继发嗜血现象的重症急进型隐源性机化性肺炎1例

Abstract

Cryptogenic organic pneumonia (COP) refers to organic pneumonia that has not been identified a clear cause by current medical methods. A small proportion of COP can exhibit severe and progressive characteristics, while severe COP can cause systemic inflammatory storms and can be secondary to hemophilia. This article reported a case of acute severe COP secondary to hemophilia. A 67-year-old male patient was admitted to the hospital due to cough, shortness of breath, and fever. At first, he was misdiagnosed as severe pneumonia, but failed to receive anti infection treatments. Sputum pathogenetic examination and Macrogene testing of alveolar lavage fluid were performed, and no etiology was found to explain the patient’s condition. The condition was gradually worsened and hemophilia occurred to explain, suggesting that acute severe COP was relevant. After receiving hormone treatment, the condition gradually relieved and the absorption of lung lesions improved. Hemophilia secondary to COP is rare, and the specific mechanism needs further study.

隐源性机化性肺炎(cryptogenic organic pneumonia，COP)是一种临床上相对少见的肺部疾病，重症急进型COP患者病死率高，其发病机制目前尚不明确，但与肺组织的机化相关^[1]。COP的临床表现主要为咳嗽、气促，部分患者有发热，症状并无特异性，发现初期与肺部感染不易鉴别，尤其是当患者在大创伤下出现炎症生化指标异常升高、嗜血现象时更难早期诊断COP。本文介绍1例重症急进型COP继发嗜血现象患者，并结合文献总结分析冠脉动脉旁路移植术后出现高热、咳嗽、进展性呼吸困难的原因，旨在为此类危重症患者的救治提供临床经验。

1. 病例资料

1.1. 一般资料

患者，男，67岁，因“咳嗽咳痰、气促、发热20余天”于2021年12月12日入院。患者自诉2021年11月11日因“冠脉多支多处狭窄”于中南大学湘雅医学院附属株洲医院(以下简称“我院”)行“冠状动脉旁路移植术”，术后连续3 d胸片检查无异常。术后第5天左右患者出现发热，发热无时间规律，无畏寒、寒战，药物可退热。逐渐出现咳嗽、咳痰，咳黄白黏痰，痰量较多，最高体温达38.9 ℃，床旁胸片提示少许新增炎症病灶。进一步查肺部CT示：双肺间质性肺炎、慢性支气管炎并肺气肿、少许胸腔积液及心包积液。先后予哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他汀+万古霉素、头孢哌酮钠舒巴坦钠+万古霉素抗感染治疗，疗效差，复查肺部影像提示肺部病灶进展，且在氧流量3 L/min时指脉氧维持在88%左右。11月26日转入上级医院重症监护室，行痰真菌培养及鉴定提示近平滑念珠菌。先后予头孢哌酮钠舒巴坦钠+达托霉素、利奈唑胺+左氧氟沙星抗细菌感染，卡泊芬净、伏立康唑抗真菌治疗(11月26日至12月12日)，患者症状无改善，肺部病灶进行性进展(图1)。患者及其家属要求回当地医院诊治，遂再次入住我院。既往有慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、冠心病病史多年。

图1.

肺部CT示肺部病灶进行性进展

Figure 1 Lung CT showing progressive progression of lung lesions

A: November 18, 2021; B: November 23, 2021; C: December 17, 2021.

1.2. 检查结果

体格检查：体温36.3 ℃，脉搏103次/min，呼吸 24次/min，血压98/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，指脉氧92%(高流量吸氧，50%氧浓度)。营养差，重病病容，精神差。全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双肺呼吸音偏低，双肺可闻及较多湿啰音，未闻及干啰音和胸膜摩擦音。全身皮肤多处散在瘀斑。左下肢及双足背浮肿。胸前区可见长约30 cm手术疤痕。腹部检查无特殊。

血气分析：pH值为7.52，PCO₂为47 mmHg，PO₂为45 mmHg，血氧饱和度为86%(2 L/min)，氧合指数为155。血常规：白细胞(white blood cell，WBC)为12.57×10⁹/L，中性粒细胞百分比为96.3%，血小板(platelet，PLT)为191×10⁹/L，血红蛋白为83 g/L。大便常规+隐血、小便常规均无异常。肝功能(白蛋白为33.7 g/L)、肾功能、凝血功能、电解质、血糖、血脂、血管炎三项定量+抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-cyclic peptide containing citrulline，anti-CCP)测定+狼疮全套+抗肾小球基底膜抗体等均大致正常。心肌酶中乳酸脱氢酶为432.1 U/L(参考值85~250 U/L)，余正常；脑钠肽前体为1 654 pg/mL(参考值<125 pg/mL)。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)为99 mm/h；C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)为241.6 mg/L；白细胞介素-6升高，为116.22 pg/mL(参考值≤5.4 pg/mL)；多次降钙素原(procalcitonin，PCT)检查均在正常范围。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高，为21.14 ng/mL。痰抗酸染色阴性，结核感染T细胞斑点检测阴性。糖化血红蛋白为6.4%。

1.3. 诊断与治疗

入院诊断为“1. 双肺病变查因：重症肺炎？非感染性病变？其他；2. I型呼吸衰竭”。入院予美罗培南+伏立康唑抗感染、经鼻高流量湿化氧疗、营养支持、保护胃黏膜、输血等对症支持治疗。住院期间D-二聚体逐渐升高，起初为6.1 μg/mL，后升高至D-二聚体>20 μg/mL(参考值<5 μg/mL)。痰培养示嗜麦芽窄食假单胞菌阳性，左氧氟沙星等药物敏感(考虑为外院重症监护室带入的定植菌)。乳酸脱氢酶、铁蛋白等进行性升高，乳酸脱氢酶最高达3 486 U/L，铁蛋白>40 000 ng/mL，贫血进行性加剧(无失血依据)，血红蛋白最低达50 g/L。完善骨髓细胞学示：骨髓增生活跃，粒系比例增高，可见嗜血现象(图2)。进一步完善T淋巴细胞亚群示CD4⁺ T细胞下降，CD8⁺ T细胞上升，自然杀伤(natural killer，NK)细胞活性下降，可溶性CD25正常，多学科讨论诊断为“嗜血现象”。多次血培养未见细菌。双下肢血管彩超提示双下肢动脉粥样硬化。心脏彩超未提示肺动脉高压。1个月左右连续3次肺部CT血管成像(CT angiography，CTA)均未见栓塞，提示双中下肺间质性肺炎(图3)，肺部病灶较前逐次进展。经上述治疗1周后病情无改善，炎症指标、生化指标均进行性升高，病因仍未明确。跟患者家属反复沟通后，患者家属拒绝气管插管状态下行纤维支气管镜检查，反复劝说后，予床旁完善二维超声检查引导下经皮肺穿刺活检术，活检标本宏基因组二代测序(metagenomic next-generation sequencing，mNGS)未发现特殊阳性菌，病检(中国医科大学病理教研室)示：过碘酸雪肤染色(periodic Acid-Schiff stain，PAS)、消化PAS及六胺银染色均为阴性，肺间质慢性炎症伴纤维化，结合病史考虑机化性肺炎，请结合临床和影像排除间质性肺炎(图4)。综合患者病情及上述所有检查资料，诊断考虑重症急进型COP继发嗜血现象I型呼吸衰竭。起始予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注治疗，患者症状逐渐缓解，1周后过渡至口服甲泼尼龙30 mg，逐渐减量，1月余后复查肺部CT示病灶吸收好转(图5)。复查CEA、乳酸脱氢酶、铁蛋白均逐渐下降至正常水平。

图2.

骨髓细胞学结果

Figure 2 Result of bone marrow cytology

The bone marrow hyperplasia is active, the proportion of granulocyte is increased, and hemophilia is visible (red arrows).

图3.

肺部CT示双肺实变影

Figure 3 Lung CT showing consolidation of both lung fields

图4.

肺组织病理检查结果

Figure 4 Results of lung tissue pathological examination

Chronic interstitial inflammation with fibrosis in the lung. Considering the history of organic pneumonia, interstitial pneumonia was excluded based on clinical and imaging findings (the red arrow indicates Masson bodies). A: Hematoxylin and eosin staining, ×100; B: Hematoxylin and eosin staining, ×200.

图5.

经激素治疗后复查肺部CT示肺部病灶明显吸收好转

Figure 5 After hormone treatment, lung CT shows a significant improvement in absorption of the lung lesions (B) compared with before the treatment (A)

2. 讨 论

结合该病例救治过程，笔者主要从大手术后出现发热的病因分析、对双肺实变影伴呼吸衰竭患者的病因思考以及重症COP患者继发嗜血现象的病因分析3方面进行讨论。

对于大手术后出现发热的病因分析：临床上外科大手术后1~3 d出现发热较常见^[2-3]，炎症间质出血或术后出血致贫血等因素较多见^[3-5]。术后5~6 d出现发热需高度警惕感染，伤口局部感染、血流感染或肺部感染是发热的常见因素。本例患者术后5 d出现发热，起初为低热，术后连续3 d查床旁胸片均未见肺部新发感染灶，WBC、ESR、CRP等指标均升高明显，故而起初考虑手术相关的血流感染使用针对血流感染的强效抗生素亚胺培南西司他汀+万古霉素(均足量)，但疗效差，且多次血培养未见细菌生长，不支持血流感染。患者手术伤口局部干燥，不考虑伤口局部感染因素。该患者术后1周左右出现发热、咳嗽咳痰并呼吸衰竭，查肺部CT示双中下肺实变影，多考虑重症肺炎或重症肺炎并肺栓塞可能。患者病情进展迅速，经鼻氧疗勉强维持指脉氧在88%左右。重症肺炎诊断标准^[6]包括2条主要标准、9条次要标准，符合1条主要标准或3条及以上次要标准即可诊断为重症肺炎。该患者呼吸频率>30次/min、氧合指数<250及多肺叶浸润，满足3条次要标准，达到重症肺炎诊断标准。后痰培养提示嗜麦芽窄食假单胞菌(不耐药)，上级医院有使用左氧氟沙星等药物，仍无效，结合重症监护室定植菌，考虑该菌并非致病菌。目前病原学仍不明确。本例患者经抗感染治疗1个月左右仍无效，所使用抗生素无特殊病原菌依据，虽白细胞、ESR、CRP升高明显，上述指标对于任何能引起机体炎症的病因均可升高，但多次PCT检查无异常，目前感染依据不足。另外D-二聚体升高明显，多次肺动脉CTA及双下肢血管彩超检查未发现栓塞依据。研究^[7-9]报道高达14%的冠脉搭桥手术患者在出院后30 d内出现并发症，包括胸骨伤口感染、肺炎、血栓栓塞、移植物衰竭、心房颤动、肺动脉高压、心包积液、中风、肾损伤等。多支血管疾病的患者因复杂的解剖结构术后发生肺部病变的风险相对较高，如肺不张、肺炎、胸膜炎及栓塞。在整个诊疗过程中，已完善诸多检查，均不支持肺部感染、肺栓塞。

对双肺实变影伴呼吸衰竭患者的病因思考：对于双肺病变查因患者，临床上常从感染性因素和非感染性因素进行分析，该患者有发热症状，双肺实变影，CRP、ESR高，多次查PCT均正常，多次病原学培养无依据，强效抗细菌感染治疗无效，细菌性肺炎依据不足。痰真菌培养及鉴定提示近平滑念珠菌阳性，抗真菌感染治疗病情无缓解，炎症指标无下降，肺部影像未见吸收好转。多次痰培养均提示近平滑念珠菌，患者有入住重症监护室，考虑为重症监护室定植菌，经皮肺穿刺活检组织mNGS也无特殊阳性菌发现，结合上述情况，故而需考虑非感染性因素。非感染性因素可致发热及咳嗽咳痰、双肺实变影的病因常有血液系统疾病(如淋巴瘤)、风湿结缔组织疾病、间质性肺疾病活动期等，风湿结缔组织疾病相关抗体检查均提示阴性，无关节疼痛、皮疹、异常脱发、雷诺现象等症状，不考虑风湿结缔组织疾病相关性因素。虽CEA升高，炎症期可出现CEA升高，且后复查CEA恢复正常水平，另患者肺部病灶为短期内迅速进展，不符合肿瘤自然发展特征，且肺穿刺病理不支持肿瘤诊断，故不考虑。在急进型非感染性肺部疾病中，需考虑间质性肺疾病的迅速进展。本例患者病情迅速进展，以发热、较多粘痰、急性呼吸衰竭为特征，炎症指标升高明显，仔细查阅患者肺部CT，患者肺部影像具有多态性(实变影、条索影、支气管充气征等)、多发性(双侧多肺叶分布)、多变性等特征，结合经皮肺穿刺活检标本病理结果，排除需鉴别的疾病，该患者起病急且发展迅速，故而诊断为重症急进型COP。临床上COP分4型^[1]，其中重症急进型发病率较低，该型COP病死率高，若能早期诊断并给予合理治疗，预后良好，可降低病死率。因此，对于重症、进展迅速的双肺实变影且合并急性呼吸衰竭患者，抗感染半个月左右无效，需警惕重症急进型COP可能。对于重症、进展迅速的双肺实变影且合并急性呼吸衰竭患者，若近期有接受大型手术、创伤、应激的病史，除考虑常规的感染性疾病，也要警惕非感染性疾病如重症COP可能，尽早行肺部病灶组织病理学检查寻找依据，以免贻误病情，提高治疗成功率。

重症急进型COP患者继发嗜血现象的原因思考分析：嗜血现象是嗜血综合征的一种骨髓形态学表现，骨髓细胞学中可见巨噬细胞吞噬红细胞、血小板等吞噬现象^[10]。继发性嗜血现象常由感染(如细菌、病毒等)、恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病等引起^[11]。间质性肺疾病的通常发病机制为易感机体在暴露因素刺激下促使损伤的肺泡上皮细胞分泌炎症介质，募集炎症细胞(巨噬细胞、单核细胞等)，在体内形成一种以炎症为基础的损伤-修复的病理过程^[12]。隐源性机化性肺炎为间质性肺疾病的一种类型，且重症急进型COP往往全身炎症反应重，在全身炎症反应风暴下，大量单核巨噬细胞分泌大量细胞因子，刺激巨噬细胞增殖并吞噬血细胞。全身多系统损伤，血细胞及组织细胞死亡分解，大量释放乳酸脱氢酶、铁蛋白等细胞产物，从而出现乳酸脱氢酶、铁蛋白升高，故而该患者嗜血现象考虑重症急进型COP导致。本文病例为首次报道，目前国内外未见类似病例。

临床工作中遇到术后出现发热、咳嗽、肺部病灶进展迅速，CRP、ESR升高，但多次PCT正常，抗感染治疗超半月以上无效，双肺实变影，需考虑到非感染性发热因素，如隐源性机化性肺炎，以免延误病情。

基金资助

湖南省自然科学基金(2022JJ50105)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (2022JJ50105).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

周钱辉、颜又新、刘毅 病例收集，论文撰写和修订；熊佳丽、高燕 论文构思、撰写和修订；周军、王琳、陈雀飞 论文撰写和修订。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202306935.pdf