心房颤动伴发脑小血管病的研究进展

Abstract

Non-valvular atrial fibrillation is a common arrhythmia and a major risk factor for cardioembolic stroke. Small cerebral vascular disease is a syndrome of clinical, cognitive, imaging, and pathological manifestations caused by intracranial small vascular lesions. The imaging findings on cranial magnetic resonance usually shows recent subcortical small infarction, vascularised lacunae, white matter hypersignal, perivascular space enlargement, cerebral microhemorrhage, and brain atrophy. It is a major cause of neurological loss and cognitive function decline in the elderly. Current studies suggest that atrial fibrillation may increase the imaging load of cerebral small vessel disease through a series of mechanisms such as microembolization, hypoperfusion, inflammation, endothelial dysfunction, and lymphoid system dysfunction. The imaging of cerebral small vessel disease with atrial fibrillation has a potential relationship with cognitive function decline and is related to the occurrence and prognosis of stroke, even more has a potential role in suggesting the etiology and secondary prevention strategies of ischemic stroke.

非瓣膜性心房颤动(以下简称房颤)是由心房-主导折返环引起许多小折返环导致的心房无序激动和无效收缩的房律紊乱，是缺血性脑卒中的主要危险因素。脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指颅内小血管病变所致的一系列临床、认知、影像和病理综合征，主要累及脑小动脉、微动脉、微静脉及毛细血管^[1]。头颅磁共振常表现为近期皮质下小梗死、血管源性腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space，EPVS)、脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)和脑萎缩等。CSVD是老年人神经功能丧失和认知能力下降的主要原因，占全球缺血性脑卒中的20%~30%，约45%的血管性痴呆由CSVD所致^[2]。房颤与CSVD影像负荷存在一定联系，其具体机制及对患者预后的影响尚不明确，笔者将在下文回顾近年来相关的临床研究，对房颤与CSVD的关系进行综述。

1. 房颤患者CSVD的流行病学

房颤是临床上最常见的心律失常。流行病学调查^[3]结果表明：在我国成人中非瓣膜性房颤患病率约为0.2%，在80岁以上老年人群中更是高达8.3%，呈现出随年龄增长而增加的趋势。目前认为房颤及心源性脑卒中并存CSVD影像负荷，与房颤患者认知功能障碍、脑卒中的再发及抗栓塞药物的安全使用密切相关，但其患病率及分布目前尚无定论。

1.1. 房颤伴发腔隙性脑梗死/腔隙灶

房颤与微梗死及腔隙灶关系密切。房颤被认为是大脑皮质微梗死的一个重要危险因素，Kobayashi等^[4]研究发现房颤患者的大脑皮层或皮层下及脑深部区域较其他区域存在更多的微梗死。一项单中心观察性研究^[5]纳入了2010至2017年间连续入院的1 796例缺血性脑卒中患者，评估了腔隙综合征和脑梗死患者的危险因素，结果提示腔隙综合征与房颤及入院时美国国立卫生研究院脑卒中量表评分相关；多因素分析显示房颤是发生腔隙综合征的重要预测因子。

1.2. 房颤伴发脑白质高信号

Wiggins等^[6]发现房颤患者的皮层下脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)、深部WMH分别较非房颤患者强10余倍和3倍，且更易出现在皮层下后区。Mayasi等^[7]对比伴房颤的栓塞型脑卒中与不伴房颤的栓塞性脑卒中患者的WMH，发现房颤患者的WMH特异性定位于皮质下前白质中。但Shao等^[8]的研究发现了不同的结果，他们对2011年至2013年动脉粥样硬化危险性的神经认知研究(The Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study，ARIC-NCS)的参与者进行了横断面分析，从轴向扩散张量成像序列(diffusion tensor imaging，DTI)获得白质完整性和轴突损伤的直接信息，发现有房颤和无房颤患者的整体白质各向异性、整体白质平均弥散率及WMH容积无明显差异，认为房颤与脑白质病变并无相关性。总体来说，目前关于房颤与脑WMH的关系研究结果是矛盾的，且多为横断面研究或随访时间较短的纵向研究，未来需要更多大样本的多中心临床研究以提供更有说服力的研究证据。

1.3. 房颤伴发脑萎缩

梅奥诊所在以人口为基础的年龄研究^[9]中，发现房颤与灰质总体积缩小有关，但与海马体积变化无关。Piers等^[10]研究了2 144名受试者[年龄为(61.8±9.3)岁，其中54%为女性]，73名(3.4%)为房颤患者，结果发现房颤与总脑体积、额叶体积和颞叶体积呈负相关。然而，一项对基于社区的弗雷明汉心脏研究后代队列的横断面分析^[11]发现：在对血管风险因素进行调整后，房颤与较小的总脑体积没有显著关联。针对这些矛盾的结果，Moazzami等^[12]调查了参与社区神经认知中动脉粥样硬化风险研究(ARIC-NCS)的患者中房颤与总脑体积和局部脑体积的关系，发现房颤与颞叶、枕叶、顶叶、深部灰质及海马的体积缩小相关。对比以上研究，笔者发现：在显示阴性结果的研究中入组者年龄比显示阳性结果的入组者要小，这些差异可能部分是由于各项研究中参与者入组的年龄不同所致。

1.4. 房颤伴发CMBs

CMBs与颅内出血的风险增加有关，长期口服抗凝药是房颤患者预防脑卒中的一线治疗方式，颅内出血是其主要并发症之一，深入了解CMBs在房颤患者中的发生情况及对治疗的影响对于优化防治策略至关重要。目前研究认为房颤患者中CMBs的发生率增高，但CMBs在房颤患者中的患病率和分布还不是很清楚。在房颤患者中，脑叶CMBs可能比深部CMBs更常见^[13]。Horstmann等^[14]研究发现：房颤患者CMBs的发生率明显高于非房颤患者(30.5% vs 22.4%)，既往接受口服抗凝药治疗的患者发生CMBs的可能性更大(36.7% vs 22.8%)。Choi等^[15]对1 742名接受口服抗凝药治疗的急性缺血性脑卒中伴房颤患者进行研究，分别评价存在CMBs与否、严重程度及CMBs的分布位置对患者主要不良脑血管和心血管事件(major adverse cerebrovascular and cardiovascular events，MACCE)的影响，结果发现对于接受口服抗凝药治疗伴有房颤的急性缺血性卒中患者，随着CMBs负荷的增加，发生MACCE的风险逐渐增加，而CMBs的解剖位置不影响MACCE的发生风险；相较于服用直接口服抗凝药(DOACS)的患者，使用华法林的患者CMBs与发生MACCE的风险关系更为明显，对于伴有CMBs的房颤患者更推荐直接口服抗凝药治疗。由此可见，对于房颤患者，CMBs不仅影响其预后，而且对抗凝药物的使用及选择有一定的指导意义。

1.5. 房颤伴发EPVS

EPVS在2013年的国际神经影像学血管性改变标准(STRIVE)共识中被认为是CSVD的影像标志之一。既往研究认为EPVS与年龄、高血压、动脉硬化等常见的血管危险因素密切相关，而很少有研究探讨关于其与心脏疾患的关系。Nam等^[16]对841名缺血性脑卒中患者评估左心室射血分数和EPVS的相关性，发现左心室射血分数是EPVS发生的独立预测因子。最近，Ding等^[17]对336名无痴呆、残疾和脑梗死的参与者进行了6年的随访，探索老年人中房颤与CSVD影像标志物之间的关联，发现房颤与脑WMH体积的增长显著相关，而并未发现房颤与血管周围间隙数量增加之间的相关性。总体来说，目前研究认为心脏结构或功能的改变可能影响着EPVS的发生和发展，但关于房颤患者EPVS的负荷及影像学特征仍需进一步研究。

2. 房颤伴发CSVD的潜在机制

目前房颤伴发CSVD的病因及机制尚不明确，除生活习惯及共同的血管危险因素影响外，可能与微栓塞、低灌注、炎症及内皮功能障碍和类淋巴系统功能障碍相关。

2.1. 微梗死

非瓣膜性房颤通过慢性微栓塞介导了WMH的发生。Kobayashi等^[4]发现房颤患者的皮层或皮层下及脑深部区域较其他区域存在更多的微栓塞。另有研究发现新型口服抗凝药达比加群、利伐沙以及射频消融对无脑卒中的非瓣膜性房颤患者的认知功能损害具有保护作用，作用与华法林相当^[18]；应用口服抗凝药的房颤者出现痴呆的风险比不用抗凝药者降低了29%^[19]。目前已有急性小梗死转化为WMH的报道^[20]，这支持了脑微梗死促进WMH发展的观点。

2.2. 低灌注

长期慢性低灌注状态将导致微血管病变、髓鞘脱失、轴突异常、胶质细胞损伤和增生活化及血脑屏障破坏，从而出现大脑白质病变。高WMH负荷预示着脑血流量下降^[21]。Efimova等^[22]使用脑单光子发射计算机断层成像对17名持续性房颤患者进行脑血流变化检测并随访，结果显示房颤患者与正常心脏节律组相比，脑血流出现显著的低灌注状态。但由于静息脑血流减少可能反映出组织活性下降，而非脑血流量的减少导致组织损伤，目前学者认为静息脑血流量不是氧气摄取或组织供/需匹配的良好指标，更好的指标是脑血管反应性。对社区居住的老年(≥65岁)参与者、WMH人群和轻度脑卒中人群的横断面研究^[23]表明：脑血管反应性随着年龄的增长、高血压、腔隙性脑卒中、非腔隙性脑卒中及WMH负荷的增加而下降。Junejo等^[24]通过2次吸入二氧化碳分数递增的气体4 min(分别含4%和7%二氧化碳，21%氧氮标准气体)后大脑中动脉平均血流速度与呼气末二氧化碳分压的变化斜率来评估脑血管二氧化碳反应性，结果提示房颤患者的脑血管二氧化碳反应性与健康对照组相比降低了31%。

2.3. 炎症

炎症反应是CSVD发病机制中的一个重要因素。炎症细胞不仅会导致细胞基质的分解，还会导致耗氧量的增加。氧传递的减少可能导致小胶质细胞和巨噬细胞活化，从而触发脱髓鞘，影响血脑屏障的完整性，加重血脑屏障的功能障碍，这不仅会直接损伤髓鞘，还会阻碍髓鞘的形成及修复，血液、蛋白质和其他血浆成分渗漏到血管周围组织引起间质水肿，进一步损害微血管功能、氧气和营养物质的运输。促炎症标志物与EPVS有关，EPVS中炎症细胞的聚集可能导致体液清除的重塑和改变^[25]。C反应蛋白、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)及基质金属蛋白酶-9表达上调与脑WMH的发展相关^[26]；CMBs、血管源性腔隙及脑WMH的存在与白细胞介素-6、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)及E-选择素水平之间存在关联^[27]。此外，炎症是导致心电重构及心肌重构的重要因素，肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、基质金属蛋白酶、内皮素等炎症因子参与房颤的发生与维持，这些血清标志物的检出提示内皮功能障碍和炎症反应参与了房颤与CSVD的病理生理机制。

2.4. 类淋巴系统功能障碍

脑内存在类淋巴系统，该系统主要包括动脉周围脑脊液流入通道、静脉周围组织间液流出通道及连接2个通道的星形胶质细胞上的水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)^[28]，具有与淋巴系统类似的清除细胞代谢物的功能。类淋巴系统功能与星形胶质细胞终足上AQP-4的表达、呼吸和心脏节律相关的动脉搏动、意识状态和体位等相关^[29]。在脑WMH分布区域AQP-4分子可能会重新定位到星形胶质细胞末端足部的外侧而导致脑类淋巴系统功能障碍^[30]。脑类淋巴系统功能的下降与EPVS相关，EPVS可能是淋巴液淤积的征象^[31]。Wang等^[32]对动脉内注射胆固醇晶体诱导的多发性微梗死小鼠的淋巴通路功能进行分析，发现多发性微梗死明显损害了沿淋巴通路的脑脊液的整体流入；虽然整体淋巴功能被抑制是暂时的，在损伤后2周内消失，但能持续性地在病变核心内捕获示踪剂；与2~3月龄小鼠相比，12月龄小鼠弥漫性微梗死可加重对全局淋巴通路功能的影响。这些发现表明微梗死周围的类淋巴功能受到局灶性破坏。笔者推测房颤患者更易发生微梗死导致类淋巴功能障碍，从而导致EPVS负荷。有研究^[33]发现AQP-4不仅可以在中枢神经系统中表达，参与脑的水代谢，也在人心肌细胞膜及血管内皮细胞中表达，参与各种原因所致的心肌水肿。心肌损伤引起心肌细胞及组织水肿时AQP-4表达上调^[34]，且AQP-4的表达上调与心肌损伤时氧化应激、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促炎因子及钙调节蛋白紊乱相关^[35]。因此，笔者推测在房颤患者中，由于其本身存在的慢性或急性心脏疾患导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎症因子释放、钙离子超载等一系列病理生理的改变，引起AQP-4极性改变而致使脑内类淋巴系统功能障碍，EPVS负荷增加。但目前关于类淋巴系统的发育形成机制、流体动力学、与神经免疫之间的关系等仍存在许多问题尚未解决，其与房颤的关系尚待进一步研究，期望可以基于其特性将类淋巴系统作为临床诊断和治疗的新靶点。

3. 房颤伴发CSVD影像表现与临床特征

3.1. 房颤伴CSVD与认知功能障碍

房颤在认知功能障碍的发生发展中扮演着重要角色，即使在没有发生脑卒中的情况下，仍可能会增加患者认知障碍和痴呆的发生风险。房颤患者认知功能下降可能与急性脑梗死以外的其他病因和病理变化相关。一项研究^[36]对37 025名患者进行了为期5年的随访，其中有10 161名(27%)患房颤，1 535名(4.1%)患痴呆，并且房颤与所有类型的痴呆均独立相关。一项前瞻性的Rotterdam研究^[37]随访了1989年至2010年间6 514名无痴呆的参与者，发现房颤增加了发生痴呆症的风险。在61 96名没有房颤的参与者中，723名(11.7%)参与者发生了房颤事件，932名(15.0%)个体发展为痴呆症。与之前提到的其他研究一样，房颤与年轻(年龄<67岁)参与者患痴呆症的风险增加有关。房颤和痴呆的关系在亚洲也很明显。例如，来自台湾的一项研究^[38]从当地健康保险研究数据库中确定了332 665名没有痴呆的房颤受试者，发现房颤患者患痴呆的风险更高。Silva等^[39]对21例无脑卒中的房颤患者和21例年龄、性别相匹配的无房颤患者进行脑功能磁共振成像研究，结果发现与无房颤组相比，房颤患者额叶(左侧额内侧回、左额上回和扣带前回)、左角回和双侧楔前回的连通性降低，提示无脑卒中的房颤患者有默认模式网络连接异常。目前关于房颤与认知功能障碍相关的确切机制尚未阐明，可能的机制包括无症状性脑梗死、脑微梗死、慢性脑灌注不足、炎症和共同的血管危险因素，如高血压和糖尿病。脑磁共振成像为大脑形态改变与认知功能受损之间的关系提供了研究的手段。流行病学调查^[2]提示CSVD是老年人认知功能下降的主要原因，特别是迟发性脑卒中后痴呆与CSVD相关。Banerjee等^[40]对CROMIS-2研究中事先无认知功能障碍的房颤相关缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者进行研究，发现半卵圆中心血管周围间隙增加、CMBs、基线时多处缺血性病变及复合性小血管病变与脑淀粉样血管病(Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA)评分相关，在房颤相关的短暂性脑缺血发作中，CSVD与12个月后的认知表现相关。Banerjee等^[41]之后进一步研究了房颤与痴呆及CSVD的关系，他们纳入了前瞻性多中心观察性CROMIS-2房颤研究的1 102名患者，使用含16个项目的老年人认知功能减退调查问卷来识别先前存在的认知障碍，神经功能结局采用改良的Rankin量表进行评估。研究结果提示房颤患者既往认知功能损害是常见的，脑磁共振成像中腔隙、脑室周围WMH级别(逐级增加)、深部WMH级别、内侧颞叶萎缩级别(逐级增加)与房颤患者既往认知功能损害独立相关，且既往认知功能损害与较差的功能结局相关。提示房颤相关缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者常伴有认知功能障碍，这可能与CSVD和神经退行性变的影像标志物相关。

3.2. 房颤伴发CSVD与缺血性脑卒中的关系及对临床决策的影响

房颤是缺血性脑卒中重要的危险因素，短暂性脑缺血发作在非瓣膜性房颤患者中的年发生率高达5%，为非房颤患者的2~7倍。同时，由于房颤相关缺血性脑卒中梗死面积大，合并疾病多，往往有更高的致死率、致残率及复发率。脑卒中的复发不仅会加重神经功能缺损症状，而且较第1次发病的病死率大大增高，造成国家卫生资源的巨大浪费。合理的抗凝治疗是预防房颤相关性脑卒中的有效措施，但同时亦将增加出血的风险。在临床工作中，我们发现尽管进行了规范抗凝治疗，缺血性脑卒中仍可能复发。Du等^[42]通过对1 419名使用抗凝治疗的房颤相关性缺血性脑卒中患者进行随访，发现在合并CSVD患者及未合并CSVD患者中，缺血性脑卒中的年发生率分别为2.20%及0.98%，在调整CHA2DS2-VASc评分后，CSVD仍与缺血性脑卒中显著相关，且其风险随着CSVD评分值的增加而增加，提示口服抗凝药在合并CSVD的房颤患者中二级预防效力下降，这一患者群体应该成为新预防策略试验的重点。同时，EPVS、CMBs负荷及重度WMH与口服抗凝药物相关的脑出血风险增加有关。Wilson等^[43]对CROMIS-2研究中接受口服抗凝药物治疗的患者进行了24个月的随访，结果显示：合并CMBs的患者症状性颅内出血率为每年9.8‰，而无CMBs患者为每年2.6‰。这项研究还显示与单纯使用HAS-BLED评分相比，CMBs的增加可预测脑出血的发生。最近，另一项多中心的HERO研究^[44](核磁共振预测口服抗凝剂治疗患者的脑出血风险研究)不仅证实了接受抗凝治疗的CMBs患者发生脑出血的显著高风险，而且还表明，液体衰减反转恢复磁共振成像上存在中度到重度的WMH也是脑出血一个非常重要的风险预测因素。Best等^[45]则对1 386名脑卒中或短暂性脑缺血发作合并房颤需要抗凝治疗的患者平均随访2.34年，分析不同部位EPVS与症状性脑出血的关联，结果显示>10个基底节区EPVS是脑出血的重要危险因素。在合并高负荷CMBs(≥20)的患者中，复发性缺血性脑卒中的绝对风险一直高于颅内出血者，这提示CMBs负荷和影像学特征并不影响脑卒中二级预防的抗栓策略。然而，目前仍缺乏大规模协作性队列研究来完善及验证包含CSVD评分在内的颅内出血风险评分。

4. 结 语

房颤与高CSVD负荷具有密切联系，并可能存在特异性的位置分布。在房颤患者中，伴发CSVD不同程度地影响着房颤相关性脑卒中患者的临床特征和疾病的发生发展。由此可见，在房颤患者中，针对CSVD影像特点的分析可能对脑卒中病因及缺血性脑卒中二级预防的抗栓策略有一定提示作用，针对CSVD采取有效的干预措施可能对房颤相关的血管性认知功能障碍及缺血性脑卒中的预防和治疗有重要的临床意义。房颤和大动脉粥样硬化及CSVD都有共病情况，目前对大动脉粥样硬化的相关性研究较多，而针对房颤与CSVD的相关研究仍有不足，例如：房颤合并CSVD缺乏大型的流行病学数据；房颤与CSVD共患病的病因及机制研究较少；缺少针对房颤患者CSVD的干预方案；缺乏大规模协作性队列研究来完善及验证房颤患者包含CSVD在内的颅内出血风险及缺血性脑卒中风险评分。这些都有可能成为未来的研究方向，这些研究将在完善房颤患者缺血性脑卒中及血管性痴呆的防治措施中起重要作用。

基金资助

国家自然科学基金(81400978)；国家老年疾病临床医学研究中心临床研究基金康复医学专项基金(2021KFJJ04)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81400978) and Rehabilitation Medicine Special Fundation of Clinical Research Fundation of National Clinical Research Center for Geriatric Diseases (2021KFJJ04), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

金玲 文献检索，文章撰写；黄清、刘运海 文章审阅及修改。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202202258.pdf