14例累及肺部的IgG4相关性疾病的临床特征

Abstract

Objective

Immunoglobulin G4-related diseases (IgG4-RD) is a rare autoimmune disease, and there is no specific diagnostic test for patients with lung involvement yet. This study aims to summarize the clinical characteristics of IgG4-RD with lung involvement and improve the understanding and diagnosis of this disease.

Methods

All patients diagnosed with IgG4-RD in the Second Xiangya Hospital from December 2014 to February 2022 were re-diagnosed according to the recommendations of Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of IGG4-Related Diseases in 2021. The clinical data of 14 IgG4-RD patients with pulmonary abnormalities were collected and analyzed.

Results

Among the 14 patients, 11 were males and 3 were females, and the median age of diagnosis was 66 (22-82) years old. Six cases had respiratory symptoms such as cough, sputum and short breath. Extrapulmonary involvement was the most common in the glands of head and neck (6/14), followed by pancreas and bile duct (4/14). Elevated serum IgG4 level was found in all patients, and most (11/14) were accompanied by abnormal inflammatory markers. Patients’ pulmonary imaging findings were diverse, the most common performances were mediastinal/hilar lymphadenopathy (12/14), followed by multiple pulmonary nodules (9/14), patchy density enhancement (7/14) and the increased broncho vascular bundles (6/14). Lung biopsy was performed in 9 patients, their pathology results showed lymphoplasmic cell infiltration, 5 cases of them had interstitial fibrosis, 2 cases with phlebitis, and extrapulmonary biopsy was performed in 8 patients. Immunohistochemical results of all the patients showed that the number of IgG4+ plasma cells was more than 10 per high magnification, and the ratio of IgG4/IgG was more than 40%. For treatment, 12 patients received hormone therapy, and 5 patients combined immunosuppressive therapy with hormone. 10 patients were in remission after treatment, while 2 patients were progressed.

Conclusion

IgG4-RD with lung involvement is rare and has no specific clinical manifestation. Its pulmonary imaging is diverse. Diagnosis for it should combine with serum IgG4 level and pathological examination. Glucocorticoid is the first line treatment, and combination with immunosuppressant can help prevent disease recurrence.

IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一种罕见的、自身免疫介导的纤维炎症性疾病，其特征是血清IgG4升高和靶器官大量阳性IgG4浆细胞浸润，对糖皮质激素反应良好^[1]。可累及全身，胰腺、胆管、唾液腺、泪腺、腹膜后、肺、肾和主动脉是常见的受累部位^[2]。IgG4相关性肺病(IgG4-related lung disease，IgG4-RLD)早在2004年就有报道^[3]。肺部受累可能是多器官受累的表现之一，也可能仅局限于肺部，可出现肿大的实质性病变或气道、间质病变等各异表现^[4]。但由于疾病较为罕见，肺部累及的患者比例不高，且临床异质性大，故而临床诊断较为困难。常见的影像学表现为实性结节、支气管血管束增厚、磨玻璃影以及肺间质性疾病等^[5]。本研究对中南大学湘雅二医院(以下简称我院)近年收治的IgG4-RD患者的相关临床特征进行总结和分析，以期提高临床医师对该病的认识和诊疗水平。

1. 对象与方法

1.1. 对象

回顾性分析2014年12月至2022年2月我院收治的IgG4-RD患者的相关临床资料。根据《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》^[6]中的推荐意见，同时满足2011年日本制定的IgG-RD综合诊断标准^[7]及2019 年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制订的IgG4‐RD分类标准^[8](总分≥20)，经由经验丰富的病理科医师和临床医师再次判读相关病理切片和影像学图片，最终入选累及肺部的IgG4-RD患者共14例。

1.2. 方法

收集患者的一般资料、首诊科室、个人史、临床表现、实验室检查(血清Ig水平、炎症指标和补体等)、影像学检查、病理免疫组织化学(以下简称免疫组化)结果、肺功能的资料、治疗方案及转归情况。

1.3. 统计学处理

应用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析，本研究病例数较少，不满足正态分布，故计量资料用中位数和四分位间距表示，计数资料用例数表示。

2. 结 果

2.1. 一般特征

14例患者中男性11例，女性3例，确诊中位年龄66(22~82)岁，有吸烟史者6例。6例患者首诊科室为呼吸内科，5例为风湿免疫科，1例消化内科，1例内分泌科，1例胸外科。6例患者有吸烟史，均为男性。

2.2. 临床特征

14例患者中6例患者出现呼吸系统症状，主要表现为咳嗽咳痰，其中4例有气促，1例有咯血，余无明显呼吸系统表现；6例患者头颈部腺体受累，主要表现为头颈部无痛肿块，6例患者均累及唾液腺(包括颌下腺、腮腺、唇腺等)，其中3例合并双侧泪腺受累；4例患者胰腺受累，主要表现为黄疸、纳差乏力、血糖升高等症状，其中2例出现黄疸者累及胆管；2例患者无特殊临床表现，因体检发现双肺多发结节入院(表1)。

表1.

14例IgG4相关性疾病患者的临床特征

Table 1 Clinical characteristics of 14 immunoglobulin G4-related disease patients

病例	年龄/岁	性别	吸烟	首诊科室	临床特征	IgG4/(g·L-1)	活检部位	肺外累及部位	治疗	预后
1	22	女	否	风湿免疫科	双下颌肿大、 双眼睑浮肿	28.20	颌下腺	泪腺、颌下腺	激素+免疫 抑制剂	好转
2	71	男	是	呼吸内科	咳嗽咳痰、气促	9.85	肺	无	激素	进展
3	67	男	是	呼吸内科	咳嗽咳痰、 胸闷气促、咳血	50.80	唇腺、肺	唇腺、颌下腺	激素	好转
4	78	男	否	风湿免疫科	黄疸、瘙痒、 咳嗽咳痰	9.65	肺	胰腺、胆管	激素+免疫 抑制剂	好转
5	74	男	是	呼吸内科	咳嗽咳痰、口干	23.20	肺	腮腺	对症治疗	失访
6	66	男	否	风湿免疫科	腮腺及全身 淋巴结肿大	49.10	淋巴结	腮腺、颌下腺	激素+免疫 抑制剂	好转
7	52	男	否	风湿免疫科	双侧眼眶肿物	12.20	泪腺	泪腺、颌下腺	激素	好转
8	54	女	否	风湿免疫科	泪腺及唾液腺 肿大、口干	30.50	唇腺	泪腺、腮腺、颌下腺	激素+免疫 抑制剂	好转
9	82	男	否	消化内科	黄疸、纳差、乏力	7.14	胰腺	胰腺、胆管	激素	好转
10	37	男	否	呼吸内科	体检双肺多发结节	3.56	肺、 淋巴结	胰腺	激素+免疫 抑制剂	好转
11	56	男	是	内分泌科	血糖升高	36.50	淋巴结	胰腺、胆管	激素	好转
12	66	女	否	胸外科	体检双肺多发结节	2.74	肺	无	肺结节 切除术+激素	好转
13	69	男	是	呼吸内科	咳嗽咳痰、 活动后气促	36.80	肺	无	对症治疗	失访
14	54	男	是	呼吸内科	咳嗽咳痰、气促	4.11	肺	无	激素	进展

2.3. 实验室检查

患者血清IgG4水平均大于1.35 g/L，位于2.74~50.80 g/L之间，中位数为17.70(27.20) g/L，其中小于2倍参考值上限者2例(我院IgG4参考值上限为2.01 g/L)，处于2~5倍之间者3例，大于5倍者8例。除1例未行IgG检测，其余13例患者的IgG水平均发现升高。炎症指标异常者11例，11例患者红细胞沉降率升高，同时合并C反应蛋白升高者6例。出现低补体血症者8例，其中血清补体C₃下降者2例，补体C₃和C₄同时下降者6例。1例患者结缔组织检查示抗核抗体(1꞉160)+核颗粒型、着丝点型，抗可溶性抗原：Ro-52[52 kD(1 D=1 u)]+++、抗着丝点抗体+++、抗M2抗体+，余患者均未见异常。

2.4. 影像学表现

2.4.1. 肺部HRCT

高分辨率CT(high resolution computed tomo-graphy scanning，HRCT)图像显示纵隔淋巴结肿大12例，双肺多发结节9例，片状密度增高影7例，支气管血管束增多6例，肺门淋巴结肿大6例，胸膜增厚5例，双肺纹理增多、紊乱3例，囊状透亮影3例，磨玻璃结节影2例，胸膜下结节2例，弥漫性多发网格状、蜂窝状影1例(表2)。部分患者的HRCT图像见图1。

表2.

14例IgG4相关性疾病患者的胸部影像学表现

Table 2 Chest imaging findings of 14 immunoglobulin G4-related patients

病例	双肺多发结节	胸膜下结节	磨玻璃结节影	纵隔淋巴结肿大	肺门淋巴结肿大	胸膜增厚	双肺纹理 增多、紊乱	囊状 透亮影	弥漫多发网格状、蜂窝状影	片状高密度影	支气管血管束增多
1	+(小)			+	+
2						+	+		+
3	+(小)			+		+	+			+
4	+	+		+
5		+			+					+	+
6	+			+						+	+
7				+	+						+
8				+			+
9	+		+	+		+				+	+
10	+			+	+	+		+
11	+			+				+		+	+
12	+		+	+
13				+	+	+				+	+
14	+			+	+			+		+

图1.

部分患者的HRCT

Figure 1 HRCT of partial patients

A: Lymph nodes enlargement in the mediastinum of case 13; B: Nodular ground-glass opacities of case 12; C: Solid pulmonary nodule of case 12; D: Honeycomb-lung of case 10. HRCT: High resolution computed tomography scanning.

2.4.2. 肺外影像学

10例患者合并肺外器官受累，其中6例患者合并头颈部腺体受累，4例患者合并胰腺受累，3例患者合并有胆管受累。

6例头颈部受累患者均行影像学检查，3例患者彩超结果示双侧腺体肿大、实质回声不均、颈部及腺体周围多发淋巴结等声像，1例行颌面CT示双侧泪腺、颌下腺肿大和颈部多发淋巴结，1例行PET-CT示腮腺糖代谢弥漫性增高，1例核磁示双眼泪腺窝肿块。4例胰腺受累患者中，2例行腹部CT示胰腺肿大、形态改变和腹膜后淋巴结等改变，2例行PET-CT示胰腺肿大、弥漫性糖代谢增高，4例患者中3例合并胆管受累，1例CT示胆管扩张、肝外胆管壁增厚，1例PET-CT示肝内外胆管明显扩张，1例彩色B超示胆总管壁增厚。

2.5. 组织病理学检查

所有患者均行病理活检，行肺活检者9例，唾液腺活检者3例，淋巴结活检者3例，胰腺活检1例，泪腺活检1例。部分患者的病理学表现见图2。肺活检的患者中5例经皮肺穿刺活检，3例经支气管镜活检，1例经手术中切除的肺结节活检。HE染色结果均表现出大量或较多淋巴细胞、浆细胞浸润，5例患者出现肺部间质纤维增生，其中2例患者合并少许静脉炎表现，1例患者胰腺间质纤维组织的显著增生，1例患者出现颌下腺间质纤维组织增生合并静脉炎。席纹状纤维化和闭塞性静脉炎不典型，部分患者可伴有组织轻度增生。免疫组化结果中1例患者行肺结节和颈部淋巴结活检，淋巴结活检阳性但肺活检IgG4/IgG<40%，余患者病理免疫染色结果均提示每高倍镜视野下阳性IgG4浆细胞>10个且IgG4/IgG>40%。CD38阳性者12例，同时合并CD138阳性者7例。

图2.

部分患者的病理学表现

Figure 2 Pathological features of partial patients

A-C: Hematoxylin-eosin staining showed dense lymphoplasmacytic infiltration in lung of case 13 (×100), obliterative phlebitis in submandibular gland of case 1 (×400) and storiform fibrosis of case 12 (×100). D: Immunohistochemical staining showed the number of IgG4⁺ plasma cells per high power field >10 in lung of case 12 (×100).

2.6. 其他辅助检查

8例患者首次入院时行肺功能检查，行肺通气功能检查发现6例患者存在气流受限，其中阻塞性3例，均为轻度；限制型2例，均为轻度；混合型1例，为重度。患者的用力肺活量(forced vital capacity，FVC)为2.60(0.94)，FVC占预计值百分比为93(13.95)%，第1秒末用力呼气量(forced expiratory volume in one second，FEV₁)为1.94(0.61)，FEV₁占预计值百分比为87.50(9.25)%，FEV₁/FVC为77.60(13.50)%。6例患者行弥散功能检查，异常者3例，中度2例，重度1例。其中1例患者为外院检查结果，未见详细检查数据保留。

4例患者进行了肺泡灌洗液的检查，其中1例患者测量了灌洗液IgG蛋白亚型，结果表明测定的IgG4为36.800 g/L，IgG1为0.774 g/L，IgG2为0.522 g/L，IgG3为0.068 g/L。

2.7. 治疗及预后

12例患者确诊后予以激素治疗，起始剂量为每天24~32 mg，后逐渐减量，其中7例为单纯激素治疗，其中5例患者因激素不能充分控制病情(2例)、疾病持续激素不能递减(2例)或疾病反复(1例)而给予免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗。使用的免疫抑制剂主要包括氨甲蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤。治疗后10例患者最终病情好转，临床症状减轻或缓解，随访发现血清IgG4、IgG以及炎症指标逐渐下降，其中3例患者治疗期间因病情复发再入院治疗，其中1例患者反复感染多次入院进展至呼吸衰竭。

8例患者治疗后再次行肺部HRCT检查，3例影像学情况好转，余患者基本同前。1例患者治疗前后的HRCT图像见图3。1例患者因发现肺结节、肿瘤可能性大，故在胸腔镜下行肺结节切除术，病理检查结果示肺组织实变淋巴组织显著增生，淋巴滤泡形成，间质浆细胞浸润。免疫组化可见每高倍镜视野下阳性IgG4浆细胞约为100个，IgG4/IgG≥70%。2例患者因出院时病理结果尚未发布故未给予激素治疗，且出院后失访，无法获取后续相关治疗和预后数据。

图3.

病例3治疗前后的HRCT

Figure 3 HRCT of case 3 before and after treatment Images of case 3 before (A) and after (B) treatment. After treatment, the range of consolidation shadow in the left lower lung was reduced. Images of case 10 before (C) and after (D) treatment. After treatment, the nodule in the left upper lung was smaller. HRCT: high resolution computed tomography scanning.

3. 讨 论

IgG4-RD是一种自身免疫性疾病，可累及多个系统。IgG4-RD的具体发病机制尚未明确，但遗传因素、微生物和自身免疫被认为起着重要作用。

该病较为罕见，目前尚无相关的研究提供确切的发病率和患病率。近期的一项大型队列研究^[9]表明：IgG4-RD受累器官具有人种差异，亚洲人群容易出现头颈部受累，确诊年龄(62.40±12.80)岁，平均确诊年龄较大，肺部受累多见于男性且在入组的亚洲人群中占比约为14.40%。纳入本研究中的IgG4-RD患者肺外受累最多见于头颈部腺体，确诊中位年龄为66岁，且男性多于女性，与文献[9]报道基本一致。本研究中有吸烟史的患者为6例。目前，吸烟被认为是IgG4-RD的危险因素，但一项基于美国当地医院的病例对照研究^[10]表明，这种关联主要见于腹膜后纤维化的IgG4-RD患者、血清IgG4浓度正常的患者和女性患者。

从本研究结果及其他研究^[11]所示，累及肺部的IgG4-RD患者的临床特征异质性大，主要取决于肺部病变的位置。虽然一些患者最初出现了呼吸系统症状，如咳嗽或呼吸困难，但有部分患者无症状，仅通过肺部影像学异常偶然发现，有研究^[12]显示后者的比例可高达75%。本研究中累及肺部的IgG4-RD患者中，就诊时无呼吸系统症状的有8例，其中2例无特殊临床表现，因体格检查发现双肺结节入院；余6例因肺外表现就诊，入院后影像学示肺部异常，临床上需要引起注意。相较于单纯肺部受累的IgG4-RD患者，合并有其他器官或组织受累的患者更容易被发现和诊断。本研究中占比最多的肺外累及部位是头颈部腺体，包括唾液腺和泪腺，具体表现为头颈部肿块、口干、眼睑肿胀、淋巴结肿大，肿块性质多为对称质硬无痛性。其次为胰腺和胆管受累。

血清IgG4浓度升高(>135 mg/dL)有助于支持IgG4-RD的诊断，见于大多数IgG4-RD，且与疾病活动度和疗效密切相关^[6]。不同的IgG4-RD研究^{[2, 4, 11]}中患者血清IgG4升高的比例差异较大，从40.50%到89.50%不等。纳入研究的14例IgG4-RD患者血清IgG4水平均大于我院正常值上限2.01g/L，这可能与病例数过少或者人种差异有关。血清IgG4浓度升高对IgG4-RD的诊断具有较高的敏感性和阴性预测值。然而，多种非IgG4-RD疾病(如肿瘤、系统性血管炎等)中也能发现血清IgG4浓度升高，因此IgG4水平升高的特异性和阳性预测价值较低^[13]。此外，实验室检查可能会出现一些非特异性异常，如贫血、红细胞沉降率或C反应蛋白水平升高等^[14]。最近一项回顾性研究^[11]的数据也显示：大多数IgG4-RLD患者的红细胞沉降率或C反应蛋白水平升高，这可能反映了IgG4-RLD的急性炎症。本研究中11例患者入院时炎症指标升高，8例出现了低补体血症。血清补体C₃和C₄的下降可能提示疾病亚临床状态或肾受累，当病情缓解时可恢复正常^[15]。既往研究^[16]表明：IgG4升高的患者多器官受累、炎症标志物高、补体水平低，治疗困难可能更大。

组织病理学检查是IgG4-RD诊断的重要依据，有助于临床鉴别诊断。Liu等^[11]在基于中国人群的研究中统计了入院的所有肺部手术/活检标本中能够病理确诊为IgG4-RLD的概率为0.20%。IgG4-RD的病理特征常表现为大量淋巴细胞和浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎以及阳性IgG4浆细胞浸润。在肺活检中，淋巴浆细胞浸润是最一致的病理表现，席纹状纤维化和动脉累及少见^{[14, 17]}。本研究中病理结果与以上描述基本相符，9例肺活检患者均可见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，其中5例发现了间质纤维增生，2例合并有静脉炎表现，席纹状纤维化和闭塞型静脉炎不典型。

IgG4-RD肺部受累的影像学表现常被分为4种类型：结节性、圆形磨玻璃影、间质性疾病和支气管血管周围受累，此外还有肺泡实变型，临床上还常见混合受累的影像表现^[11]。最近一项IgG4-RD胸部影像学相关的研究^[2]提出了淋巴结肿大、胸膜疾病和纵隔后纤维化的表现类型，数据显示支气管血管周围受累和淋巴结肿大的影像学占多数，且间质性疾病类型似乎更易于出现疗效不佳的现象。本研究的影像学统计结果与之稍有差异，纵隔淋巴结肿大的患者数最多，其次为双肺多发结节、片状密度增高影和支气管血管束增多的患者，而以间质性疾病为表现的仅4例。但另外一项基于肺活检的IgG4-RLD回顾性研究^[11]提供的影像学资料结果也显示了大多数入组患者具肺结节征象。

一些肺部的辅助检查可能有助于IgG4-RLD的诊断。胸部受累的IgG4-RD患者的肺功能变化取决于胸腔内受累的不同类型，胸内淋巴结肿大不太可能与肺功能异常结果相关，实质性或胸膜疾病可能与限制性气流受限相关，气道疾病会造成气流阻塞，而肺血管疾病可能只表现为弥散功能降低^[14]。6例患者肺功能检查出现气流受限，而影像学均可见除胸内淋巴结增大以外的表现。一项IgG4-RLD回顾性研究^[4]的随访数据中发现，接受治疗的患者1年后肺功能大多能够维持相对稳定。除此之外，支气管肺泡灌洗液中IgG水平的测量和浆细胞免疫分型可能有助于IgG4-RLD的诊断^[18-19]。本研究中1例患者的肺泡灌洗液进行了IgG蛋白亚型测量，其中IgG4水平升高，而IgG1、IgG2和IgG3水平下降。

IgG4-RD的诊断需要结合患者临床症状体征、实验室检查、影像学和病理学结果等综合考虑。由于出现呼吸系统临床症状的IgG4-RLD患者并不多见，且许多患者不愿意行肺活检，故IgG4-RLD的诊断十分具有挑战性。最新的IgG4-RD诊治中国专家共识推荐根据2011年日本制定的IgG-RD综合诊断标准及2019年ACR/EULAR制定的IgG4‐RD分类标准进行诊断，前者重点在于患者血清IgG4和病理表现，而后者更强调临床特征和排除模拟疾病，提高了特异度和敏感度，弥补了在缺乏病理和血清学结果时日本诊断标准的不足之处，更适于临床研究^[6]。关于特定肺部受累的诊断，Umehara等^[12]2017年提出了涵盖有胸部影像、血清学、病理学和肺外器官受累情况的IgG4-RLD的诊断标准，但目前国际上尚无明确应用广泛的统一标准。入组的IgG4-RD患者中纵隔淋巴结肿大占比较大，需要注意与浆细胞型特发性多中心Castleman病相鉴别，前者往往还合并其他脏器的肿大和病变，病理可见高阳性IgG4/IgG浆细胞比值和嗜酸性粒细胞浸润；而后者常常出现发热、乏力，血清IgA升高、不明原因的C反应蛋白水平升高，病理可见成熟浆细胞片状增殖，免疫组化有明显的IL-6和IgA阳性^[20]。

目前，糖皮质激素仍是IgG4-RD患者的一线治疗药物，中剂量(每天30~40 mg)激素诱导缓解治理，小剂量激素维持治疗，剂量调整方案根据不同患者病情变化改动，联合免疫抑制剂治疗能够有效控制疾病复发^[6]。本研究中12例患者采用了激素治疗，大多以中等或稍低于中等的剂量起始治疗，后续逐渐减量，其中5例患者因激素不能充分控制病情(2例)、疾病持续激素不能递减(2例)或疾病反复(1例)而给予免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗，使用的各类免疫抑制剂有氨甲蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤。住院过程中确诊的病例多在出院时见到临床症状和部分血清学指标的缓解，而肺部影像学的改善相对滞后。除此之外，生物制剂和外科切除术也可以根据不同患者的情况适当采用，目前的生物靶向治疗主要应用有清除B细胞作用的利妥昔单抗^[14]。药物治疗的过程中，临床医师需密切关注患者的临床症状和血清IgG4水平改善情况，还应警惕药物不良反应，如感染、血糖升高、肝肾损伤和血液学异常等。

综上所述，累及肺部的IgG4-RD较罕见且临床异质性大，常见的临床表现为咳嗽、气促，无特异性，许多患者通过影像学异常发现而无相应呼吸系统受累临床表现。影像学表现多样，包括纵隔/肺门淋巴结肿大，肺部结节、支气管血管周围受累、实变影、圆形磨玻璃影和间质性疾病等。诊断具有挑战性，需结合血清IgG4水平改变和组织病理学检查及肺外器官累及综合考虑。治疗上以糖皮质激素为主，联合免疫抑制剂可减少患者复发。本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，故存在一定局限性。未来需要多中心、前瞻性的大样本临床研究，为IgG4-RD的诊治提供更优质的循证医学证据。

基金资助

国家自然科学基金(81970086)；湖南省研究生科研创新项目(CX20220363)；中南大学中央高校基本科研业务费专项资金(2022ZZTS0281)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation (81970086) and the Postgraduate Research Innovation Project of Hunan Province (CX20220363), the Fundamental Research Funds for the Central Universities for Central South University(2022ZZTS0281), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

欧彦汝 数据收集、分析与文章撰写；张莲华 数据分析；欧阳若芸、梁青春 文章修改及指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/20230159.pdf