Abstract
强直性肌营养不良1型(myotonic dystrophy type 1，DM1)为罕见的常染色体显性遗传性疾病。中南大学湘雅三医院内分泌科收治1例以早发糖尿病和肌力下降为表现的DM1患者。采集患者外周血提取DNA进行基因检测，发现患者强直性肌营养不良蛋白激酶(dystrophia myotonica protein kinase，DMPK)基因的3'-非翻译区(3'- untranslated region，3'-UTR)的三核苷酸CTG重复大于100次，DM1诊断明确。对于合并肌肉症状等多系统异常的糖尿病患者，应当注意DM1这一罕见疾病的筛查。
Keywords: 糖尿病, 强直性肌营养不良1型, 强直性肌营养不良蛋白激酶
Abstract
Myotonic dystrophy type 1 (DM1, OMIM 160900) is a rare autosomal dominant hereditary disease. A case of DM1 patient with early onset diabetes and decreased muscle strength was treated in the Department of Endocrinology, Third Xiangya Hospital, Central South University. The peripheral blood of the patient was collected to extract DNA for gene detection. It was found that the triple nucleotide CTG repeat in the 3'-untranslated region (3'-UTR) of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene was more than 100 times, and the diagnosis of DM1 was clear. For diabetes patients with multiple system abnormalities such as muscle symptoms, attention should be paid to the screening of DM1, a rare disease.
Keywords: diabetes, myotonic dystrophy type 1, dystrophia myotonica protein kinase
强直性肌营养不良1型(myotonic dystrophy type 1，DM1，OMIM 160900)为罕见的常染色体显性遗传性疾病，患病率约1꞉20 000，是由位于19q3.3位点上的肌强直性营养不良蛋白激酶(dystrophia myotonica protein kinase，DMPK)基因非编码区的三核苷酸CTG重复大于50次所致[1]。DM1以进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌强直为主要特点，亦可累及内分泌系统、心血管系统、中枢神经系统、消化系统、呼吸系统等多系统[1]。现报告1例以早发糖尿病为首诊的DM1患者，以提高临床医师对该病的认识。
1. 病例资料
患者，女性，20岁，因“发现血糖升高20 d”于2021年7月就诊于中南大学湘雅三医院内分泌科。患者20 d前在当地医院体检时发现空腹血糖11.0 mmol/L，无口干、多饮、多尿，体重下降。患者出生4个月时被养父母抱养，养父母诉患者青少年期逐渐出现反应迟钝，寡言少语，近1年有行走乏力。体格检查：血压106/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高147 cm，体重58 kg，体重指数26.8 kg/m2；斧状脸，反应迟钝，吐字欠清晰；四肢肌力减低(双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级)，无肌强直及肌萎缩，四肢腱反射略减低，病理征未引出；眼科检查未见白内障。实验室检查：肝肾功能、肌酶均正常，甘油三酯 2.25 mmol/L，高密度脂蛋白0.81 mmol/L，血钙、血磷、血钾均正常，甲状腺功能及性激素均正常。心电图示窦性心动过速，双下肢神经肌电图呈肌源性病损改变，可见肌强直电位。糖化血红蛋白7.3%，空腹血糖8.5 mmol/L，空腹胰岛素29.38 μU/mL，空腹C肽5.5 ng/mL，胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)11.1，餐后血糖10.4 mmol/L，餐后胰岛素51.77 μU/mL，餐后C肽11.99 ng/mL，胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)、酪氨酸磷酸酶抗体(tyrosine phosphatase-like protein antibody，IA-2A)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)、胰岛细胞抗体(islet cell antibody，ICA)]均为阴性。患者现服用二甲双胍治疗(每次0.5 g，每日2次)，血糖控制良好。
因患者为早发糖尿病，且合并肌力下降等多系统异常，建议完善基因检测，排除特殊类型糖尿病。经中南大学湘雅三医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书后，用标准苯酚-氯仿法从患者外周血中提取DNA进行全外显子组测序，检测及分析方法同前[2-3]。患者在外显子水平未发现明确的与疾病相关的致病性突变，但疑似存在DMPK基因核苷酸重复次数异常。随后采用特异性引物扩增DMPK等位基因三核苷酸重复序列区域DNA片段。取0.5 μL稀释好的PCR产物，采用ABI 3730XL DNA分析仪进行毛细管电泳，检测扩增片段大小以LIZ500为标准长度，采用GeneMarker V2.2.0软件进行分析，计算核苷酸重复次数。检测结果提示患者DMPK基因非编码区中CTG分别重复5次和>100次，其中1个等位基因重复次数超出正常范围(正常人该序列的重复次数为5~34次，前突变为35~49次，完全外显为≥50次)，符合DM1致病特征。
2. 讨 论
以“糖尿病”和“强直性肌营养不良”为关键词在知网，以“myotonic dystrophy type 1”“diabetes”为关键词在Pubmed进行检索，对检索到的文献进行筛选和总结，共检索到DM1合并糖尿病的病例8例(表1)[4-9]。
表1.
强直性肌营养不良1型合并糖尿病患者病例总结
Table 1 Summary of patients with myotonic dystrophy type 1 with diabetes
| 病例 | 性别 | 年龄/岁 | BMI/(kg·m-2) | DM1症状 | 糖尿病发病年龄/岁 | HbA1c/% | 降糖方案 |
FBS/ (mmol·L-1) |
FINS/ (μU·mL-1) |
HOMA-IR |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例1[4] | 男 | 51 | 双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级，四肢肌张力略增高 | 44 | 11.4 | 二甲双胍 缓释片 | 14.18 | |||
| 例2[5] | 男 | 28 | 四肢近端肌力V级，双上肢远端肌力III级，肌张力正常 | 27 | 9.9 | 胰岛素 | 11.63 | |||
| 例3[6] | 男 | 43 | 21.2 | 双上肢肌力下降，双下肢肌力正常，大鱼际肌肉有握力性肌强直和冲击性肌强直；有白内障及房扑 导管消融病史 | 37 | 9.4 |
诺和锐、 西格列汀、 伏格列波糖、 二甲双胍 |
14.11 | ||
| 例4[7] | 女 | 41 | 27.8 | 11.8 |
格列美脲、 二甲双胍 |
|||||
| 例5[7] | 女 | 47 | 29.2 | 10.3 | 诺和灵30R | |||||
| 例6[8] | 女 | 58 | 22.1 | 9.3 | 格列美脲 | 5.70 | 18.6 | 4.7 | ||
| 例7[8] | 女 | 53 | 22.9 | 双手及双下肢肌萎缩；双上肢肌力Ⅲ级，双下肢近 端肌力Ⅲ级，远端肌力Ⅱ级，无肌强直；肝功能 异常 | 42 | 12.7 |
二甲双胍、 瑞格列奈、甘精胰岛素 |
11.79 | 2.68 | 1.4 |
| 例8[9] | 女 | 27 | 24.4 | 双下肢远端肌萎缩；双上肢肌力Ⅳ+级，双下肢近端肌力Ⅳ+级，远端肌力Ⅲ级；有白内障病史 | 23 | 8.6 | 胰岛素 | 17.94 | 9.15 | 7.3 |
| 例9(本例患者) | 女 | 20 | 26.8 | 四肢肌力减低，双上肢肌力III级，双下肢肌力IV级，无肌强直及肌萎缩 | 20 | 7.3 | 二甲双胍 | 8.50 | 29.38 | 11.1 |
BMI：体重指数；DM1：强直性肌营养不良1型；HbA1c：糖化血红蛋白；FBS：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数。
DM1是一种多系统疾病，临床以肌无力、肌强直和肌萎缩等骨骼肌受累症状为主要特点，同时可伴白内障、心律不齐、认知功能下降等骨骼肌外多系统受累症状。根据临床表现，可将DM1分为轻型、经典型和先天型[10]。轻型DM1表现为白内障和轻度肌强直，患者寿命通常正常；经典型DM1表现为肌肉无力和消瘦、肌强直、白内障及心脏传导异常，患者寿命常缩短；先天型DM1则表现为出生时张力减退和严重的全身无力，伴有智力障碍，患者常因呼吸功能不全发生早期死亡[10]。基因检测是DM1诊断的金标准，研究[11]显示CTG重复序列扩增倍数与疾病的严重程度以及患者的发病年龄、智力障碍、心脏受累和肌肉力量相关。CTG重复50~149次的患者通常发病较晚，症状较轻；重复150~1 000次的常青少年发病；重复>1 000次的则在儿童期或新生儿期发病，病情更为严重。本研究患者DMPK基因CTG重复>100次，症状较轻，仅表现为肌力下降，无肌强直和肌萎缩。
DM1患者内分泌功能异常的发生率较正常人群增加，特别是性腺功能减退、糖尿病和甲状旁腺功能亢进[12-13]。对97例DM1患者进行内分泌功能评估，结果发现：18%的患者甲状旁腺素水平升高，7%的患者促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平异常，5%的患者有2型糖尿病，38%的男性患者存在相对或绝对雄激素不足，且CTG重复次数与血甲状旁腺素和睾酮水平相关[12]。对68例DM1患者平均随访8年，基线时有30例患者至少存在1种激素异常，8年后则有57例患者检出内分泌激素异常，其中甲状旁腺功能亢进发生率从14%上升到25%，甲状腺激素异常发生率从9%上升到21%，糖尿病患病率从1.5%上升到6.0%[14]。这提示随着DM1疾病的进展，患者内分泌功能异常发生的风险增加。尽管本例患者仅表现为血糖升高，未发现除血糖以外的内分泌异常，仍需定期对内分泌激素进行筛查和随访。
DM1中糖代谢异常发生率增加的机制尚不清楚，研究[13, 15]发现DM1患者的HOMA-IR高于对照组，空腹时血浆胰岛素水平升高(即高胰岛素血症)，因此认为胰岛素抵抗是DM1糖代谢异常的主要病理生理基础。DM1患者肌肉细胞中胰岛素受体A亚型相对于胰岛素受体B亚型表达量相对增加[15]，可能的原因是DMPK基因转录生成的胞苷尿苷鸟苷结合蛋白(cytidine uridine guanosine binding protein，CUG-BP)增加，在细胞核内产生毒性作用，使胰岛素受体前体mRNA选择性剪接异常，骨骼肌中胰岛素受体B亚型向胰岛素受体A亚型转换。胰岛素受体A亚型对胰岛素亲和力较高但信号转导能力较低，导致DM1患者出现胰岛素抵抗[16]。另外DM1患者因为肥胖及肌肉疾病引起的活动量减少也与糖代谢异常发生有关。已报道的8例DM1合并糖尿病患者的糖尿病发病年龄为(34.6±9.2)岁，体重指数为(24.6±3.2) kg/m2，糖化血红蛋白为(10.4±1.4)%，空腹血糖为 (12.5±4.1) mmol/L，HOMA-IR为(4.5±2.9)。除常见的神经肌肉症状，8例患者中有1例存在心律失常，2例合并白内障。与以往报道病例相比，本例患者糖尿病发病年龄更早，胰岛素抵抗更严重，但患者目前尚未出现白内障及心脏方面的异常，可能与患者病程较短有关。关于DM1合并糖尿病的治疗，据报道二甲双胍和吡格列酮有效[17-18]；此外锻炼也可提高胰岛素敏感性，减轻体重，改善血糖。对于合并肌肉症状等多系统异常的糖尿病患者，应当注意DM1这一罕见疾病的筛查。
基金资助
国家自然科学基金(81670730)；湖南省自然科学基金(2021JJ31007)；湖南省卫生健康委员会科研计划课题(202103061081)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation (81670730), the Natural Science Foundation of Hunan Province (2021JJ31007), and the Scientific Research Program Project of Hunan Provincial Health Commission (202103061081), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
万金晶 研究设计及实施，论文撰写，数据分析及解释；赵立玲 对论文知识性内容作批评性审阅；金萍 研究指导，对论文的知识性内容作批评性审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202306930.pdf
参考文献
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