Abstract
目的
糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一，也是慢性肾脏病和终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因。寻找和控制影响肾功能进展的因素至关重要。本研究旨在探讨血尿酸(serum uric acid，SUA)轨迹与2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肾功能进展的关系。
方法
选取2009年1月至2021年12月于中南大学湘雅三医院肾内科和内分泌科就诊且基线估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)的846例T2DM患者作为研究对象。收集多次测量的SUA数据，通过组基轨迹模型(group-based trajectory modeling，GBTM)识别SUA的发展轨迹。根据不同的SUA轨迹，将患者分为低轨迹组(105例)、中轨迹组(396例)、中高轨迹组(278例)及高轨迹组(67例)。采用Cox回归分析SUA轨迹对T2DM患者肾功能进展的影响，并按性别、年龄、病程、体重指数(body mass index，BMI)及糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)分层进行亚组分析。
结果
中位随访4.8年，随访结束时158例患者出现不同程度的肾功能进展。校正了多种混杂因素的Cox回归分析结果显示：高轨迹组出现eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR下降率≥50%、血肌酐(serum creatinine，Scr)翻倍及复合终点(eGFR下降率≥50%、Scr翻倍或ESRD)的风险较低轨迹组显著增加，HR分别为3.84(95% CI 1.83~8.05)、6.90(95% CI 2.27~20.96)、6.29(95% CI 2.03~19.52)、8.04(95% CI 2.68~24.18)。各轨迹组出现ESRD的风险差异均无统计学意义(均P>0.05)。亚组分析显示：与低轨迹组相比，在男性、女性、年龄<65岁、病程<10年、BMI≥24 kg/m2、HbA1c≥7%亚组中，高轨迹组出现eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的风险均增加(均P<0.05)。SUA轨迹与性别、年龄、病程、BMI及HbA1c均无交互作用(均P 交互>0.05)。
结论
高SUA轨迹增加了T2DM患者肾功能进展的风险，今后需关注SUA的长期纵向变化。
Keywords: 血尿酸轨迹, 2型糖尿病, 肾功能进展, 队列研究
Abstract
Objective
Diabetic kidney disease is one of the most serious complications of diabetes mellitus (DM), and it is a main cause for chronic kidney disease and end-stage kidney disease (ESRD). It is important to find out the factors that cause the progression of renal function. The study aims to explore the relationship between serum uric acid (SUA) trajectory and the progression of renal function in patients with Type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Methods
A total of 846 patients with T2DM, who were admitted to the Department of Nephrology and Endocrinology, the Third Xiangya Hospital of Central South University, from January 2009 to December 2021 and met the criteria of baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2), were selected as the research subjects. The SUA data of multiple measurements were collected and identified as different SUA trajectories by group-based trajectory modeling (GBTM). According to the SUA trajectories, the patients were divided into a low trajectory group (105 cases), a middle trajectory group (396 cases), a middle high trajectory group (278 cases), and a high trajectory group (67 cases). Cox regression analysis was used to examine the effect of SUA trajectory on the progression of renal function in patients with T2DM. Subgroup analysis was performed by sex, age, course of disease, body mass index (BMI) and hemoglobin A1c (HbA1c).
Results
The median follow-up was 4.8 years. At the end of follow-up, 158 patients had different degrees of decline in renal function. After adjusting for multiple confounding factors by Cox regression analysis, the risks of eGFR<60 mL/(min·1.73 m2), eGFR reduction rate≥50%, serum creatinine (Scr) doubling and composite endpoint (eGFR reduction rate≥50%, Scr doubling or ESRD) in the high trajectory group were significantly higher than those in the low trajectory group, with HR of 3.84 (95% CI 1.83 to 8.05), 6.90 (95% CI 2.27 to 20.96), 6.29 (95% CI 2.03 to 19.52), and 8.04 (95% CI 2.68 to 24.18), respectively. There was no significant difference in the risk of ESRD among the above 4 groups (all P>0.05). Subgroup analysis showed that: compared with the low trajectory group, the risks of eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) in patients with high trajectory in the subgroup of male, female, age<65 years, course of disease<10 years, BMI≥24 kg/m2 and HbA1c≥7% were increased (all P<0.05). The SUA trajectory had no interaction with sex, age, course of disease, BMI and HbA1c (all interactive P>0.05).
Conclusion
The high SUA trajectory increases the risk for progression of renal function in patients with T2DM. Long-term longitudinal changes of SUA should be paid attention to.
Keywords: serum uric acid trajectory, Type 2 diabetes mellitus, progression of renal function, cohort study
糖尿病是日益严重的全球健康问题，截止到2021年中国糖尿病患者人数已达1.4亿，位居世界首位[1]。糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最严重的微血管并发症之一，随着糖尿病人数的增加，DKD的患病人数也不断增加。目前DKD已成为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)及终末期肾脏病(end-stage kidney disease，ESRD)的主要原因，给家庭和社会带来了巨大的经济负担，积极寻找和控制DKD的危险因素以延缓和防止疾病进展至关重要[2]。既往研究[3-4]报道血尿酸(serum uric acid，SUA)是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肾功能进展的独立危险因素。然而，也有部分研究[5-6]显示二者无明显的相关性。已往研究大多基于单次检测的SUA值，而忽略了SUA随时间的变化及长期SUA变化对肾功能进展的影响。组基轨迹模型(group-based trajectory modeling，GBTM)是一种分析变量随时间或年龄变化轨迹的统计方法，其依据轨迹的特征进行分组，亚组间具有不同的发展轨迹，亚组内具有相同的发展轨迹，可有效弥补单次测量数据分析的不足[7]。本研究拟通过回顾性队列研究，利用GBTM识别T2DM患者的SUA发展轨迹，从而分析SUA轨迹对患者肾功能进展的影响。
1. 对象与方法
1.1. 对象
依据1999年WHO的糖尿病诊断标准[8]，选取2009年1月至2021年12月于中南大学湘雅三医院(以下简称“本院”)肾内科和内分泌科就诊的846例T2DM患者作为研究对象。纳入标准：1)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)；2)具有包括基线SUA在内的至少2次SUA检测数据；3)具有随访时的eGFR数据。排除合并糖尿病急性并发症、其他肾脏疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤及重要脏器功能严重不全者及数据不完整者。本研究已通过本院医学伦理委员会批准(审批号：快22156)。
1.2. 基线资料收集
收集基线时患者的年龄、性别、T2DM病程、身高、体重、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)等人口统计学数据，计算体重指数(body mass index，BMI)。于清晨采集所有研究对象的空腹外周静脉血以检测生物化学指标，主要包括血红蛋白(hemoglobin，Hb)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)及SUA等。SUA和Scr的检测采用全自动生化分析仪。为探讨SUA轨迹是否优于基线SUA，本研究进一步分析了基线SUA与T2DM患者肾功能进展的关系。依据基线SUA四分位数将患者分为4组，即Q1(<241 μmol/L)、Q2(241~294 μmol/L)、Q3(295~351 μmol/L)及Q4 (≥352 μmol/L)组，各组的患者例数分别为214、210、213、209例。
1.3. 随访
以患者每次门诊或住院治疗为1次随访，收集随访期间的SUA值、结局事件发生情况及发生时间等信息。为了更好地研究SUA轨迹与肾功能进展之间的关系，本研究采用多个结局事件，包括eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR下降率≥50%、Scr翻倍、ESRD及复合终点(eGFR下降率≥50%、Scr翻倍或ESRD)。eGFR的计算采用2009年慢性肾脏病流行病学合作研究组公式[9][eGRF下降率=(基线eGFR-随访eGFR)/基线eGFR×100%]；Scr翻倍定义为Scr水平升高达基线的2倍及以上；ESRD定义为eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)。因本研究中的eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)事件多发生在其余结局事件之前，所以仅选取基线及至eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)发生时的所有SUA值进行轨迹分析，以此来探究SUA轨迹与各结局事件的关系。根据GBTM确定的SUA轨迹，将患者分为低轨迹组、中轨迹组、中高轨迹组和高轨迹组。当仅发生eGFR< 60 mL/(min·1.73 m2)时，继续随访至其他结局事件发生，未出现结局事件则随访至末次就诊。
1.4. 统计学处理
采用Stata 17.0中的“traj”程序进行SUA轨迹分析，依次拟合一至多组模型，比较各模型的拟合参数，选取贝叶斯信息准则绝对值最接近0、各轨迹组的平均后验概率大于0.7、且各组的成员比例不小于5%的模型作为最优模型[10-11]，由此确定轨迹组数与形状。采用Stata 17.0和SPSS 25.0软件进行数据分析。非正态分布计量资料以中位数(M)及四分位数(Q L，Q U)表示，多组间比较分析采用 Kruskal-Wallis检验。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用Cox回归分析SUA轨迹对T2DM患者肾功能进展的影响。按性别、年龄、病程、BMI以及HbA1c分层进行亚组分析，以探究Cox回归分析结果的稳健性并确定可能影响关联的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 一般情况
846例T2DM患者中，男性546例(64.5%)，女性300例(35.5%)，基线年龄为58(49，65)岁，基线eGFR为100.3(84.5，114.0) mL/(min·1.73 m2)。中位随访时间4.8年，最长随访时间6年。随访结束时158例(18.7%)患者出现eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、86例(10.2%)患者出现eGFR下降率≥50%、69例(8.2%)患者Scr翻倍、30例(3.5%)患者进入ESRD，91例(10.8%)患者出现复合终点。
2.2. SUA轨迹分组及基线资料比较
低轨迹组、中轨迹组、中高轨迹组和高轨迹组的患者例数和占比分别为105例(12.4%)、396例(46.8%)、278例(32.9%)及67例(7.9%)(图1)。4组在男性患者比例及基线BMI、Hb、TG、Scr等方面的差异均具有统计学意义(均P<0.05)，其余指标如年龄、病程、SBP、DBP、HbA1c、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR等的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
图1.
T2DM患者随时间变化的SUA轨迹
Figure 1 SUA variation trajectories relating to time in patients with T2DM SUA: Serum uric acid; T2DM: Type 2 diabetes mellitus.
表1.
不同SUA轨迹分组基线资料的比较
Table 1 Comparison of baseline data of different SUA trajectory groups
| 组别 | n | 男/[例(%)] | 年龄/岁 | 病程/年 | BMI/(kg·m-2) | SBP/mmHg |
|---|---|---|---|---|---|---|
| P | <0.001 | 0.210 | 0.967 | 0.011 | 0.666 | |
| 低轨迹组 | 105 | 46(43.8) | 59(51, 67) | 7(3, 11) | 23.9(22.5, 25.8) | 130(123, 140) |
| 中轨迹组 | 396 | 255(64.4) | 57(50, 65) | 7(3, 10) | 24.9(23.0, 26.9) | 130(122, 143) |
| 中高轨迹组 | 278 | 196(70.5) | 57(48, 64) | 7(3, 11) | 24.9(23.4, 26.9) | 130(121, 141) |
| 高轨迹组 | 67 | 49(73.1) | 59(46, 66) | 7(2, 11) | 24.7(22.7, 27.9) | 130(122, 143) |
| 组别 | DBP/mmHg | Hb/(g·L-1) | HbA1c/% | FBG/(mmol·L-1) | HDL-C/(mmol·L-1) | LDL-C/(mmol·L-1) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| P | 0.230 | 0.001 | 0.494 | 0.949 | 0.113 | 0.666 |
| 低轨迹组 | 78(71, 82) | 132(123, 144) | 8.8(7.3, 10.3) | 7.7(6.2, 9.6) | 1.19(1.09, 1.55) | 2.51(1.91, 3.04) |
| 中轨迹组 | 78(72, 84) | 138(126, 149) | 8.7(7.3, 10.5) | 8.0(6.1, 10.1) | 1.17(0.98, 1.39) | 2.38(1.90, 2.96) |
| 中高轨迹组 | 80(72, 85) | 142(128，151) | 8.3(7.0, 10.3) | 7.6(6.3, 9.7) | 1.14(0.96, 1.39) | 2.37(1.87, 2.87) |
| 高轨迹组 | 80(75, 86) | 134(123, 147) | 8.7(6.6, 10.6) | 7.8(6.5, 9.9) | 1.10(1.00, 1.28) | 2.41(1.82, 2.90) |
| 组别 | TC/(mmol·L-1) | TG/(mmol·L-1) | BUN/(mmol·L-1) | Scr/(mg·dL-1) | eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] |
|---|---|---|---|---|---|
| P | 0.788 | 0.011 | 0.624 | <0.001 | 0.792 |
| 低轨迹组 | 4.77(3.98, 5.44) | 1.38(0.97, 2.20) | 5.48(4.46, 6.70) | 0.68(0.58, 0.82) | 100.2(89.5, 112.7) |
| 中轨迹组 | 4.68(3.98, 5.49) | 1.67(1.10, 2.62) | 5.16(4.34, 6.28) | 0.76(0.62, 0.89) | 100.8(86.8, 113.2) |
| 中高轨迹组 | 4.72(4.11, 5.25) | 1.83(1.20, 3.05) | 5.28(4.47, 6.25) | 0.78(0.66, 0.93) | 100.3(81.2, 116.7) |
| 高轨迹组 | 4.68(3.96, 5.25) | 1.64(1.01, 2.84) | 5.28(4.13, 6.55) | 0.79(0.68, 0.96) | 95.1(80.2, 114.8) |
1 mmHg=0.133 kPa。表中除男性为正态分布计量资料外，其他都是非正态分布计量资料，用中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示。SUA：血尿酸；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；BUN：血尿素氮；Scr：血肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率。
2.3. SUA轨迹与肾功能进展的关系
除中轨迹组Scr翻倍的发生率较中高轨迹组稍高外，其余各结局事件的发生率均随SUA轨迹的升高而增大，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。校正了性别及基线年龄、病程、BMI、SBP、DBP、Hb、HbA1c、FBG、LDL-C、eGFR等指标的Cox回归分析显示：与低轨迹组比较，中高轨迹组、高轨迹组发生eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的风险分别增加了1.34倍(HR=2.34，95% CI 1.18~4.66)、2.84倍(HR=3.84，95% CI 1.83~8.05)，高轨迹组发生eGFR下降率≥50%、Scr翻倍的风险分别增加了5.90倍(HR=6.90，95% CI 2.27~20.96)、5.29倍(HR=6.29，95% CI 2.03~19.52)，中高轨迹组(HR=3.07，95% CI 1.06~8.86)、高轨迹组(HR=8.04，95% CI 2.68~24.18)出现复合终点的风险也明显增加。4组出现ESRD的风险差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。
表2.
SUA轨迹与肾功能进展关系的Cox回归分析
Table 2 Cox regression analysis of the relationship between SUA trajectory and the progress of renal function
| 组别 | eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) | eGFR下降率≥50% | Scr翻倍 | ESRD | 复合终点 |
|---|---|---|---|---|---|
| 低轨迹组 | |||||
| 例数(%) | 10(9.5) | 4(3.8) | 4(3.8) | 1(1.0) | 4(3.8) |
| 模型1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 模型2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 中轨迹组 | |||||
| 例数(%) | 59(14.9) | 32(8.1) | 29(7.3) | 12(3.0) | 34(8.6) |
| 模型1† | 1.57(0.80~3.07) | 2.13(0.75~6.03) | 1.94(0.68~5.52) | 3.25(0.42~25.00) | 2.27(0.81~6.41) |
| 模型2† | 1.43(0.72~2.84) | 1.78(0.62~5.14) | 1.73(0.59~5.04) | 1.88(0.23~15.35) | 1.93(0.67~5.54) |
| 中高轨迹组 | |||||
| 例数(%) | 61(21.9) | 32(11.5) | 20(7.2) | 12(4.3) | 33(11.9) |
| 模型1† | 2.45(1.25~4.77)* | 3.13(1.11~8.86)* | 1.95(0.67~5.72) | 4.64(0.60~35.71) | 3.24(1.15~9.13)* |
| 模型2† | 2.34(1.18~4.66)* | 2.90(1.00~8.39) | 1.93(0.64~5.80) | 3.09(0.39~24.77) | 3.07(1.06~8.86)* |
| 高轨迹组 | |||||
| 例数(%) | 28(41.8) | 18(26.9) | 16(23.9) | 5(7.5) | 20(29.9) |
| 模型1† | 4.98(2.42~10.27)* | 7.48(2.53~22.14)* | 6.65(2.22~19.93)* | 8.14(0.96~69.67) | 8.40(2.87~24.60)* |
| 模型2† | 3.84(1.83~8.05)* | 6.90(2.27~20.96)* | 6.29(2.03~19.52)* | 3.76(0.42~33.43) | 8.04(2.68~24.18)* |
†数据以HR(95% CI)表示。模型1：未校正；模型2：校正性别及基线年龄、病程、BMI、SBP、DBP、Hb、HbA1c、FBG、LDL-C、eGFR等；*P<0.05。SUA：血尿酸；eGFR：估算肾小球滤过率；Scr：血肌酐；ESRD：终末期肾病；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。
2.4. SUA轨迹与eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)发生风险关联的亚组分析
亚组分析结果显示：在男性、女性、年龄<65岁、病程<10年、BMI≥24 kg/m2以及HbA1c≥7%的患者中，高轨迹组发生eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的风险较低轨迹组显著增加(P<0.05)。在其余亚组中，各SUA轨迹组肾功能进展的风险差异无统计学意义(P>0.05)。SUA轨迹与性别、年龄、病程、BMI、HbA1c之间均无交互作用(均P 交互>0.05，表3)。
表3.
SUA轨迹与eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)发生风险关联的亚组分析[HR(95% CI)]
Table 3 Subgroup analysis of the association between SUA trajectory and the risk of eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) [HR(95% CI)]
| 组别 | 性别 | 年龄/岁 | 病程/年 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | <65 | ≥65 | <10 | |
| P 交互值 | 0.809 | 0.234 | |||
| 低轨迹组 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 中轨迹组 | 1.02(0.39~2.64) | 2.29(0.84~6.25) | 2.19(0.77~6.23) | 0.90(0.34~2.37) | 2.47(0.73~8.41) |
| 中高轨迹组 | 1.71(0.66~4.42) | 3.56(1.28~9.88)* | 3.34(1.17~9.57)* | 1.79(0.68~4.70) | 4.37(1.27~14.95)* |
| 高轨迹组 | 2.86(1.04~7.86)* | 5.06(1.53~16.68)* | 7.81(2.54~24.01)* | 1.21(0.39~3.82) | 6.75(1.86~24.51)* |
2.5. 基线SUA与肾功能进展的关系
多因素Cox回归分析显示：Q4组发生eGFR< 60 mL/(min·1.73 m2)、eGFR下降率≥50%、Scr翻倍、复合终点的风险均较Q1组增加，但相应的HR值较SUA轨迹小(HR=2.54，95% CI 1.55~4.18和HR=3.84，95% CI 1.83~8.05；HR=2.74，95% CI 1.39~5.38和HR=6.90，95% CI 2.27~20.96；HR=2.82，95% CI 1.37~5.80和HR=6.29，95% CI 2.03~19.52；HR=2.99，95% CI 1.58~5.66和HR=8.04，95% CI 2.68~24.18)；与SUA轨迹相同，基线SUA Q1~Q4组出现ESRD的风险差异也无统计学意义(P>0.05，表4)。
表4.
基线SUA与肾功能进展关系的Cox回归分析
Table 4 Cox regression analysis of the relationship between baseline SUA and the progress of renal function
| 组别 | 病程/年 | BMI/(kg·m-2) | HbA1c/% | ||
|---|---|---|---|---|---|
| ≥10 | <24 | ≥24 | <7 | ≥7 | |
| P 交互值 | 0.573 | 0.744 | 0.073 | ||
| 低轨迹组 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 中轨迹组 | 0.91(0.39~2.11) | 1.12(0.44~2.83) | 1.63(0.56~4.78) | 0.74(0.08~7.15) | 1.72(0.83~3.53) |
| 中高轨迹组 | 1.62(0.70~3.76) | 2.21(0.84~5.82) | 2.39(0.82~6.94) | 2.63(0.28~25.15) | 2.22(1.06~4.64)* |
| 高轨迹组 | 2.52(0.98~6.48) | 2.37(0.85~6.64) | 4.97(1.59~15.52)* | 1.48(0.14~15.34) | 4.70(2.11~10.48)* |
除分组变量外，各亚组均校正性别及基线年龄、病程、BMI、SBP、DBP、Hb、HbA1c、FBG、LDL-C、eGFR等；*P<0.05。SUA：血尿酸；eGFR：估算肾小球滤过率；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。
表4.
基线SUA与肾功能进展关系的Cox回归分析
Table 4 Cox regression analysis of the relationship between baseline SUA and the progress of renal function
| 组别 | eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) | eGFR下降率≥50% | Scr翻倍 | ESRD | 复合终点 |
|---|---|---|---|---|---|
| 基线SUA Q1组 | |||||
| 例数(%) | 27(12.6) | 15(7.0) | 14(6.5) | 2(0.9) | 17(7.9) |
| 模型1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 模型2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 基线SUA Q2组 | |||||
| 例数(%) | 33(15.7) | 18(8.6) | 15(7.1) | 10(4.8) | 18(8.6) |
| 模型1† | 1.32(0.79~2.19) | 1.27(0.64~2.51) | 1.12(0.54~2.31) | 5.24(1.15~23.90)* | 1.12(0.58~2.18) |
| 模型2† | 1.54(0.91~2.60) | 1.50(0.73~3.06) | 1.35(0.62~2.94) | 4.58(0.94~22.37) | 1.37(0.68~2.74) |
| 基线SUA Q3组 | |||||
| 例数(%) | 33(15.5) | 18(8.5) | 11(5.2) | 5(2.3) | 18(8.5) |
| 模型1† | 1.41(0.85~2.35) | 1.39(0.70~2.76) | 0.90(0.41~1.97) | 2.87(0.56~14.79) | 1.22(0.63~2.38) |
| 模型2† | 1.36(0.79~2.32) | 1.58(0.77~3.23) | 1.17(0.51~2.65) | 3.97(0.73~21.71) | 1.45(0.73~2.89) |
| 基线SUA Q4组 | |||||
| 例数(%) | 65(31.1) | 35(16.7) | 29(13.9) | 13(6.2) | 38(18.2) |
| 模型1† | 2.67(1.70~4.18)* | 2.50(1.36~4.58)* | 2.19(1.16~4.16)* | 7.08(1.60~31.39)* | 2.41(1.36~4.27)* |
| 模型2† | 2.54(1.55~4.18)* | 2.74(1.39~5.38)* | 2.82(1.37~5.80)* | 4.69(0.94~23.41) | 2.99(1.58~5.66)* |
†数据以HR(95% CI)表示。模型1：未校正；模型2：校正性别及基线年龄、病程、BMI、SBP、DBP、Hb、HbA1c、FBG、LDL-C、eGFR等；*P<0.05。SUA：血尿酸；eGFR：估算肾小球滤过率；Scr：血肌酐；ESRD：终末期肾病；BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；Hb：血红蛋白；HbA1c：糖化血红蛋白；FBG：空腹血糖；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。
3. 讨 论
本研究结果显示：T2DM患者不良肾脏结局事件的发生率随着SUA轨迹的升高而升高，高SUA轨迹与T2DM患者的肾功能进展独立相关，且未发现任何亚组变量(包括性别、年龄、病程、BMI及HbA1c等)显著改变SUA轨迹与肾功能进展之间的关联。此外，在反映SUA与肾功能进展的关系上，SUA轨迹是比基线SUA更灵敏的指标。
有研究[4, 12]显示SUA是T2DM患者肾功能进展的独立危险因素。Wang等[4]对3 123名eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)的T2DM患者进行为期5年的随访，发现最高SUA四分位数组eGFR下降的风险较最低SUA四分位数组明显增加。Kaewput等[12]的研究则显示SUA是CKD 3~4期T2DM患者进展到CKD 5期的危险因素之一，SUA每增加1 mg/dL患者进入CKD 5期的风险增加24%。然而，也有部分研究[5-6]显示SUA与T2DM患者肾功能进展无相关性。一项纳入了405名eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)的T2DM患者的前瞻性队列研究[5]未发现SUA与eGFR快速下降[eGFR平均每年下降至少4 mL/(min·1.73 m2)]之间存在显著关联。Zou等[6]对393例经活检证实为DKD的中国T2DM患者进行了中位时间3年的随访，未发现SUA与患者发展为ESRD的风险之间存在显著相关性。上述研究均基于单次检测的基线SUA，未能考虑到长期SUA变化对肾功能的影响，这可能是出现不一致结果的原因之一。一项前瞻性队列研究[13]考虑了长期SUA变化的影响，发现ΔSUA(随访结束的SUA-基线SUA)而非基线SUA升高与老年T2DM患者的eGFR下降相关。然而，此SUA变化仅基于基线和随访结束时的2个临界点，这过度简化了SUA纵向变化的异质性和复杂模式。
GBTM是一种能够很好地反映变量纵向动态变化的方法，目前已有较多研究[14-15]采用该方法来识别个体某一指标的发展轨迹。Tsai等[14]采用GBTM识别出了CKD患者不同的SUA轨迹，并发现升高的SUA轨迹与患者的ESRD事件和全因病死率相关。Li等[15]研究了SUA轨迹与不同BMI水平的健康体检人群糖尿病发病的关系，观察到超重人群中高SUA轨迹与糖尿病风险之间存在显著关联，并发现SUA轨迹是比基线SUA更灵敏的指标。上述研究表明高SUA轨迹增加了超重人群罹患糖尿病的风险以及CKD患者肾功能进展的风险，但目前尚无研究探索SUA轨迹与T2DM人群肾功能进展的关系。本研究选取T2DM患者作为研究对象，采用GBTM识别出了4条不同变化特征的SUA轨迹，并发现高SUA轨迹与多种不良肾脏结局事件具有显著相关性，是患者肾功能进展的独立危险因素。亚组分析显示：无亚组变量显著改变SUA轨迹与肾功能进展的关联，在年龄≥65岁、病程≥10年、BMI<24 kg/m2以及HbA1c<7%的患者中，SUA与肾功能进展未显示出相关性，这可能与这些亚组中结局事件发生例数少，统计学效力降低有关。此外，基线SUA也与T2DM患者的肾功能进展显示出了相关性，但在Cox回归分析中其相应的HR值较SUA轨迹小，因此，SUA轨迹是比基线SUA更灵敏的指标，更能反映SUA对T2DM患者肾功能的影响，也由此提示长期监测SUA的重要性。
目前的研究认为高尿酸血症可导致肾脏损害，这与多种机制有关，包括尿酸盐结晶沉积、诱导氧化应激、刺激炎症反应、诱导内皮功能障碍、诱导肾纤维化和肾小球硬化等[16]。研究[17]显示降尿酸治疗对肾功能具有益处。然而，也有研究[18]不支持使用降尿酸治疗来减缓CKD的进展。出现不同结果的原因可能与研究人群、研究设计、样本量等不同有关，未来需要更多大型的临床试验来研究降尿酸治疗与肾脏远期预后的关系。
本研究具有一定的局限性：首先，本研究为单中心研究，且样本量较小，这可能导致分析结果存在一定的偏倚。其次，研究未能掌握患者的饮食习惯及药物使用情况等对SUA水平产生影响的因素。最后，本研究为回顾性队列研究，仍需要进一步的前瞻性队列研究来证明SUA纵向变化对肾功能的影响。
综上所述，高SUA轨迹增加了T2DM患者肾功能进展的风险，且SUA轨迹是比基线SUA更灵敏的反映SUA与肾功能进展关系的指标，因此，需关注SUA的纵向变化。T2DM患者需动态监测并长期维持SUA水平在合适范围内，以延缓和防止严重肾脏结局事件的发生。
基金资助
国家自然科学基金(82070759)；湖南省自然科学基金(2021JJ31032)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation (82070759) and the Natural Science Foundation of Hunan Province (2021JJ31032), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
潘锦婷 研究设计，数据采集及分析，论文撰写及修改；杨琦、彭娟 数据采集及分析；李爱梅、刘妍、易斌 研究设计及论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202305725.pdf
参考文献
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