1例系统性红斑狼疮合并获得性血友病A及文献复习

Abstract

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)合并获得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)罕见，容易延误诊断，且病死率高，有必要进一步加深对该疾病的认识。本文报道1例SLE合并AHA患者的病例特点及治疗方法，并进行文献复习。患者为29岁青年女性，SLE病程10年，以腹腔大出血为主要临床表现，实验室检查活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)明显延长(118.20 s)，血浆VIII因子活性(coagulation factor VIII activity，FVIII꞉C)极度降低(0.20%)，可检测到高滴度抗因子VIII(factor VIII，FVIII)抑制物 (31.2 BU/mL)。予大剂量糖皮质激素、大剂量免疫球蛋白、环磷酰胺、利妥昔单抗及输血、补充人凝血因子VIII等治疗后，凝血功能、FVIII꞉C改善，FVIII抑制物(-)，未发现严重不良反应。随访5年，病情稳定，无再出血。SLE出现凝血功能障碍，尤其是孤立性APTT延长，需注意排查AHA，糖皮质激素联合免疫抑制剂疗效不佳时，可尝试联合使用利妥昔单抗。

获得性血友病 A(acquired hemophilia A，AHA)是一种临床罕见的因体内自发产生凝血因子VIII抗体而引起的一种凝血缺陷性疾病，既往无自幼出血史及阳性家族史，可见于任何年龄，好发于老年人群及妊娠期妇女，通常出血发生突然，且难以自止，常规止血治疗疗效较差，诊治不及时可引起致命性大出血而危及生命，发病多与自身免疫性疾病、肿瘤、药物等相关，自身免疫性疾病中以系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)及类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)最为常见，疾病活动期或非活动期均可发病，现报道1例SLE继发AHA的临床病例，并通过相关文献复习探讨该病的发病机制、临床诊断及治疗，以提高临床医师对SLE继发AHA的认识，为临床提供借鉴。

1. 病例资料

1.1. 一般资料

患者吴某，女性，29岁，已婚，因“颜面红斑、脱发10年，腹痛半月”于2017年1月17日入住汕头大学医学院第一附属医院(以下简称“我院”)。10年前因颜面红斑及脱发在外院诊断为SLE，予激素及羟氯喹等药物治疗，近1年未复诊，自服强的松15 mg(每日1次)、羟氯喹0.2 g(每日1次)。半月前无明显诱因出现腹痛，以脐周持续性胀痛为主，曾于当地医院住院，期间血红蛋白进行性下降，腹部CT提示腹腔大量积液、盆腔积血，予腹腔穿刺抽出不凝血 1 mL，行“剖腹探查术+左侧卵巢修补术”，术中清出腹腔内积血约2 500 mL，术后患者仍有腹部切口渗血及阴道出血，转诊我院，收住重症监护病房(intensive care unit，ICU)。以往月经正常，无其他基础病史，家族中无类似疾病者。

1.2. 检查结果

体格检查：体温38 ℃，脉搏105次/min，呼吸 18次/min，血压98/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，重度贫血貌，躯干及四肢可见多处片状瘀斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率 105次/min，律齐，听诊未闻及病理性杂音。腹软，脐周轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，腹部未触及包块，腹部引流管在位通畅，引流出少许血性液体，术口敷料少许渗血。

血常规检查：白细胞(white blood cell，WBC)为7.45×10⁹/L[参考值范围为(3.5×10⁹~9.5×10⁹)/L]，血红蛋白(hemoglobin，HGB)为45 g/L(参考值范围为115~150 g/L)，血小板(platelet，PLT)为146×10⁹/L[参考值范围为(125×10⁹~350×10⁹)/L]；尿潜血2+；止凝血功能检查：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)为13.10 s(参考值范围为10.5~14.0 s)，凝血酶时间(thrombin time，TT)为15.8 s(参考值范围为14.0~21.0 s)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)为118.20 s(参考值范围为25.00~34.00 s)，D-二聚体(D-dimer，DD)为34 100 μg/L(参考值范围为<550 μg/L)，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)为2.56 g/L(参考值范围为2.00~4.00 g/L)；抗核抗体(antinuclear antibody，ANA) 阳性(1꞉320颗粒型)，抗干燥综合征A(anti-Sjogren’s syndrome A，SSA)抗体(+)，抗干燥综合征B(anti Sjogren’s syndrome B，SSB)抗体弱阳性(±)，抗Ro-52抗体阳性(+)；补体C3为0.50 g/L(参考值范围为0.79~1.52 g/L)，补体C4为0.11 g/L(参考值范围为0.16~0.38 g/L)；红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)为15 mm/h(参考值范围为0~20 mm/h)；C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)为63.1 mg/L(参考值范围为0~8.0 mg/L)；抗双链脱氧核糖核酸(anti-double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA)抗体、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)、抗β2糖蛋白1-IgG(anti-β2 glycoprotein 1 antibody Ig G，抗β2-GP1)抗体、狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)均为阴性(-)；降钙素原、甲状腺功能、胰淀粉酶、直接抗人球蛋白试验、血和尿人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)均为阴性(-)。

腹部电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)检查：盆腹部大量积血/液，并盆腔及左中腹多个血肿形成，较大者大小分别约为106 mm×90 mm× 93 mm和116 mm×88 mm×107 mm，子宫受推压向右移动，部分血肿位于左肾周(图1)。

图1.

腹部电子计算机断层扫描

Figure 1 Abdominal computed tomography

Massive blood accumulated is showed in the pelvic and abdomen, and there is multiple hematoma formation (red arrows) in the pelvis and left mid-abdomen.

1.3. 诊断及治疗

入院初步诊断时考虑为SLE合并腹腔大出血，予大剂量激素[甲泼尼龙(methylprednisolone，MP) 40 mg，每天1次静脉输注]治疗，同时输注浓缩红细胞、血浆、人凝血酶原复合物。治疗第1周，复查凝血功能改善不明显(APTT>2 min)。血常规检查：WBC为8.14×10⁹/L，HGB为62 g/L，PLT为138×10⁹/L，全身散在瘀斑无明显消退，进一步检测显示血浆VIII因子活性(coagulation factor VIII activity，FVIII꞉C)为0.20%(参考值范围为68.60%~147.00%)，抗因子VIII(factor VIII，FVIII)抑制物为31.2 BU/mL(+)(参考范围为0~0.5 BU/mL)。考虑SLE基础上合并AHA，予调整治疗方案：首先采用甲泼尼龙1 000 mg(每日1次×3 d)静脉输注冲击治疗，然后序贯至60 mg(每日1次)静脉输注维持，静脉注射大剂量人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG) 20 g(每日1次×3 d)，并联合环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)0.4 g(每周1次)静脉输注以诱导缓解治疗，余继续输注浓缩红细胞、血浆、人凝血酶原复合物、FVIII等。治疗第3周，患者拔出腹腔引流管后出现渗血不止，血色素仍进行性下降(HGB低至22 g/L)，考虑腹腔内再次活动性出血，急请介入科行腹腔血管介入栓塞止血。复查FVIII꞉C仍明显低下(0.01%)，考虑激素联合CTX治疗下疗效应答差，遂改用大剂量激素联合利妥昔单抗(rituximab，RTX)治疗(每周100 mg×6次静脉输注)。治疗第5周，复查的FVIII因子活性水平较前升高，FVIII因子抗体滴度明显降低，躯干及四肢瘀斑较前消退，考虑原发病好转，继续予RTX方案治疗，激素逐渐减量。治疗第7周，患者未再出血，无明显自发性出血倾向，HGB(112 g/L)、APTT(26.7 s)恢复正常，FVIII꞉C回升至39.7%，FVIII抑制物降至0.59 BU(-)，2017年3月病情好转出院(住院期间APTT及FVIII活性相关变化见图2、3)。目前在我院风湿免疫科门诊规律随诊，末次访视时间为2022年6月13日，病情稳定。

图2.

患者住院期间APTT演变图

Figure 2 Evolution diagram of APTT during the patient’s hospitalization

APTT: Activated partial thromboplastin time.

图3.

患者住院期间FVIII活性演变图

Figure 3 Evolution diagram of FVIII activity during the patient’s hospitalization

FVIII: Factor VIII.

2. 讨 论

AHA是一种由于非遗传性血友病患者体内出现FVIII抗体导致FVIII꞉C降低的获得性出血性疾病^[1]，其年发病率为1.0~1.5/100万^[2]，发病年龄具有双峰特点^[3-4]，即在21~30岁(8.0%)的年轻女性中存在与妊娠相关的小发病高峰，在61~70岁(24.5%)、71~80岁(23.9%)的老年人中存在另一发病高峰，亚洲人群的中位发病年龄约为65岁^[5]，男女发病比例相仿。该病临床罕见，其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。70%~90%的患者出现腹腔、消化道、颅内等严重出血而危及生命，病死率达9%~22%^[6-7]，止凝血筛查以孤立性活化的APTT延长为特征。约50%患者病因仍不明确，部分患者发病可能与自身免疫性疾病、围生期、恶性肿瘤、淋巴增殖性疾病、呼吸系统疾病、药物过敏反应(青霉素及其衍生物)、感染等相关^[8-9]。

本例SLE合并AHA患者，既往无阳性出血史及血友病家族史，以腹腔大出血为首发表现，外科手术干预后仍反复出血，凝血功能检查提示APTT明显延长，无肝素使用史及血栓栓塞史，狼疮抗凝物阴性，APTT纠正试验无法被纠正，进一步检查发现FVIII꞉C减低，FVIII抑制物浓度升高，结合SLE基础疾病史，可以明确诊断AHA。当APTT时间延长，且与正常血浆1꞉1混合后无法被纠正，PT、TT正常，FVIII꞉C<50%，血清FVIII抑制物>0.6 BU/mL时，AHA即可确诊^[10]。需要注意的是，狼疮抗凝物也能干扰凝血因子活性检测，当APTT延长时应常规送检多因子活性及测定狼疮抗凝物质加以鉴别。SLE合并AHA的机制目前尚不完全清楚，可能和SLE患者体内产生FVIII抗体相关，FVIII抗体与VIII因子发生抗原抗体反应形成循环免疫复合物使凝血因子失活，导致FVIII꞉C降低从而出现凝血功能异常、全身多部位出血^[11]。AHA患者体内抗体多数为Ⅱ型抗体，以IgG4亚群最为多见^[12-13]，FVIII抗体主要结合于FVIII重链的A2区域和轻链的C2区域，且C2较A2更常见，通过与C2区域特异的氨基酸序列结合并阻断FVIII磷脂反应区域，从而抑制FVIII꞉C。

AHA的治疗主要包括迅速控制出血、清除自身抗体、积极处理原发病。在止血方面，静脉输注VIII因子或其制品、新鲜冷冻血浆、1-脱氨酸-8-D精氨酸加压素(1-desamino-8D-arginine vasopressin，DDAVP)及使用抗纤溶药物可取得一定止血效果。需注意避免使用非甾体类抗炎药物、抗凝药物、抗血小板聚集药物等一切可能影响凝血功能或加重出血程度的药物，若近期有使用该类药物均须立即停药。由于猪源性重组FVIII制品(recombinant pig activated factor VIII，rpFVIII)与人FVIII抗体的交叉反应率低，故而止血疗效较好、安全性高，此前一种重组猪FVIII产品(Obizur，OB-1)已被证实可以较好地控制AHA出血^[14]。抗体滴度>5 BU/mL时，选择旁路途径如输注重组VII因子(recombinant activated factor VII，rFVIIa)、活化凝血酶原复合物(activated prothrombin complex concentrate，aPCC)可获得较好的止血效果。rFVIIa和aPCC用药后完全缓解率分别为75%^[15]、80%^[16]。目前aPCC未在国内上市，一般用凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate，PCC)代替。

目前AHA清除自身抗体的一线治疗仍推荐单用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)或GC联合使用CTX进行治疗^[1]。个案报道中，GC单药、GC联合CTX以及给予RTX方案的中位部分缓解时间分别为56、42及42 d”^[1]。在一项纳入249名AHA患者的荟萃分析^[17]中，治疗有效率从单用GC的70%提高到联合CTX治疗的89%，这或许说明GC联合GTX或生物制剂治疗较GC单用疗效更佳。AHA清除抗体的二线治疗包括血浆置换、免疫吸附、除CTX外免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白等。血浆置换或者免疫吸附法可快速去除血浆中的抑制物并补充FVIII，以达到有效止血，但无法持续清除抑制物^[1]。由于免疫球蛋白在抑制抗体生成的同时也会抑制FVIII抗体活性，一般不单用，必要时可联合免疫抑制剂使用。

近年来越来越多的研究^[18-20]报道RTX在AHA治疗上疗效显著，当AHA常规治疗无效时，可尝试GC+RTX治疗。RTX主要作用于B细胞，可与CD20抗原特异性结合，形成抗原-抗体复合物，通过细胞毒作用促使B细胞溶解来减少或清除体内B细胞，从而达到抑制抗体生成的目的^[21]。据研究^[22]发现，有59%的患者在使用RTX治疗期间达到临床缓解，缓解率介于GC(48%)及GC+CTX(70%)之间，且一线治疗失败或复发的患者在使用RTX作为二线治疗的临床缓解率大约为50%。本例患者初始使用凝血酶原复合物、输注血浆、凝血因子、大剂量GC+CTX等治疗后应答仍不佳，启用RTX后症状好转且逐渐趋于平稳，APTT缩短，FVIII꞉C回升，FVIII滴度接近正常，说明RTX治疗有效，同时也提示针对继发于原有基础疾病的AHA患者，在控制出血和清除抗体的同时，积极治疗原发病也至关重要，基础疾病的治疗应因病而异，病因治疗的效果对于AHA的疗效往往显得极为重要，应针对不同基础疾病给予不同的个体化治疗方案。

AHA患者经治疗缓解后仍有高达20%的患者出现病情复发，因此，长期规律随访尤为重要。建议在缓解后的首6个月每月均监测APTT和FVIII꞉C，随后半年内每2~3个月监测1次，次年每6个月监测1次。本例患者出院至今已随访5年，定期监测APTT，未再发生AHA，病情稳定。

对于SLE患者，如果出现不明原因的出血，尤其是难以自止的出血，需高度警惕SLE合并AHA可能，尽快完善止凝血功能筛查、凝血因子及凝血因子抑制物滴度检测等以协助诊断。一经确诊，应积极处理原发病、清除体内自身抗体和迅速控制出血，争取获得较好的预后。

基金资助

广东省医学科研基金(A2018104)；汕头市医疗卫生科技计划(〔2022〕88)；汕头大学医学院临床项目提升计划(2014110109)。

This work was supported by the Medical Scientific Research Foundation of Guangdong Province (A2018104), the Medical Science and Technology Planning Project of Shantou City (〔2022〕88), and the Shantou University Medical College Clinical Research Enhancement Initiative (2014110109), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

叶梅 病例资料的收集和整理，文献复习，论文撰写；邓锐莹、申凤彩 病例资料的收集和整理；侯志铎 论文构思、修订与审校，经费支持；林玲 论文指导、修订。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202305789.pdf