Abstract
目的
全氟辛酸(perfluorooctanoic acid，PFOA)能引起动物体脂代谢紊乱，影响脂肪酸的分解与合成，过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor，Ppar)在此过程中发挥极其重要的作用。本研究旨在探讨PFOA对Sprague Dawley (SD)大鼠肝脂质代谢紊乱及其相关蛋白表达的影响。
方法
将40只雄性SD大鼠随机分成对照组(注射双蒸水)、低剂量组[PFOA剂量为1.25 mg/(kg·d)]、中剂量组[PFOA剂量为5.00 mg/(kg·d)]，高剂量组[PFOA剂量为20.00 mg/(kg·d)]，每组10只。正常饮食，采用PFOA经口灌胃14 d，每日观察、称重、记录。经口灌胃后，采血、处死大鼠、迅速剥离其肝脏。取部分肝组织固定于4%多聚甲醛后进行糖原过碘酸希夫(periodic acid-schiff，PAS)染色；检测血清以及肝组织中HDLC、LDLC、TG、TC的含量及相关酶的活性；蛋白质印迹法检测环磷腺苷效应元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate-response element binding protein，Cbp)、类氨基酸合成酵母同源物通用调控蛋白2(general control of amino acid synthesis 5-like 2，Gcn5L2)、Ppar γ、沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，Sirt1)和人类视黄醇X受体α2(retinoid X receptor alpha 2，Rxrα2)的表达水平。
结果
PFOA暴露14 d后，与对照组相比，中、高剂量组的SD大鼠肝细胞的胞质及胞核内PAS染色阳性颗粒明显减少。与对照组相比，低、中剂量组血清中LDLC、TC含量显著降低(均P<0.05)，高剂量组中LDLC、TC含量升高，但差异无统计学意义(均P>0.05)，HDLC、TG差异均无统计学意义(均P>0.05)；低、中、高剂量组血清中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)的活性显著升高(均P<0.05)；高剂量组中ALT/谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)比值显著升高(P<0.05)；LDH、TG差异均无统计学意义(均P<0.05)。与对照组相比，高剂量组肝组织中的HDLC含量明显降低(P<0.05)；低、中、高剂量组肝组织中的TC含量明显升高(均P<0.05)，LDLC、TG差异均无统计学意义(均P<0.05)；中、高剂量组肝组织中的AKP活性明显升高(均P<0.05)，LDH、ALT、ALT/AST比值差异均无统计学意义(均P>0.05)。与对照组相比，高剂量组肝组织中Ppar γ、Cbp、Rxrα2的蛋白质表达水平均明显下调(均P<0.05)；Sirt1的蛋白质表达则明显上调(均P<0.05)。
结论
PFOA暴露可导致SD大鼠肝脂质代谢紊乱以及糖原减少，这可能与PFOA激活Sirt1的表达、抑制Ppar γ的表达，从而影响脂肪酸正常代谢及促进糖酵解有关。
Keywords: 全氟辛酸, 脂肪酸氧化, 过氧化物酶体增殖剂激活受体, 沉默信息调节因子1
Abstract
Objective
Perfluorooctanoic acid (PFOA) can cause lipid metabolism disorders in animal body and affect the lipolysis and synthesis of fatty acids. Peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR) plays an extremely important role in this process. This study aims to explore the effects of PFOA on liver lipid metabolism disorders in Sprague Dewley (SD) rats and the expression of PPAR.
Methods
A total of 40 male SD rats were randomly divided into 4 groups (n=10 in each group): a control group (ddH2O), a low-dose PFOA group [PFOA 1.25 mg/(kg·d)], a middle-dose PFOA group [PFOA 5.00 mg/(kg·d)], and a high-dose PFOA group [PFOA 20.00 mg/(kg·d)]. The rats were fed with normal diet, and PFOA exposure were performed by oral gavage for 14 days, and the rats were observed, weighted and recorded every day during the exposure. After the exposure, the blood was collected, and the livers were quickly stripped after the rats were killed. Part of the liver tissues were fixed in 4% paraformaldehyde for periodic acid-schiff (PAS) staining; the contents of HDLC, LDLC, TG, TC in serum and liver tissues, as well as the activities of their related enzymes were assayed; The expression levels of cyclic adenosine monophosphate-response element binding protein (Cbp), general control of amino acid synthesis 5-like 2 (Gcn5L2), peroxidation peroxisome proliferation factor activated receptor γ (PPAR), silent information regulator 1 (Sirt1) and human retinoid X receptor alpha 2 (Rxrα2) ) were detected by Western blotting.
Results
After 14 days of PFOA exposure, the PAS staining positive particles in the cytoplasm and nucleus of SD rats in the medium and high dose groups were significantly reduced compared with the control group. The serum levels of LDLC and TC in the low-dose and middle-dose groups were significantly reduced compared with the control group (all P<0.05), while the high-dose group showed an increasing tendency, without siginificant difference (P>0.05), there was no significant difference in HDLC and TG (both P>0.05). The activities of alkaline phosphatase (AKP) and alanine aminotransferase (ALT) were increased significantly (both P<0.05) compared with control group; the ratio of ALT/aspartate aminotransferase (AST) in the high-dose group was increased significantly (P<0.05), there was no significant difference in LDH and TG (both P>0.05); the HDLC content in the liver tissues in the high-dose group was significantly reduced, compared with the control group (P<0.05); the TC contents in the liver tissues in the low, medium and high-dose groups were significantly increased (all P<0.05), there was no significant difference in LDLC and TG (both P>0.05); the AKP activity in the livers in the medium and high-dose groups was significantly increased (both P<0.05), there was no siginificant difference in LDH, ALT, and the ratio of ALT/AST (all P>0.05); the protein expression levels of Ppar γ, Cbp and Rxrα2 in the liver in the high dose groups were significantly down-regulated compared with the control group (all P<0.05), while the protein expression levels of Sirt1 were significantly up-regulated (all P<0.05).
Conclusion
PFOA exposure can cause lipid metabolism disorder and glycogen reduction in SD rat livers, which may be related to the activation of Sirt1 and inhibition of Ppar γ expression, leading to affecting the normal metabolism of fatty acids and promoting glycolysis.
Keywords: perfluorooctanoic acid, fatty acid oxidation, peroxisome proliferation factor activated receptor, silent information regulator 1
全氟辛酸(perfluorooctanoic acid，PFOA)是全氟烷基化合物(perfluoroalkyl substances，PFASs)中的代表之一，具有疏水、疏油的特性，被广泛应用于各类生产与生活领域。PFOA能导致动物体明显的肝损伤和脂代谢紊乱，促进脂质过氧化，导致DNA损伤等[1-3]。在PFOA导致的肝不良反应过程中，脂肪酸的分解与合成都受到很大的影响。其中，过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptor α，Ppar α)在不良反应中的作用研究较多，研究[4-6]表明PFOA的暴露可以激活Ppar α的表达，减轻细胞内活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的累积，Ppar α在PFOA导致的肝细胞氧化损伤以及胆固醇稳态等方面起一定的保护作用。而Ppar γ在脂肪酸代谢过程中的变化与影响却少有关注。Ppar γ是主要调节葡萄糖和脂质代谢的配体诱导型核受体，通过调节相关基因的表达，在糖代谢、脂代谢的过程中发挥重要作用，并与多种代谢性疾病(如糖尿病、肥胖、高血压等)以及癌症的发生、发展有关 [7-9]。因此，本实验以Sprague Dawley(SD)大鼠为模型动物进行PFOA暴露，研究PFOA对SD大鼠肝脂质代谢紊乱及其调控相关蛋白质表达的影响。
1. 材料与方法
1.1. 材料和仪器
PFOA(CAS号335-67-1)购自美国Sigma-Aldrich公司；生物化学指标检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；BCA蛋白定量试剂盒购自北京康为世纪生物科技有限公司；Ppar γ调控脂肪酸代谢相关蛋白抗体试剂盒购自美国Cell Signaling Technology公司；Scientz-48型高通量组织研磨破碎仪购自宁波新芝生物科技股份有限公司；Centrifuge 5810R型超低温离心机购自德国Eppendorf公司；Synergy 2型酶标仪购自美国Biotek公司；EPS 300型电泳仪和Tanon-5200型分子成像仪购自上海天能科技有限公司。
1.2. 方法
1.2.1. 动物分组及处理
成年SD雄性大鼠40只，初始体重为(256.75±19.04) g，购自南京市江宁区青龙山动物繁殖场[动物合格证号：SCXK(沪)2013-0006]。本研究已通过蚌埠医学院医学伦理委员会批准[审批号：伦动科批字[2018]第005号]。40只雄性SD大鼠被随机分成4组(每组10只)：对照组经口灌胃双蒸水，体重为(257.90±19.11) g；低剂量组经口灌胃PFOA 1.25 mg/(kg·d)，体重为(249.00±17.58) g；中剂量组经口灌胃PFOA 5.00 mg/(kg·d)，体重为(253.40±16.89) g；高剂量组注射PFOA 20.00 mg/(kg·d)，体重为(266.70±20.51) g。4组初始体重差异无统计学意义(F=1.657，P<0.05)。大鼠正常饮食，经口灌胃14 d，每日观察、称重、记录。经口灌胃后，采血，处死大鼠，迅速剥离其肝。用生理盐水冲洗后将部分肝组织固定于4%多聚甲醛，其余组织经液氮速冻后转入-80 ℃冰箱保存，供后续生物化学指标检测及蛋白质印迹法检测使用。
1.2.2. 糖原过碘酸希夫染色
取4%多聚甲醛固定后的肝组织，经梯度酒精脱水后，用常规方法行石蜡包埋、切片，切片厚度为5 μm。用常规方法脱蜡至水后，进行糖原过碘酸希夫(periodic acid-schiff，PAS)染色：蒸馏水冲洗后用过碘酸乙醇液氧化10 min，然后用70%乙醇冲洗，置Schiff氏乙醇液中在室温下染色10~15 min，以流水冲洗5 min后用苏木精染核3 min，再用自来水冲洗2~3 min，晾干，置显微镜下观察，拍照。
1.2.3. 生物化学指标检测
全程低温制备肝组织匀浆，按照试剂盒说明书检测血清及肝组织匀浆中高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDLC)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)的含量以及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)的活性。
1.2.4. 蛋白质印迹法
肝组织在低温环境下匀浆裂解后，以常规方法提取肝组织总蛋白，BCA蛋白定量试剂盒对总蛋白质进行定量。经电泳(上样体积5 μL，上样总蛋白质40 μg)、转膜、ECL发光检测摄片后，分析如下蛋白质表达情况：环磷腺苷效应元件结合蛋白质(cAMP-response element binding protein，Cbp)、类氨基酸合成酵母同源物通用调控蛋白质2(general control of amino acid synthesis 5-like 2，Gcn5L2)、Ppar γ、沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，Sirt1)、人类视黄醇X受体α2(retinoid X receptor Alpha2，Rxrα2)和内参蛋白质[β微管蛋白(β-tubulin)]。蛋白质相对表达量为目的蛋白质灰度值与内参蛋白质灰度值的比值。
1.3. 统计学处理
采用SPSS 22. 0统计学软件对数据进行统计分析。资料数据经检验符合正态分布后，采用均数±标准差( ±s)表示，多组间比较采用方差分析后，再采用SNK-q检验进行组间均数的两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. PAS染色结果
大量PAS染色阳性结果(紫红色粗大颗粒)分布在对照组和低剂量组的SD大鼠肝细胞的胞质及胞核内，染色均匀，密度高。中、高剂量组的SD大鼠肝细胞的胞质及胞核内几乎见不到PAS染色阳性颗粒，糖原染色明显减少(图1)。
图1.
PFOA暴露14 d对SD大鼠肝糖原合成的影响(PAS染色)
Figure 1 Effect of PFOA exposure for 14 days on liver glycogen synthesis in SD rats (PAS staining)
2.2. PFOA对SD大鼠血清中HDLC、LDLC、TC、TG含量及LDH、AKP、ALT、AST活性的影响
与对照组相比，低、中剂量组血清中LDLC、TC含量均显著降低(均P<0.05)，高剂量组升高，但差异无统计学意义(P>0.05)；TG含量有在低、中剂量组中减少及高剂量组升高的趋势，但与对照组相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)，HDLC差异亦无统计学意义(均P>0.05)；与对照组比较，低、中、高剂量组血清中AKP、ALT的活性均显著升高(均P<0.05)；高剂量组中ALT/AST比值显著升高(P<0.05)；LDH、AST活性有在低、中、高剂量组升高的趋势，但差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
表1.
PFOA对SD大鼠血清中各项生物化学指标的影响(n=6， ±s)
Table 1 Effect of PFOA on various biochemical indexes in the serum of SD rats (n=6, ±s)
| 组别 | HDLC/(mmol·L-1) | LDLC/(mmol·L-1) | TC/(mmol·L-1) | TG/(mmol·L-1) |
|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 0.98±0.13 | 0.29±0.04 | 1.49±0.11 | 0.74±0.23 |
| 低剂量组 | 0.74±0.11 | 0.11±0.03* | 0.96±0.16* | 0.57±0.16 |
| 中剂量组 | 0.75±0.15 | 0.15±0.05* | 0.95±0.23* | 0.47±0.10 |
| 高剂量组 | 1.07±0.29 | 0.40±0.20 | 1.69±0.48 | 0.72±0.10 |
| F | 4.627 | 9.062 | 10.407 | 3.862 |
| P | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
| 组别 | LDH/(U·L-1) | AKP/(U·L-1) | ALT/(U·L-1) | AST/(U·L-1) | ALT/AST |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 732.67±247.77 | 158.17±14.33 | 28.43±4.06 | 98.98±19.03 | 0.29±0.07 |
| 低剂量组 | 1 124.17±526.01 | 200.67±13.17* | 36.02±6.40* | 123.43±15.51 | 0.29±0.04 |
| 中剂量组 | 1 230.67±345.51 | 198.67±9.67* | 33.37±5.41* | 124.45±5.48 | 0.26±0.05 |
| 高剂量组 | 861.33±275.82 | 195.00±12.89* | 66.83±29.71* | 124.18±31.59 | 0.53±0.18* |
| F | 2.379 | 15.196 | 7.495 | 2.309 | 9.372 |
| P | >0.05 | <0.05 | <0.05 | >0.05 | <0.05 |
与对照组相比，*P<0.05。
2.3. PFOA对SD大鼠肝中HDLC、LDLC、TC、TG含量及LDH、AKP、ALT、AST活性的影响
与对照组相比，低、中、高剂量组肝组织中的HDLC含量均有所减少，其中高剂量组的HDLC含量明显减少(均P<0.05)；与对照组比较，低、中、高剂量组肝组织中的TC含量均明显增多(均P<0.05)，LDLC、TG差异均无统计学意义(均P>0.05)；中、高剂量组肝组织中的AKP活性均较对照组明显升高(均P<0.05)；LDH活性有在低剂量组中升高、在中、高剂量组降低的趋势，但与对照组相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)；LDH、ALT、ALT/AST的比值与对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。
表2.
PFOA对SD大鼠肝中各项生化指标的影响(n=6， ±s)
Table 2 Effect of PFOA on various biochemical indexes in the liver of SD rats (n=6, ±s)
| 组别 | HDLC/(mmol·gProt-1) | LDLC/(mmol·gProt-1) | TC/(mmol·gProt-1) | TG/(mmol·gProt-1) |
|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 21.78±8.28 | 0.83±0.64 | 0.20±0.08 | 0.18±0.04 |
| 低剂量组 | 8.52±3.20 | 0.76±0.24 | 0.57±0.14* | 0.28±0.13 |
| 中剂量组 | 8.91±6.88 | 0.89±0.38 | 0.50±0.12* | 0.23±0.11 |
| 高剂量组 | 7.60±4.74* | 0.43±0.22 | 0.56±0.16* | 0.15±0.04 |
| F | 7.337 | 1.502 | 11.157 | 2.382 |
| P | <0.05 | >0.05 | <0.05 | >0.05 |
| 组别 | LDH/(U·gProt-1) | AKP/(U·gProt-1) | ALT/(U·gProt-1) | AST/(U·gProt-1) |
|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 9 193.40±457.78 | 9.17±2.72 | 5.09±2.41 | 10.69±3.24 |
| 低剂量组 | 11 178.18±599.37 | 15.74±5.40 | 5.93±1.70 | 12.87±1.56 |
| 中剂量组 | 8 133.37±766.95 | 33.38±13.04* | 4.17±1.57 | 9.52±2.97 |
| 高剂量组 | 8 582.78±511.94 | 20.45±6.16* | 2.95±1.34 | 15.99±8.65 |
| F | 5.084 | 10.284 | 3.013 | 2.007 |
| P | <0.05 | <0.05 | >0.05 | >0.05 |
与对照组相比，*P<0.05。
2.4. PFOA对SD大鼠肝中Ppar γ及其调控脂代谢相关蛋白质表达水平的影响
与对照组相比，高剂量组肝组织中Ppar γ、Cbp、Rxrα2的蛋白质表达水平均明显下调(均P<0.05)，Sirt1的蛋白质表达水平则明显上调(P<0.05)；Rxrα2在低剂量组表达上调(P<0.05)，Gcn5L2在中剂量组表达上调(P<0.05，图2)。
图2.
PFOA暴露14 d对SD大鼠肝组织中相关蛋白表达的影响
Figure 2 Effect of PFOA exposure for 14 days on the expression of related proteins in the liver tissues of SD rats
A: Electrophoretogram of the expression of related proteins; B: Histogram of the expression of related proteins. Cbp: cAMP-response element binding protein; Gcn5L2: General control of amino acid synthesis 5-like 2; Ppar γ: Peroxisome proliferation factor activated receptor γ; Sirt1: Silent information regulator 1; Rxrα2: Retinoid X receptor Alpha2. *P<0.05 vs the control group.
3. 讨 论
PFOA目前已成为一种持久性有机污染物，对生态系统已造成并持续造成不利影响，伴随着城市化与现代化的推进，它已对全球环境造成了威胁[10]。对此类有机污染的健康相关研究也从未停止，本实验主要关注PFOA对SD大鼠肝脂质代谢及其相关调控蛋白表达的影响。实验结果显示，PFOA暴露可导致SD大鼠肝糖原减少，相关脂代谢指标发生紊乱，这表明PFOA暴露干扰了SD大鼠的糖脂代谢过程。ALT、AST尤其是ALT/AST比值以及AKP水平都可用于判断肝是否受损，在本实验中，PFOA暴露后的SD大鼠肝存在损伤，而导致脂代谢紊乱发生的基础很有可能是肝组织的器质性损伤。
在本研究中，随着PFOA暴露浓度的增高，Sirt1的表达随之上调，与对照组相比，高浓度组中Sirt1上调具有统计学意义。Sirt1能编码尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的蛋白脱乙酰酶，主要以转录因子为底物进而促进糖脂代谢，Sirt1的激活可以减轻高葡萄糖诱导的胰岛素抵抗，从而促进糖酵解[11-12]。因此，PFOA暴露激活Sirt1的表达可能促进了SD大鼠的糖酵解过程，进而导致肝中糖原大量减少。有研究[13]表明：Sirt1可以抑制白色脂肪中的Ppar γ的表达，白色脂肪中敲除或降低Sirt1的表达会导致肥胖和胰岛素抵抗。Ppar γ在糖脂代谢过程中有着很重要的意义，Ppar γ去乙酰化能调节肝细胞的糖异生通路，人类视黄醇X受体Rxr可以与Ppar γ形成异二聚体，可以增强胰岛素介导的糖摄取而进入胰岛素靶组织，促进糖原的合成和脂肪酸的正常合成与分解[14]。Gcn5L2是一种转录接头蛋白和组蛋白乙酰转移酶，Cbp是一种结合Ppar γ的转录共激活蛋白，也具有组蛋白乙酰转移酶活性，二者在调节线粒体蛋白的乙酰化、细胞生物能、ROS的产生以及细胞器在许多不同细胞类型中的定位等过程中发挥作用[15]。在本研究中，随着PFOA暴露浓度的增高，Ppar γ随之下调，与对照组相比，在中、高浓度组中下调具有统计学意义；Cbp蛋白表达趋势与Ppar γ一致，在PFOA中高剂量组中显著下调，而Rxrα2在高剂量组中也显著下调。而Ppar γ下调可能会导致小鼠肝细胞中的脂质累积[16]。因此，如图3所示：PFOA可能通过激活Sirt1，与核受体共抑制因子(nuclear receptor co-repressor，NCoR)对接而抑制Ppar γ的表达，导致大鼠肝组织产生胰岛素抵抗，从而抑制SD大鼠的糖异生作用，促进大鼠的能量消耗，尤其是以碳水化合物为主要来源的消耗[17-19]，进而导致肝糖原减少以及脂质在肝中堆积。而Gcn5L2在低、中浓度组的肝中表达量上调，尤其是中浓度组中显著上调，这可能是对PFOA引起的Ppar γ、Cbp表达下调的一种代偿性反应，但是随着PFOA处理浓度的增高及毒性的增强，Gcn5L2表达也随之下调。可以认为，高浓度的PFOA造成了肝较为严重的糖脂代谢紊乱。
图3.
Sirt1与Ppar γ相互影响的简要示意图
Figure 3 Brief schematic diagram of the interaction between Sirt1 and Ppar γ
PFOA: Perfluorooctanoic acid; Sirt1: Silent information regulator 1; Ppar γ: Peroxisome proliferation factor activated receptor γ; NCoR: Nuclear receptor co-inhibitory factor; Cbp: cAMP-response element binding protein; Rxrα2: Retinoid X receptor alpha2.
综上，PFOA暴露可导致SD大鼠肝脂质代谢紊乱以及糖原减少，这可能与PFOA激活Sirt1的表达，进而抑制Ppar γ的表达而影响脂肪酸正常代谢及促进糖酵解有关。PFOA和Sirt1之间的具体关系及其相互作用的机制尚不清楚，在后续实验中，将重点关注PFOA与Sirt1之间相互作用的关系。可采用纯化大鼠Sirt1蛋白质，通过分子对接技术、圆二色光谱和等温滴定量热法等方法评估其与PFOA结合的作用关系及特点。
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基金资助
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This work was supported by the National Natural Science Foundation (21806002), Anhui Provincial Key Projects of Excellent Talent Supporting Program for Universities (gxyqZD2020028), 512 Talent Cultivation Program of Bengbu Medical College (by51201303), and Bengbu Medical College Graduate Research and Innovation Plan Program (Byycx21007), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
王力，刘辉 论文构想、撰写和修改。王力，周勇兵，马新壮，孙伟强 数据采集、统计分析。周勇兵 论文修改。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/20220118.pdf
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