Abstract
目的
临床上部分癫痫患者伴有与症状不相符的小脑萎缩，但是癫痫后小脑萎缩的模式及小脑萎缩在癫痫发生机制中的作用尚未阐明。本研究通过分析癫痫后小脑萎缩患者的磁共振图像来探究癫痫后小脑萎缩的特殊模式。
方法
选取2017年1月至2022年1月于中南大学湘雅医院就诊并接受颅脑MRI检查的41例癫痫患者作为病例组，所有患者的颅脑MRI检查结果均提示小脑萎缩；另选同期体检者41例作为对照组。收集2组研究对象的一般临床资料及颅脑MRI检查结果。比较2组的齿状核最大面积及信号、桥臂最大宽度、脑桥最大前后径、第四脑室最大横断位面积。将存在差异的指标进一步纳入logistic回归分析以明确癫痫后小脑萎缩患者的特征性影像学改变。
结果
与对照组比较，病例组的桥臂最大宽度、脑桥最大前后径明显减小，第四脑室最大横断位面积明显增加(均P<0.05)；2组间低、等、高3类齿状核信号分布的差异有统计学意义(χ2=43.114，P<0.001)，但齿状核最大面积差异无统计学意义(P>0.05)。桥臂最大宽度[比值比(odds ratio，OR)=3.327，95% CI 1.454~7.615，P=0.004)]、第四脑室最大横断位面积(OR=0.987，95% CI 0.979~0.995，P=0.002)为区分癫痫后小脑萎缩与正常对照的独立因素，而脑桥最大前后径不属于区分二者的独立因素(OR=1.456，95% CI 0.906~2.339，P>0.05)。
结论
癫痫后小脑萎缩模式在磁共振影像学上表现为桥臂的明显萎缩、第四脑室的明显扩大、齿状核信号的增高而齿状核萎缩不明显。这种特殊的模式可能与癫痫发作及加重的病理过程有关。
Keywords: 癫痫, 小脑萎缩, 齿状核, 桥臂, 第四脑室
Abstract
Objective
Clinically, it has been found that some patients with epilepsy are accompanied by cerebellar atrophy that is inconsistent with symptoms, but the pattern of cerebellar atrophy after epilepsy and the role of cerebellar atrophy in the mechanism of epilepsy have not been elucidated. This study aims to explore the specific pattern of cerebellar atrophy after epilepsy via analyzing magnetic resonance images in patients with postepileptic cerebellar atrophy.
Methods
A total of 41 patients with epilepsy, who received the treatment in Xiangya Hospital of Central South University from January 2017 to January 2022 and underwent cranial MRI examination, were selected as the case group. The results of cranial MRI examination of all patients showed cerebellar atrophy. In the same period, 41 cases of physical examination were selected as the control group. General clinical data and cranial MRI results of the 2 groups were collected. The maximum area and signal of dentate nucleus, the maximum width of the brachium pontis, the maximum anterior-posterior diameter of the pontine, and the maximum transverse area of the fourth ventricle were compared between the 2 groups. The indexes with difference were further subjected to logistic regression analysis to clarify the characteristic imaging changes in patients with cerebellar atrophy after epilepsy.
Results
Compared with the control group, the maximum width of the brachium pontis and the maximum anterior-posterior diameter of the pontine were decreased significantly, the maximum transverse area of the fourth ventricle was increased significantly in the case group (all P<0.05). The difference in distribution of the low, equal, and high signal in dentate nucleus between the 2 groups was statistically significant (χ2=43.114, P<0.001), and the difference in the maximum area of dentate nucleus between the 2 groups was not significant (P>0.05). The maximum width of the brachium pontis [odds ratio (OR)=3.327, 95% CI 1.454 to 7.615, P=0.004] and the maximum transverse area of the fourth ventricle (OR=0.987, 95% CI 0.979 to 0.995, P=0.002) were independent factors that distinguished cerebellar atrophy after epilepsy from the normal control, while the anterior-posterior diameter of pontine (OR=1.456, 95% CI 0.906 to 2.339, P>0.05) was not an independent factor that distinguished them.
Conclusion
In MRI imaging, cerebellar atrophy after epilepsy is manifested as significant atrophy of the brachium pontis, significant enlargement of the fourth ventricle, and increased dentate nucleus signaling while insignificant dentate nucleus atrophy. This particular pattern may be associated with seizures and exacerbated pathological processes.
Keywords: epilepsy, cerebellar atrophy, dentate nucleus, brachium pontis, the fourth ventricle
癫痫作为最常见的神经系统慢性疾病之一，在很大程度上影响着人们的健康及生活质量[1]。临床上，部分癫痫患者可表现为不同程度的小脑萎缩，且往往与其双侧大脑半球萎缩不成比例。这一观点已被神经影像学研究[2]证实。研究者们从描述小脑萎缩的整体或者一侧体积缩小[2-4]，到探索小脑分叶的灰质和/或白质体积改变[5]，进而对部分癫痫综合征患者单个小脑叶和亚区域的改变进行深入分析[6-7]。这些研究多集中于小脑整体或小脑分叶的体积改变，而对小脑的重要功能结构关注较少。齿状核和桥臂不仅分别是小脑最大的灰质核团和白质纤维束，而且分别为大脑-小脑环路中最重要的中继站和大脑皮层与小脑信息沟通中最重要的白质纤维。因此，研究癫痫患者齿状核和桥臂的改变，对揭示小脑萎缩在癫痫发生中所扮演的角色具有重要意义。本研究回顾性分析癫痫患者小脑萎缩的MRI影像学特点，旨在明确癫痫患者发生小脑萎缩时特殊结构及其相应功能上的改变。
1. 对象与方法
1.1. 对象
本研究为回顾性研究，经中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准(审批号：202206148)，并豁免患者知情同意。收集2017年1月至2022年1月在中南大学湘雅医院(以下简称“我院”)临床确诊为癫痫且影像学诊断为小脑萎缩的患者共41例作为病例组，其中男20例，女21例；年龄17~54(34.61±10.28)岁。病例组纳入标准：年龄大于16岁；右利手；根据临床表现、视频脑电图，符合2014年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的癫痫定义[8]；接受T1加权成像(T1-weighted imaging，T1WI)及T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)扫描，且由2位放射科高年资主治医生诊断为小脑萎缩。小脑萎缩定义为小脑半球及蚓部脑回变窄，脑沟增宽，小脑体积缩小。
选择同期在我院体检中心接受体检的人群作为对照组，共41例，男19例，女22例，年龄17~55(35.24±9.70)岁。对照组均为右利手，无神经系统疾病及其他重大全身系统性疾病，经MRI检查确认无小脑萎缩。
1.2. 方法
1.2.1. 设备及扫描参数
使用德国西门子Magnetom Prisma 3.0T MRI扫描仪及美国GE公司Signa HDxt 3.0T MRI扫描仪。常规采用自旋回波序列行颅脑矢状位T1WI、横轴位T1WI、横轴位T2WI扫描。T1WI扫描参数如下：脉冲重复时间(repeat time，TR)为1 800 ms，回波时间(echo time，TE)为15.0 ms，视野(field of view，FOV)为240 mm×240 mm，层厚为5 mm，层间距为1.5 mm。T2WI扫描参数如下：TR为2 110 ms，TE为3.18 ms，FOV为233 mm×233 mm，层厚为5 mm，层间距为1.5 mm。
1.2.2. 数据收集
收集病例组及对照组的颅脑矢状位T1WI、横轴位T1WI、横轴位T2WI扫描数据。采用3D-slicer软件(https://download.slicer.org/)在横轴位T1WI图像上手动勾画第四脑室最大横断位面积。第四脑室最大横断位面积定义为经过第四脑室顶点水平的横轴位第四脑室面积(图1A、1B)；在横轴位T2WI图像上手动勾画齿状核最大面积(图1C)，对小脑齿状核进行手工分割。在层厚为5 mm的图像上，齿状核通常在2~3个层面上可见。由于较多铁沉积，齿状核在T2WI上通常表现为低信号，记录齿状核信号。以桥臂的信号为基准，将齿状核的信号分为低、等、高3类。齿状核低信号定义为低于桥臂信号，且边缘清晰可见；等信号定义为接近桥臂信号，且难以识别齿状核边界；高信号定义为高于桥臂信号，且边缘清晰可见。各类齿状核的信号见图2。在横轴位T1WI图像上测量桥臂最大宽度，桥臂最大宽度为横轴位T1WI上垂直于桥臂走形的最宽处(图3)；在矢状位T1WI图像上测量脑桥最大前后径，脑桥最大前后径为矢状位T1WI上脑桥前部最突出点至脑桥基底部的距离(图4)。以上所有数据均由2位放射科高年资主治医生在不同时间、同一机器上进行测量，结果取平均值。
图1.
用3D-slicer软件勾画第四脑室最大横断位面积(A、B)及双侧小脑半球齿状核最大面积(C)的示意图
Figure 1 Schematic diagrams of the maximum area of the fourth ventricle (A, B) and the maximum area of the bilateral cerebellar hemisphere dentate nucleus (C) using 3D-slicer software
图2.
MRI显示3类齿状核信号
Figure 2 MRI shows 3 kinds of signal in the dentate nucleus
A: Low signal. The signal in dentate nucleus is lower than the brachium pontis signal, and the edge is clearly visible. B: Equal signal. The signal in dentate nucleus is equal to the brachium pontis signal, and it is difficult to identify the dentate nucleus boundary. C: High signal. The signal in dentate nucleus is higher than the brachium pontis signal, and the edge is clearly visible.
图3.
MRI显示桥臂最大宽度
Figure 3 MRI shows the maximum width of the brachium pontis
The widest point perpendicular to the brachium pontis on transverse T1WI scans.
图4.
MRI显示脑桥最大前后径
Figure 4 MRI shows the maximum anterior-posterior diameter of the pontine
The distance from the most prominent point to the base of the pontine on the median sagittal T1WI scans.
1.3. 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差( ±s)表示。对计量数据进行预处理后检验其正态性和方差齐性，组间差异对比采用两独立样本t检验或两独立样本秩和检验；分类数据采用Pearson χ2检验。为进一步明确癫痫后小脑萎缩患者发生改变的影像学指标，以病例组和对照组为因变量，单因素分析结果中差异有统计学意义的因素为自变量(齿状核信号由于与自变量高度相关，并未纳入该方程)，进行二元logistics回归分析。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 一般特征
病例组与对照组在性别、年龄上的差异均无统计学意义(分别P=0.825、P=0.767)，具有可比性。病例组起病年龄为(18.73±13.43)岁，癫痫持续时间为(15.88±9.68)年。
2.2. 癫痫后小脑萎缩患者的影像学改变
与对照组比较，病例组的桥臂最大宽度、脑桥最大前后径明显减小，第四脑室最大横断位面积明显增加(均P<0.05)；2组间低、等、高3类齿状核信号分布的差异有统计学意义(χ2=43.114，P<0.001)，但齿状核最大面积差异无统计学意义(P>0.05，表1)。
表1.
癫痫后小脑萎缩患者影像学变化(n=41)
Table 1 Imaging changes in patients with cerebellar atrophy after epilepsy (n=41)
| 组别 | 桥臂最大宽度/mm | 脑桥最大前后径/mm | 第四脑室最大横断位面积/mm2 | 齿状核最大面积*/mm2 | 齿状核信号/例 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 低 | 等 | 高 | |||||
| P | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | |||
| 病例组 | 13.782±1.437 | 20.732±1.911 | 475.571±120.047 | 363.787±54.055 | 2 | 17 | 22 |
| 对照组 | 15.751±0.751 | 22.549±1.195 | 308.348±75.109 | 370.819±74.386 | 30 | 11 | 0 |
*由于部分患者及对照组齿状核信号边界模糊，无法准确测量齿状核最大面积，故病例组、对照组分别缺失9、3例。计量资料表示为均数±标准差。
2.3. 癫痫后小脑萎缩患者影像学指标的logistic回归分析
桥臂最大宽度、第四脑室最大横断位面积为区分癫痫后小脑萎缩与正常对照的独立因素(分别P=0.004、P=0.002)，而脑桥前后径不属于区分二者的独立因素(P>0.05，表2)。
表2.
癫痫后小脑萎缩影像学特征性改变的logistic回归分析
Table 2 Logistic regression analysis of imaging characteristic changes of cerebellar atrophy after epilepsy
| 影响因素 | B | SE | Wald χ2 | OR | 95% CI | P |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 常量 | -21.110 | 7.778 | 7.367 | 0.007 | ||
| 桥臂最大宽度 | 1.202 | 0.422 | 8.098 | 3.327 | 1.454~7.615 | 0.004 |
| 脑桥最大前后径 | 0.376 | 0.242 | 2.409 | 1.456 | 0.906~2.339 | 0.108 |
| 第四脑室最大横断位面积 | -0.013 | 0.004 | 10.038 | 0.987 | 0.979~0.995 | 0.002 |
3. 讨 论
小脑萎缩是衰老、退行性病变、感染性病变及中毒性病变等多种疾病中均可以存在的神经影像学表现[9]。既往小脑的功能及作用一直被低估，近十余年来，人们发现小脑不仅参与对运动行为的控制和调节，同时也参与包括认知、语言、情感和成瘾等在内的非运动功能的调节[10-12]。小脑萎缩的模式通常具有疾病特异性[13]，与其特定的病理过程相关，临床上表现为不同倾向的运动和非运动功能改变。如阿尔茨海默病和帕金森病患者都存在小脑更小亚单位的萎缩，阿尔茨海默病患者的小脑萎缩主要见于小脑右侧叶I、II区，而帕金森病患者主要是小结I的改变[14]，并且这种独特的萎缩模式被认为与疾病特异性脑网络退化相关[15]。因此，不同疾病的小脑萎缩模式及其在病理生理学中的作用越来越受关注[16]。
早在上个世纪60年代，在对45例癫痫患者的尸检中就发现25例患者存在不同程度的小脑萎缩[17]。对41例住院癫痫患者的小脑功能进行评估，发现其中22例患者存在共济失调[18]。研究[19]显示这种癫痫后小脑萎缩可能与更差的手术预后相关。癫痫后可发生小脑萎缩这一观点已经被反复证实，但是对其形成的原因却还存在争议。
在本研究中，与对照组相比，病例组第四脑室最大横断位面积明显增加。临床上多种存在小脑萎缩的疾病均可以观察到第四脑室的扩大，第四脑室的扩大被认为是小脑萎缩的早期标志[20]，这可能是由于小脑萎缩继发的第四脑室容积改变并无特异性。笔者进一步评估了齿状核最大面积及信号的改变，这是既往研究较少关注的方面。病例组与对照组的齿状核最大面积的差异并无统计学意义，与利用基于体素的形态计量方法所得到的结果[21]相符合，这提示小脑局部灰质萎缩并不明显。但值得注意的是，病例组齿状核信号普遍发生改变，大多数患者表现为等信号或高信号。虽然有研究[22]提出一些伴有痫性发作的综合征(如L-2-羟基戊二酸尿症、Canavan病)存在齿状核信号的改变，但是目关于癫痫发作所致的齿状核信号改变的研究仍较少。
齿状核是小脑结构和功能连接中的重要中心节点，是大脑和小脑信息交流的中枢纽带。虽然目前尚不清楚齿状核特定的功能分区[23]，但是研究[23-24]已经证实齿状核与大脑皮层存在广泛连接，主要为前额叶(前额叶背外侧皮层和Brodmann区)及后顶叶，参与小脑运动、认知和语言功能的调节。本研究发现的小脑齿状核信号的变化提示局部核团的损伤，或许可以进一步揭示癫痫对小脑-丘脑-大脑皮质环路的影响，帮助理解癫痫后小脑萎缩对运动和认知功能的影响。值得注意的是，在最近的一项动物实验[25]中发现癫痫可以诱导小鼠齿状核细胞内源性和外源性凋亡通路激活，这也证实了癫痫患者可能存在齿状核的损伤。齿状核信号改变可能成为癫痫患者小脑核团损伤的标志。
此外，本研究发现病例组桥臂明显萎缩，桥臂萎缩是癫痫后小脑萎缩的特征性改变，具有诊断意义；而多因素分析显示脑桥的萎缩在病例组与对照组之间的差异并无统计学意义。桥臂为沟通对侧脑桥核及小脑皮质的最重要的白质纤维，是两者的中间结构，也是大脑皮层联系小脑最重要的通路。桥臂的严重萎缩提示癫痫发作可能对小脑白质纤维束造成的损伤更为严重。近年来，许多证据[26-27]证明：癫痫患者的损伤不再局限于病灶局部，而是存在广泛的结构及解剖改变，可以累及多个相互连通的白质通路。小脑萎缩的病理改变主要为神经元丢失及胶质细胞增生，其中以浦肯野细胞丢失最为明显。虽然浦肯野细胞的丢失通常被认为是癫痫发作的结果，但是这种浦肯野细胞密度的减低可能会导致小脑兴奋性神经元的去抑制，反而成为诱发癫痫发作的因素。因此，癫痫后小脑白质的明显萎缩提示可能存在大脑-小脑及小脑-小脑持续放电所导致的白质纤维束损伤。
本研究发现：癫痫后小脑萎缩患者桥臂的萎缩较为明显，而齿状核仅仅是信号发生改变，其面积与对照组差异无统计学意义。这提示癫痫患者白质的受损可能要大于或先于小脑深部核团。目前的观点认为癫痫后的脑损伤主要有神经元短时间同步去极化，导致谷氨酸被大量释放，细胞内钙超载，进而发生细胞损伤或死亡。并且，持续发作造成的脑缺氧缺血改变可以加重神经元的损伤及白质脱髓鞘[28]。齿状核等小脑深部的核团，虽然一直被认为对缺血缺氧的改变更为敏感，但是从解剖位置来看，其受大脑持续放电及癫痫发作期缺血缺氧的影响可能较小。而桥臂作为小脑主要的传入纤维，与双侧大脑半球联系密切，更易遭受癫痫发作的影响。
目前，人们对癫痫患者小脑萎缩这一现象的认知正经历由果到因的转变。有研究者[29]认为：癫痫初次发作时即存在小脑白质体积减少，小脑白质是癫痫的易感结构，其改变可能是大脑中预先存在的，而非癫痫发作的结果。虽然这一观点目前缺少进一步的证据，但研究者已逐渐意识到小脑在癫痫发生及发展过程中的重要性。
本研究主要基于慢性癫痫后小脑萎缩的齿状核及桥臂的特征性改变来探究慢性癫痫患者小脑萎缩模式，为进一步阐明小脑在癫痫发生中的作用提供了新思路。有研究[30]指出，小脑皮层和核团可能成为抑制癫痫发作的靶点，选择合适的干预结构将是进一步研究的重点。本研究尚存在不足：首先，作为回顾性研究，无法纵向分析患者的小脑萎缩过程；其次，虽然入组患者的病程大都超过3年，但是并未将癫痫持续时间及抗癫痫药物的使用纳入考虑；最后，虽然发现小脑萎缩患者存在白质纤维束的严重损伤以及齿状核信号的改变，但这一发现需要更大样本量的研究来验证。
可以肯定的是，进一步探究癫痫后小脑萎缩的特殊模式有助于阐明其在癫痫发作及加重过程中的作用；同时也有利于临床理解相应的运动和认知功能改变产生的症状，为小脑萎缩及癫痫的相关治疗打下基础[31]。
基金资助
湖南省自然科学基金(2023JJ30954)。
This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (2023JJ30954).
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
冯细梅 研究设计，数据收集及处理，论文撰写；王倩 数据处理；金虹、杨帅 数据收集；邢妩 研究设计及指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202305691.pdf
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