阴道直肠隔子宫内膜样腺癌1例

Abstract

Primary endometrioid adenocarcinoma of the rectovaginal septum is rare. Its pathogenesis is not clear and there is no standard treatment. One patient with endometrioid adenocarcinoma of the rectovaginal septum arising from deep infiltrative endometriosis was admitted to Qingdao Municipal Hospital. The patient presented with incessant menstruation and abdominal distension. She had bilateral ovarian endometriotic cystectomy 6 years ago. Imaging findings suggested a pelvic mass which might invade the rectovaginal septum. Pathological results of primary surgery confirmed endometrioid carcinoma of the pelvic mass arising from the rectovaginal septum. Then she had a comprehensive staged surgery. Postoperative chemotherapy was given 6 times. No recurrence or metastasis was found during the 2-year follow-up. The possibility of deep infiltrating endometriosis and its malignant transformation should be considered in the differential diagnosis of a new extragonadal pelvic lesion in a patient with a history of endometriosis, which would avoid misdiagnosis and missed diagnosis.

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位，是育龄期女性常见的妇科疾病之一，发病率高达10%~15%。EMs约有1%的恶变倾向^[1]，其中最常见的恶变部位在卵巢，称为EMs相关卵巢癌(endometriosis associated ovarian carcinoma，EAOC)。卵巢外EMs相关癌(extra-ovarian endometriosis associated cancer，EOEAC)较少见，多为个案报道^[2]。临床工作中EOEAC易发生漏诊、误诊，最常见的病理类型为子宫内膜样腺癌和透明细胞癌。本文报告1例40岁女性患者，在行腹腔镜双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后6年，发现起源于深部浸润型子宫内膜异位症(deep infiltrating endometriosis，DIE)的原发性阴道直肠隔子宫内膜样腺癌。

1. 病例资料

患者，40岁，孕2产0。因“月经淋漓不尽伴腹胀1个月、发现盆腔包块3 d”就诊。患者就诊前1个月有间断性少量阴道流血，伴腹胀，排气、排便后腹胀可稍缓解，无腹痛，无恶心呕吐。平时有痛经及深部性交痛。既往于6年前行腹腔镜下双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术，术后未进行激素治疗。妇科查体：阴道后穹隆触及质硬结节，宫颈轻度糜烂，宫体左后方可触直径为7 cm质硬肿物，与宫颈关系密切。宫颈液基细胞学及人乳头瘤病毒分型未见异常。糖类抗原125和人附睾蛋白4值分别为210.0 U/mL(参考值<35.0 U/mL)和483 pmol/L(参考值<92 pmol/L)。超声显示子宫内膜回声不均匀，右侧卵巢囊肿4 cm×3 cm×3 cm，宫颈后肿块平均径线为7 cm。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示盆腔左侧肿块，与直肠阴道隔关系密切；另见右侧卵巢囊肿及腹水，未见可疑的淋巴结肿大或其他部位转移瘤(图1A~1C)。胃肠镜检查见肠管黏膜局部隆起，考虑外压可能性大(图1D)。行肠镜下活检未发现恶性细胞。

图1.

术前磁共振成像及肠镜检查

Figure 1 Preoperative magnetic resonance imaging and rectoscopy A-C: Coronal (A), cross (B), and sagittal (C) sections of preoperative magnetic resonance imaging reveal a solid lesion in rectovaginal septum (arrows). D: Preoperative rectoscopy reveals a bulge on the rectal anterior (arrow).

行腹腔镜探查，见淡黄色腹水约2 000 mL，右侧卵巢囊肿4 cm×3 cm×3 cm，右侧输卵管及左侧附件外观未见异常。子宫左后方见一带蒂实性肿物，表面光滑，直径约为7 cm，蒂部位于子宫左侧骶韧带及阴道直肠隔，宽3 cm(图2)。其他盆腹腔脏器表面及腹膜肉眼未见异常。取50 mL腹水送细胞学检查，行腹腔镜下盆腔肿块切除术、右侧卵巢囊肿剥除术、左侧卵巢活检及诊断性刮宫术。术中自蒂部切除肿物后，探查见残留肿瘤组织似累及宫颈左后壁、左侧宫旁主骶韧带及直肠前壁肌层。术中冰冻病理显示盆腔肿物可见低分化腺癌。因术中冰冻肿瘤组织来源及性质不明确，患者有强烈的生育要求，家属要求依据术后病理结果决定最终手术范围。

图2.

腹腔镜探查肿物切除前后所见

Figure 2 Laparoscopic exploration before and after resection of the mass A: A pedunculated solid mass located on left posterior of uterus (black arrow) and a right ovarian cyst (red arrow). B: After the pelvic mass was removed, the mass show involving the rectal muscularis propria macroscopically (blue arrow), and other abdominal organs and the peritoneum are macroscopically normal.

患者术后行正电子发射体层成像-计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)检查，示右侧附件区、子宫左后方及邻近直肠壁结节伴¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG)高代谢(图3)。术后病理结果显示腹水中未找到恶性肿瘤细胞。盆腔包块可见中度分化子宫内膜样腺癌。免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)染色结果表明：细胞角蛋白(cytokeratin，CK)7、CK、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、波形蛋白(vimentin)、MNA中配对盒基因8(paired box gene 8，PAX8)均表达阳性，细胞增殖相关抗原Ki67、雌激素受体(estrogen receptor，ER)均60%表达阳性，孕激素受体(progesterone receptor，PR)80%表达阳性，肾母细胞瘤基因(Wilm’s tumor gene，WT-1)、CK20、p53、肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β)、尾型同源盒转录因子-2(cadualtype homeobox transcription factor-2，CDX-2)、钙结合蛋白(calretinin，CR)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)均表达阴性，余宫腔组织、右侧卵巢囊肿及左侧卵巢活检组织均未见恶性特征。2周后，患者行腹腔镜下全面分期手术，包括广泛子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、恶性累及病灶切除术和盆腹淋巴结清扫术。切除子宫双附件、大网膜及淋巴结，均未见恶性细胞。切除受累肠管病灶，切片显示EMs浸润直肠固有肌层并见中度分化的腺体癌变，IHC结果同初次手术切除标本结果(图4)。最终诊断为阴道直肠隔EMs恶变(中度分化子宫内膜样腺癌)，癌组织侵及直肠固有肌层。患者术后行6个疗程的紫杉醇联合卡铂化学治疗。治疗结束至今随访2年，患者无复发或转移的迹象。

图3.

PET-CT图像显示右侧附件区、子宫左后方及邻近直肠壁结节伴 ¹⁸F-FDG高代谢，提示其可能为恶性组织

Figure 3 PET-CT shows nodules on the right ovary, the left posterior of the uterus and adjacent rectal wall with high ¹⁸F-FDG metabolism, suggesting the possibility of malignant tissues A: Transverse images; B: Coronal images; C: Sagittal images; PET-CT: Positron emission tomography-computed tomography; FDG: Fluorodeoxyglucose.

图4.

组织病理检查结果

Figure 4 Histopathological examination results A: Endometriosis infiltrating the rectum (HE staining). B: Moderately malignant glands of the muscularis propria of the rectum (HE staining). C-F: Positive for ER (C), PR (D), vimentin (E), and PAX-8 (F) (IHC staining). HE: Hematoxylin and eosin; IHC: Immunohistochemistry; ER: Estrogen receptor; PR: Progesterone receptor; PAX-8: Paired box gene 8.

2. 讨 论

EMs是一种慢性进行性疾病，常见于育龄妇女。DIE是EMs的一个亚类，为具有功能的子宫内膜生长侵犯腹膜深处及盆腔脏器，侵犯组织深度超过5 mm。DIE可能具有恶性潜能和侵袭性。最常见的DIE部位是子宫骶韧带和阴道直肠隔，这些部位DIE恶变导致的病例较少，主要为个案报道^[3-4]。DIE恶变后患者早期最常见的症状和体征与恶变前无明显差别，如腹部和/或盆腔疼痛、盆腔肿块、阴道流血、血尿或血便、深部性交痛等。因此，临床难以及时发现病灶恶变，易导致病情延误，影响患者的生存及预后。

影像学技术通常用于初步评估病灶的局部和周围扩展情况，但不足以用于诊断。经阴道超声是诊断盆腔肿块和DIE常用的方法，但较多依赖于设备的清晰度及操作者的经验。MRI是评估阴道直肠隔病灶的有效方法，可以全面、直观、多方位地显示盆腔病变，尤其可以特异性显示EMs的浸润和生长，对于DIE的显示效果更佳。阴道直肠隔是盆腔EMs的常见部位，可逐渐侵犯直肠壁。如本例患者，外源性肿块逐步压迫并扩展到肠管管壁甚至内腔。然而，由于DIE病灶很少侵及肠黏膜并引起溃疡和出血，无论是内镜还是影像学技术都不能确定EMs的术前诊断。通常术前检查只能用于估计病灶的部位和范围，而不能明确病变性质，难以评判良恶性，组织病理学是明确诊断的金标准。

诊断EMs恶变的基本标准如下：1)恶性和良性子宫内膜细胞共存于同一组织中；2)恶性肿瘤起源于同一组织，未转移或浸润到其他部位；3)无其他原发部位；4)相邻的子宫内膜异位灶邻近癌组织^[5]。在EOEAC病例中，子宫内膜样腺癌是最多见的组织学类型，其次是透明细胞癌。本例患者病灶切片显示EMs浸润直肠固有肌层，且癌变腺细胞位于同一组织良性细胞邻近位置，其余部位未见恶性细胞。由于腺癌病灶累及肠管，组织学上对子宫内膜样腺癌及肠道腺癌较难区分，IHC染色可以协助鉴别。子宫内膜样腺体中通常CK7、ER、PR及vimentin表达阳性；肠道腺体中通常CDX2、CK20和CEA表达阳性，而CK7、ER和PR表达阴性。另外，PAX8在妇科肿瘤中常呈阳性表达。本例患者符合EMs恶变诊断标准，且CK7、CDX2、CK20、PAX8及ER等IHC染色结果也支持子宫内膜样腺癌的诊断。

由于EOEAC病例数相对较少，目前关于EMs恶变的发病机制主要通过对EAOC的研究得来，包括长期慢性出血、炎症刺激、氧化应激、免疫应答异常、缺乏孕激素拮抗的高雌激素状态等方面，在某一种或多种因素协同作用下发生基因突变或者表观遗传学改变，经过一定程度的积累及相互影响，最终引起恶变。目前研究^[6]发现，致癌基因鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten ratsarcoma viral oncogene，KRAS)和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α (phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunitα，PIK3CA)的激活以及抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN)和ARID1A的失活。表观遗传学研究^[7]发现DNA甲基化和组蛋白修饰以及微RNA (microRNA，miRNA)表达异常是最常见的改变。但是对于EMs恶变的确切机制及过程仍不清楚，还需要大量更加深入的研究。

目前，对于EMs相关恶性肿瘤的标准治疗还没有达成共识^[2]。关于EAOC的治疗方法，多数与上皮性卵巢癌治疗方案相同，采取以手术治疗为主，化学治疗、放射治疗与孕激素等为辅的综合治疗方案^[8-10]。EOEAC的治疗多参考EAOC。早期EMs恶变采用全面分期手术和术后辅助性放射治疗及化学治疗，手术包括广泛子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、恶变累及病灶切除术和盆腹腔淋巴结清扫术，晚期患者采用卵巢肿瘤细胞减灭术。化学治疗方案多采用紫杉醇联合铂类(6~8个疗程)，病灶局限于盆腔的患者可能受益于辅助性盆腔放射治疗^[11]。术后激素治疗倾向于孕激素或抗雌激素治疗，理论上可提高患者生存率，但临床应用仍不普遍。EMs恶变预后较原发于卵巢且与EMs无关的卵巢癌好，孤立性EMs恶变相关病灶患者的5年生存率为82%~100%^[2]。EOEAC较EAOC预后差，透明细胞癌较子宫内膜样腺癌预后差，而临床分期也是影响预后的重要因素。

EMs病变具有复发性和侵袭性，术中探查如发现腹膜及DIE病灶，应尽量彻底切除病灶，术后需长期管理。在临床工作中及早发现EMs恶变是改善其预后的重要措施。回顾分析本例患者，6年前行卵巢EMs手术时是否仔细探查排除DIE病灶并不清楚，术后未使用合适有效的药物预防复发，术后未定期复查。此次发病后血清糖类抗原125和人附睾蛋白4均高于参考值，影像学检查提示盆腔占位并腹水，结合患者EMs病史，术前应警惕EOEAC的可能。如术前有充分的评估和预判，医患准备充分，患者或许可以避免二次手术。另外，术后未对肿瘤组织标本行分子生物学检测，也是诊治上的不足。患者二次手术行全面分期手术，术后行辅助化学治疗。由于患者年轻，对盆腔放射治疗可能的近远期并发症难以接受，也拒绝进行孕激素治疗，遂采用的是手术治疗加化学治疗，术后严密随诊。

综上，起源于阴道直肠隔的DIE恶变是一种罕见的恶性肿瘤，其确切的发病机制尚不明确。对于既往有EMs病史并出现新的盆腔病灶者应考虑DIE及恶变的可能性，手术探查前应有全面评估和判断，以避免误诊误治。手术是主要的治疗方法，术后辅助治疗可以减少术后复发。

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

慕庆玲 数据采集与整理，论文撰写与修改；王纯、许友征 论文构想及修订；刘红云 病理切片阅片及采图，起草论文中病理相关理论内容；栾少红 论文指导及修改；夏宝国 论文指导、修改及审校。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202306941.pdf