕乏力，间有抽搐，到当地医院查电解质提示低血钙(1.52 mmol/L)，头部CT提示双侧基底节区、小脑半球、丘脑、额叶、顶叶可见多发钙化灶。予以补充维生素D等相关治疗后症状好转。入院体格检查：身高为155 cm，体重为68 kg，体型正常，第4、5掌骨未见明显短小，面神经阴性，束臂加压试验阴性。实验室检查：血钙略低，血磷正常，血PTH升高，甲状腺功能提示T3、T4正常，TSH升高(表1)，肝肾功能正常。患者诊断为PHP后，予以碳酸钙维生素D3片0.6 g(每日2次)、维生素D滴剂400 U(每日2次)、骨化三醇0.25 μg(每日1次)治疗，复查血钙为2.11 mmol/L，血磷为1.27 mmol/L。
经湘雅三医院医学伦理委员会批准(审批号： 快 22220)，取得患者及其家属知情同意后，各抽取外周静脉血2 mL，提取人血全基因组DNA进行全外显子测序。4例患者全外显子测序均未发现GNAS突变，因例3患者合并低钾血症，本文对Bartter综合征或Gitelman综合征及其他低血钾相关基因(如SLC12A3，SLC12A1，KCNJ1，CLCNKB，BSND，CLCNKA和CASR)也进行了筛查，但未发现例3患者携带低钾相关基因变异。4例临床诊断为PHP的患者重连接探针扩增(methylation-specific multiple ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA)检测结果如表2所示，均支持PHPIb型诊断。例1患者存在GNAS A/B母源甲基化缺失，XLsα、AS、NESP55甲基化状态正常，未发现STX16基因外显子大片段缺失；例2患者存在GNAS-NESP55母源甲基化获得，GNAS-AS1、GNAS A/B、GNAS-XL母源甲基化缺失或降低。例3患者存在GNAS-NESP55母源甲基化获得，GNAS-AS1、GNAS-A/B、GNAS-XL母源甲基化缺失。例4患者存在GNAS-NESP55母源甲基化升高，GNAS-AS1、GNAS-A/B、GNAS-XL母源甲基化降低。
表2.
4例Ib型PHP患者MS-MLPA检测结果
Table 2 Results of MS-MLPA test in the 4 patients with Type Ib PHP
| 病例编号 |
FT3/ (pmol·L-1) |
TPOAb/ (U·mL-1) |
TGAb/ (U·mL-1) |
24 h尿钙/(mmol·d-1) | 24 h尿磷/(mmol·d-1) | 24 h尿钾/(mmol·d-1) | 24 h尿镁/(mmol·d-1) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 参考值范围 | 3.90~7.70 | 0~34.00 | 0~115.00 | 2.50~7.50 | 16.10~42.00 | 51.00~100.00 | 1.00~10.50 |
| 1 | 4.20 | 20.00 | 42.00 | 0.11 | 21.20 | 41.20 | 3.96 |
| 2 | 4.12 | 18.00 | 70.00 | 1.87 | 4.63 | 36.00 | 4.20 |
| 3 | 4.56 | 23.00 | 39.00 | 0.36 | 2.51 | 37.50 | 1.09 |
| 4 | 4.83 | 14.47 | 10.27 | 1.64 | 3.61 | 59.61 | 2.46 |
PTH：甲状旁腺激素；25(OH)D3：25-羟维生素D3；TSH：促甲状腺激素；FT4：游离甲状腺素；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；TPOAb：抗甲状腺过氧化物酶抗体；TGAb：抗甲状腺球蛋白抗体。
表2.
4例Ib型PHP患者MS-MLPA检测结果
Table 2 Results of MS-MLPA test in the 4 patients with Type Ib PHP
| 病例编号 | GNAS-NESP* | GNAS-AS1† | GNAS-XL† | GNAS-A/B† | STX16 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 正常 | 正常 | 正常 | 异常(0母源甲基化缺失) | 正常 |
| 2 |
异常(100%母源 甲基化获得) |
异常(0母源甲基化缺失) |
异常(30%母源 甲基化降低) |
异常(0母源甲基化缺失) | 正常 |
| 3 |
异常(100%母源 甲基化获得) |
异常(0母源甲基化缺失) |
异常(0母源 甲基化缺失) |
异常(0母源甲基化缺失) | 正常 |
| 4 |
异常(68%母源 甲基化获得) |
异常(35%母源甲基化降低) |
异常(35%母源 甲基化降低) |
异常(35%母源甲基化降低) | 正常 |
*正常为50%父源甲基化，母源不甲基化；†正常为50%母源甲基化，父源不甲基化。PHP：假性甲状旁腺功能减退症；MS-MLPA：重连接探针扩增。
2. 讨 论
Ib型PHP主要特点为GNAS基因DMRs母源基因印记缺少或消失，多呈散发性，少数呈家族性。家族性Ib型PHP最常见的病因是母系GNAS基因上A/B-DMR甲基化缺失，而XLsα、AS、NESP55甲基化状态正常，并常伴有GNAS上游STX16基因第4~6号外显子大片段缺失[2]。由于母系GNAS基因A/B-DMR甲基化缺失，近端肾小管、垂体等组织特异性表达一个负性调控元件，结合母系未甲基化的GNAS-A/B，从而抑制Gsα启动子，导致Gsα活性下降[6]。散发型Ib型PHP可能与母系GNAS基因上XLsα、AS、A/B-DMR区域的甲基化缺失及NESP55-DMR区域的过度甲基化有关[2]，但近年来发现10%的散发型Ib型PHP与染色体20q父系单亲二倍体有关[7-8]。在本研究中例1患者存在GNAS-A/B-DMR母源甲基化缺失，但未发现STX16基因外显子大片段缺失，与最近法国报道[9]的1例PHP Ib患者类似。其余3例患者则存在GNAS-A/B、GNAS-NESP55、GNAS-AS1、GNAS-XL不同程度的母源甲基化异常，符合散发型Ib型PHP的诊断。
Ia型PHP和Ib型PHP是最常见的两种类型，Ia型PHP患者除具有PTH抵抗外，还可出现其他激素如TSH，促黄体生成素/促卵泡刺激素(luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone，LH/FSH)和生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone，GHRH)等激素抵抗，同时还常合并Albright遗传性骨营养不良症(Albright’s hereditary qsteodystrophy，AHO)体征。既往研究[10]认为PHPIb患者仅存在PTH抵抗，无其他激素抵抗和AHO表型；但近年的研究[11-13]显示PHP各亚型之间存在表型重叠，30.0%的Ib型PHP患者有TSH抵抗，33.3%患者有AHO表型，这给临床鉴别Ia型PHP和Ib型PHP带来一定困难。在本研究中4例患者均有低血钙、高血磷、血清PTH升高，但其中例2和例3患者还存在TSH的轻度升高和轻微的AHO表型，经过全外显子组测序和MS-MLPA才最终明确PHPIb的诊断，因而分子遗传诊断对于明确Ib型PHP病因仍很关键。
在本研究中，例3患者还合并了低钾血症，临床表型类似于Bartter或Gitelman综合征。但全外显子基因检测未发现与低钾相关的变异，且在补钙、补充维生素D等相关治疗后患者血钾可以恢复正常，提示患者低钾血症可能继发于Ib型PHP。PHP合并低钾血症罕见报道，既往日本学者[14]曾报道了1例Ib型PHP合并可疑Bartter综合征患者，临床表现为PTH抵抗、低血钙、高血磷、低血钾碱中毒、肾素及醛固酮活性增高，但未进行基因分析。国内学者[15-16]也曾报道2例Ib型PHP合并低钾低镁血症患者，其中1例完善基因检测发现存在GNAS-AS1基因Exon 5E杂合缺失突变，但未发现低血钾相关基因。这3例报道的Ib型PHP合并低钾血症患者在补充钙剂、维生素D后，血钙、血磷、血镁及血钾均可正常。PHP合并低钾低镁血症是否仅见于Ib型患者，目前尚无法定论，其机制也尚不明确。有学者[14-15]认为PHP患者低钾低镁血症可能与活性维生素D作用不足有关，因维生素D可负性调节肾素-血管紧张素、醛固酮系统[17]，另外也可能与Gsα活性下降影响了环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路，再进一步影响钾离子通道及长期低钙血症，从而使肾小管对钾的重吸收受损有关。
综上所述，本研究对4例Ib型PHP患者(包括1例Ib型PHP合并低钾血症患者)进行了遗传基因分析，拓宽了对于Ib型PHP的表型和发病机制的认识。因PHP各亚型之间存在表型重叠，对临床怀疑Ib型PHP患者进行GNAS甲基化检测有助于本病的诊断及治疗。
更 正
《中南大学学报(医学版)》2022年第5期刊登的题为《危重症患者脓毒症急性肾损伤后的早期恢复模式与预后》[罗晓琴, 晏萍, 张宁雅, 王梅, 邓颖豪, 伍婷, 吴皙, 刘茜, 王鸿燊, 王琳, 康怡昕, 段绍斌. 危重症患者脓毒症急性肾损伤后的早期恢复模式与预后[J]. 中南大学学报(医学版), 2022, 47(5): 535-545. DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210368]一文中，遗漏了中南大学湘雅三医院阳石坤对研究所作出的贡献，为了使文章更加严谨，特更正如下：
危重症患者脓毒症急性肾损伤后的早期恢复模式与预后
罗晓琴1，晏萍1，张宁雅2，阳石坤3，王梅1，邓颖豪1，伍婷1，吴皙1，刘茜1，王鸿燊1，王琳1，康怡昕1，段绍斌1
(1.中南大学湘雅二医院肾内科，长沙 410011；2. 中南大学湘雅二医院信息中心，长沙 410011；3. 中南大学湘雅三医院肾内科，长沙 410013)
Contributions: LUO Xiaoqin Collected, analyzed, and interpreted data, drafted and revised the manuscript; YAN Ping, ZHANG Ningya Collected, analyzed, and interpreted data, reviewed and revised the manuscript; YANG Shikun, WANG Mei, DENG Yinghao, WU Ting, WU Xi, LIU Qian, WANG Hongshen, WANG Lin, KANG Yixin Interpreted data, reviewed and revised the manuscript; DUAN Shaobin Conceptualized and supervised the study, analyzed data, reviewed and revised the manuscript. All authors have approved the final version of this manuscript.
作者对此深表歉意。
Erratum
Erratum to: Early recovery status and outcomes after sepsis-associated acute kidney injury in critically ill patients [LUO Xiaoqin, YAN Ping, ZHANG Ningya, WANG Mei, DENG Yinghao, WU Ting, WU Xi, LIU Qian, WANG Hongshen, WANG Lin, KANG Yixin, DUAN Shaobin. Early recovery status and outcomes after sepsis-associated acute kidney injury in critically ill patients[J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2022, 47(5): 535-545. DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2022.210368]. The correct author list, affiliations, and contributions are as follows.
Early recovery status and outcomes after sepsis-associated acute kidney injury in critically ill patients
LUO Xiaoqin1, YAN Ping1, ZHANG Ningya2, YANG Shikun3, WANG Mei1, DENG Yinghao1, WU Ting1, WU Xi1, LIU Qian1, WANG Hongshen1, WANG Lin1, KANG Yixin1, DUAN Shaobin1
(1. Department of Nephrology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011; 2. Information Center, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011; 3. Department of Nephrology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410013, China)
Contributions: LUO Xiaoqin Collected, analyzed, and interpreted data, drafted and revised the manuscript; YAN Ping, ZHANG Ningya Collected, analyzed, and interpreted data, reviewed and revised the manuscript; YANG Shikun, WANG Mei, DENG Yinghao, WU Ting, WU Xi, LIU Qian, WANG Hongshen, WANG Lin, KANG Yixin Interpreted data, reviewed and revised the manuscript; DUAN Shaobin Conceptualized and supervised the study, analyzed data, reviewed and revised the manuscript. All authors have approved the final version of this manuscript.
The authors regret the omission of the contribution for the study by YANG Shikun. The authors would like to apologize for any inconvenience caused.
基金资助
国家自然科学基金(81670730)；湖南省自然科学基金(2021JJ31007)；湖南省卫生健康委员会科研计划(202103061081)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation (81670730), the Natural Science Foundation of Hunan Province (2021JJ31007), and the Research Project of Hunan Provincial Health Committee (202103061081), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
王玉君 病例采集、随访、分析，论文撰写；杨文君 病例管理；金萍 论文构想、指导，研究经费支持；赵立玲、何红晖 病例管理、随访。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022101461.pdf
参考文献
- 1. Linglart A, Levine MA, Jüppner H. Pseudohypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am, 2018, 47(4): 865-888. 10.1016/j.ecl.2018.07.011. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 2. Luo D, Qi X, Liu L, et al. Genetic and epigenetic characteristics of autosomal dominant pseudohypopara-thyroidism Type 1B: Case reports and literature review[J]. Horm Metab Res, 2021, 53(4): 225-235. 10.1055/a-1341-9891. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3. 马瑜瑾, 刘鹏, 袁园, 等. 1b型假性甲状旁腺功能减退症临床及基因甲基化分析[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(12): 1001-1005. 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2019.12.002. [DOI] [Google Scholar]; MA Yujin, LIU Peng, YUAN Yuan, et al. Clinical and gene methylation analysis of Type 1b pseudohypoparathyroidism[J]. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2019, 35(12): 1001-1005. 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2019.12.002. [DOI] [Google Scholar]
- 4. Turan S, Bastepe M. GNAS spectrum of disorders[J]. Curr Osteoporos Rep, 2015, 13(3): 146-158. 10.1007/s11914-015-0268-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5. Sano S, Nakamura A, Matsubara K, et al. (Epi)genotype-phenotype analysis in 69 Japanese patients with pseudohypoparathyroidism type 1[J]. J Endocr Soc, 2017, 2(1): 9-23. 10.1210/js.2017-00293. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6. 赵平平, 刘靖芳. 假性甲状旁腺功能减退症的临床特点和分子遗传学机制研究进展[J]. 基础医学与临床, 2021, 41(4): 584-588. 10.16352/j.issn.1001-6325.2021.04.021. [DOI] [Google Scholar]; ZHAO Pingping, LIU Jingfang. Research progress on clinical characteristics and molecular genetic mechanism of pseudohypoparathyroidism[J]. Basic and Clinical Medicine, 2021, 41(4): 584-588. 10.16352/j.issn.1001-6325.2021.04.021. [DOI] [Google Scholar]
- 7. Dixit A, Chandler KE, Lever M, et al. Pseudo-hypoparathyroidism Type 1b due to paternal uniparental disomy of chromosome 20q[J/OL]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(1): E103-108 [2022-01-16]. 10.1210/jc.2012-2639. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8. Takatani R, Minagawa M, Molinaro A, et al. Similar frequency of paternal uniparental disomy involving chromosome 20q (patUPD20q) in Japanese and Caucasian patients affected by sporadic pseudohypoparathyroidism Type Ib (sporPHP1B)[J]. Bone, 2015, 79: 15-20. 10.1016/j.bone.2015.05.011. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9. Vlachopapadopoulou EA, Anagnostou E, Dikaiakou E, et al. Pseudohypoparathyroidism type 1B (PHP1B), a rare disorder encountered in adolescence[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2020, 33(11): 1475-1479. 10.1515/jpem-2020-0192. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10. Brancatella A, Mantovani G, Elli FM, et al. A severe PTHrP signaling disorder Type 2 in a patient carrying a novel large deletion of the GNAS gene: A case report and review of the literature[J]. Endocrine, 2020, 67(2): 466-472. 10.1007/s12020-020-02195-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 11. Molinaro A, Tiosano D, Takatani R, et al. TSH elevations as the first laboratory evidence for pseudohypoparathyroidism Type Ib (PHP-Ib)[J]. J Bone Miner Res, 2015, 30(5): 906-912. 10.1002/jbmr.2408. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12. Mantovani G, Bastepe M, al DMonket. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First international consensus statement[J]. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14(8): 476-500. 10.1038/s41574-018-0042-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 13. De Nanclares GP, Fernández-Rebollo E, Santin I, et al. Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright’s hereditary osteodystrophy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(6): 2370-2373. 10.1210/jc.2006-2287. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 14. Iba K, Morii H, Wada M, et al. A case report of pseudohypoparathyroidism (Drezner’s type I) associated with probable Bartter’s syndrome[J]. Endocrinol Jpn, 1981, 28(5): 595-604. 10.1507/endocrj1954.28.595. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 15. 李梅, 茅江峰, 邢小平, 等. 假性甲状旁腺功能减退症合并继发性低钾低镁血症1例机制析评[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2009, 2(3): 198-202. 10.3969/j.issn.1674-2591.2009.03.010. [DOI] [Google Scholar]; LI Mei, MAO Jiangfeng, XING Xiaoping, et al. One case analysis of pseudohypoparathyroidism with hypokalemia and hypomagnesemia[J]. Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Resaerch, 2009, 2(3): 198-202. 10.3969/j.issn.1674-2591.2009.03.010. [DOI] [Google Scholar]
- 16. 许婧, 徐淑静, 叶萌, 等. GNAS-AS1基因Exon 5E杂合缺失突变致假性甲状旁腺功能减退症Ⅰb型合并低钾低镁血症的临床特点分析[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(12): 1015-1018. 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2018.12.006. [DOI] [Google Scholar]; XU Jing, XU Shujing, YE Meng. Analysis of clinical characteristics on a hybrid deletion mutation of GNAS-AS1 gene Exon 5E leading to pseudohypoparathyroidism with hypokalemia and hypomagnesemia[J]. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism, 2018, 34(12): 1015-1018. 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2018.12.006. [DOI] [Google Scholar]
- 17. Li YC, Kong J, Wei M, et al. 1, 25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system[J]. J Clin Invest, 2002, 110(2): 229-238. 10.1172/JCI15219. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]