Abstract
目的
维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是终末期肾病患者重要的替代治疗方法之一。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是全球严重的公共卫生问题，MHD患者合并HCV感染的比例及不良预后风险高于一般人群，积极的抗病毒治疗并预防再次感染事件的发生是肾病内科与感染病科医师联合治疗理念的体现。为HCV感染治愈患者设置血液透析缓冲区是一个有效的预防措施，但其有效性及安全性仍需进一步探究。本研究旨在探索MHD合并HCV感染患者在血液透析过程中的抗病毒治疗方案及预后情况。
方法
回顾性分析中南大学湘雅医院血液净化中心HCV区10例长期血液透析终末期肾病患者的病历资料。完成规范的抗病毒药物治疗方案12周或24周后监测血清HCV-RNA为阴性，视为达到HCV治愈标准。湘雅医院肾病内科于2017年4月在血液净化中心设置缓冲区，安排HCV感染已治愈的患者由HCV区转入缓冲区继续透析，转区后监测这类患者血清HCV-RNA、抗HCV抗体水平以及临床生化指标，并随访观察HCV治愈后再次感染的情况。
结果
10例HCV感染患者经抗病毒治疗后最终均治愈，治疗前后临床生化指标未见显著变化，转区后经27.5(17.5，39.0)个月随访，患者HCV-RNA持续阴性，抗HCV抗体持续阳性。
结论
采用直接抗病毒治疗MHD合并HCV感染患者安全、有效，积极的抗病毒治疗及HCV转阴患者缓冲区透析是HCV患者在MHD期间新型有效的治疗模式。
Keywords: 丙型肝炎病毒, 维持性血液透析, 抗丙型肝炎病毒治疗, 血液透析缓冲区
Abstract
Objective
Maintenance hemodialysis (MHD) is one of the important renal replacement therapies for patients with end-stage renal disease. Hepatitis C virus (HCV) infection is a serious global public health problem. The proportion of MHD patients complicated with HCV infection and the risk of adverse prognosis are higher than those in the general population. Active antiviral treatment and prevention of reinfection is a combined treatment by nephrology and infection physicians. It is a widely accepted preventive measure to set hemodialysis buffer area for patients in treating HCV infection, but its effectiveness and safety still need to be further explored. Thus, the aim of this study is to explore the antiviral treatment and prognosis of MHD patients with HCV infection during hemodialysis.
Methods
A retrospective analysis for renal disease patients at 10 end-stage with long-term hemodialysis in the HCV area of the Blood Purification Center of Xiangya Hospital, Central South University. After standard antiviral drug treatment, the patient reached the cure standard for HCV infection. The buffer zone was set up in the Blood Purification Center by the Department of Nephrology of Xiangya Hospital since April 2017. Patients cured of HCV infection were transferred from the HCV area to the buffer zone for continuous dialysis, accompanied by monitoring serum HCV-RNA, anti-HCV antibody levels and changes in clinical biochemical indicators following the status of reinfection.
Results
Ten patients with HCV infection were finally cured after antiviral treatment, and there were no significant changes in clinical biochemical indicators before and after treatment. In the followed-up period after the transfer, the patient continued to be negative for HCV-RNA and positive for anti-HCV antibody.
Conclusion
Direct antiviral therapy is safe and effective in MHD patients with HCV infection. Active antiviral therapy and transferring to the buffer area for dialysis are new and effective treatment modes for HCV patients during MHD.
Keywords: hepatitis C virus, maintenance hemodialysis, anti-hepatitis C virus treatment, hemodialysis buffer area
维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是终末期肾病患者重要的替代治疗方法之一，有效延长了患者的生存时间[1]。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是全球严重的公共卫生问题，全球有1%(7 110万)的人口感染HCV，每年约40万人因HCV感染导致肝硬化和肝细胞癌而死亡[2]。HCV感染合并有慢性肾损害的比例远远高于一般人群，且伴随其他系统疾病的风险也明显增加[3]。MHD患者由于免疫力低下、频繁接触血液环境，是感染HCV的高危人群[4]。HCV感染增加MHD患者死亡、住院及血液并发症的风险，降低患者的生活质量，已成为MHD患者主要并发症之一[5]。感染HCV的透析患者病死率高于未感染HCV的透析患者及HCV感染的肾移植患者，因此，感染HCV的MHD患者需要及时接受抗病毒治疗[6]。在过去的5~7年中，慢性HCV感染的治疗从聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林(广谱抗病毒药物)过渡到直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAAs)，DAAs治疗可实现持续的病毒学应答，具有更高的治愈率，并且几乎没有不良反应，可显著降低全因和肝脏相关的病死率，减少肝硬化、肝移植和肝细胞癌的风险[7]。患者经规范的抗病毒治疗，停药12周或24周后HCV-RNA为阴性时，可视为满足治愈标准，治愈率可高达90%[3, 8]。然而，先前的感染并不能使机体对HCV产生免疫力，HCV感染治愈后仍可能出现HCV-RNA转为阳性，此时视为HCV再次感染。MHD患者HCV感染治愈后再次感染的风险较其他普通HCV感染患者高，因此还需要其他支持措施来降低这类患者再次感染的风险[9]。对这类患者来说，为其单独设置血液透析区域不失为一个有效的防护手段。本研究专门设置缓冲区对HCV感染治愈后的MHD患者进行透析，分析HCV患者在MHD过程中的抗HCV治疗方案及预后情况。
1. 对象与方法
1.1. 对象
回顾性收集1998年1月至2018年12月在中南大学湘雅医院血液净化中心HCV区长期血液透析的终末期肾病患者10例，占HCV区透析人数的91%(1例拒绝行抗HCV治疗)。入选标准：1)血清HCV-RNA及抗HCV抗体持续阳性；2)入选时患者HCV感染尚未治疗；3)未合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或HIV感染；4)未合并肝结构及功能的明显异常；5)未合并HCV相关肝外表现及其他严重器质性疾病；6)治疗前后未服用有明显肝肾损伤及影响DAAs代谢的药物。本研究符合赫尔辛基宣言，并通过中南大学湘雅医院医学伦理委员会审批(审批号：201907800)，所有患者签署知情同意书。
1.2. 方法
1.2.1. HCV的治疗
在中南大学湘雅医院感染病科和感染控制中心医师指导下，治疗前评估终末期肾病和HCV感染的风险、合并症(高血压、糖尿病、贫血等)的严重程度及DAAs与其他药物(降压药、促红细胞生成素、抗凝药等)的相互作用，根据HCV防治的国际指南及国内防治情况，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者推荐使用无干扰素的DAAs治疗方案(一线治疗方案)：对于CKD1~3b期患者，DAAs的选择与普通患者一致；对于CKD4~5期患者，根据HCV基因型选择DAAs治疗方案，如艾尔巴韦/格拉瑞韦(基因1、4型)、格卡瑞韦/哌仑他韦(泛基因型)、索磷布韦/维帕他韦(泛基因型)或索磷布韦/来迪派韦(基因1、2、4~6型)。二线治疗方案如奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦和达塞布韦联合使用(基因1型)或达拉他韦和阿舒瑞韦联合使用(基因1b型，阿舒瑞韦用于未透析的CKD4~5期患者时剂量减半)[3, 8, 10-12](表1)。在临床实践中，主要使用索磷布韦/维帕他韦[13]或索磷布韦/来迪派韦[14]，且后者较前者更为普及。在治疗过程中及完成治疗方案后2周、1个月、3个月、6个月于同一实验室连续监测患者HCV-RNA及抗HCV抗体水平，及时记录患者血清HCV-RNA转阴时间及治愈时间。
表1.
HCV感染合并CKD4~5期患者的治疗方案
Table 1 Treatment programs for patients with CKD stage 4-5 and HCV infection
| 治疗方案 | 规格(片或粒)/mg | 使用剂量 | 治疗时间/周 | 基因型 |
|---|---|---|---|---|
| 艾尔巴韦/格拉瑞韦[15](Elbasvir/Grazoprevir) | 50/100 | 1次/d，1片/次 | 12 | 1和4型 |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦[16](Glecaprevir/Pibrentasvir) | 100/40 | 1次/d，3片/次 | 8或12 | 泛基因型 |
| 索磷布韦/维帕他韦[13](Sofosbuvir/Velpatasvir)(吉三代) | 400/100 | 1次/d，1片/次 | 12 | 泛基因型 |
| 索磷布韦/来迪派韦[14](Sofosbuvir/Ledipasvir)(吉二代) | 400/90 | 1次/d，1片/次 | 8或12 | 1、2、4~6型 |
| 奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦+ 达塞布韦[17](Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir) |
12.5/75/50 250 |
1次/d，2片/次 2次/d，1片/次 |
8或12 | 1型 |
|
达拉他韦+ 阿舒瑞韦[18](Daclatasvir, Asunaprevir) |
60 100 |
1次/d，1片/次 2次/d，1粒/次 |
24 | 1b型 |
奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦(奥比帕利)是奥比他韦(12.5 mg)、帕立瑞韦(75 mg)和利托那韦(50 mg)的单片复方制剂；吉二代是索磷布韦(400 mg)和来迪派韦(90 mg)的单片复方制剂；吉三代是索磷布韦(400 mg)和维帕他韦(100 mg)的单片复方 制剂。
1.2.2. 设置缓冲区
经湘雅医院肾病内科、感染病科及医院感染控制中心等相关科室讨论，于2017年4月在血液净化中心非感染区为HCV治愈后的患者设置缓冲区，并由非感染区的护士负责管理，血液透析机器每班严格内外消毒，所有操作执行标准预防[19]；血液净化中心医师在患者签署转区同意书及告知患者转区后需按时进行HCV监测，再根据具体情况安排HCV治愈后的患者转入缓冲区透析。
1.2.3. 随访与监测
在抗病毒治疗前后，监测患者肝功能、凝血功能及血红蛋白变化；转入缓冲区后，每3个月检测HCV-RNA及抗HCV抗体(皆由同一实验室检测)至期满1年，随后改为每6个月检测1次，一旦出现HCV-RNA阳性(再次感染)立即转回HCV区透析。
1.2.4. 观察指标
在服用抗病毒治疗药物前后检测并观察患者的肝功能(包括总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶及谷草转氨酶)、凝血功能(血小板、凝血酶原活动度、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间)及血红蛋白变化。在中南大学湘雅医院感染病科基因扩增PCR实验室进行高敏HCV-RNA检测，当HCV-RNA荧光定量小于25 U/mL(检测下限)时，可视为HCV-RNA不可测或HCV-RNA阴性[8]。HCV感染时间定义为首次发现HCV-RNA阳性至HCV-RNA转阴之间的时间间隔。
1.3. 统计学处理
采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。正态分布指标如患者年龄、血液透析时间、HCV感染时间和实验室检查结果以均数±标准差( ±s)表示，不符合正态分布指标如HCV-RNA定量水平和随访时间以中位数(第1四分位数，第3四分位数)[M(P 25，P 75)]表示，治疗前后比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 一般资料
在10例患者中，男4例，女6例，年龄35~76(57.40±13.42)岁，血液透析时间6~28(16.40±5.62)年，HCV感染时间1~18(8.50±4.77)年，合并高血压、糖尿病及贫血的例数分别为5、2及7例(用抗HCV治疗前检查结果评估)；患者初始HCV-RNA real-time RT-PCR定量为5.42×105(1.33×105，6.31×106) U/mL，患者HCV基因型有9例为1b型、1例为6a型(附表1，https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200784T1)。
2.2. DAAs治疗情况
根据患者HCV基因型及具体情况选择合适的治疗方案。临床上主要应用的是吉二代和吉三代，这两种治疗方案对1b和6a基因型都是适用的，由于当时吉二代较吉三代在国内市场更为普及，限于经济条件和可及性，9名患者选择的是更容易得到的吉二代抗HCV药，1名患者选择的是吉三代抗HCV药。9例患者遵医嘱完成治疗方案，但其中2例完成治疗方案后未治愈，建议患者按原方案进行第2次抗病毒治疗：编号2的患者同意行第2次治疗，在第2次治疗过程(2016年10月至12月)中，监测到HCV-RNA水平转阴(2016年11月)，完成第2次治疗方案后监测HCV-RNA水平至12周，该患者HCV-RNA仍为阴性，此时视该患者HCV已治愈。编号8的患者因经济原因，拒绝行第2次治疗，密切监测该患者HCV-RNA水平，于2018年12月HCV-RNA转阴，随后连续监测24周左右(至2019年6月)，该患者HCV-RNA一直为阴性。虽然该患者在停药后24周时HCV-RNA为阳性，但在长期的监测中HCV-RNA最终转阴，且维持24周以上，感染病科医师指示，可能因个体差异，药物疗效滞后，仍可视该患者达治愈标准。1例患者(编号3)未完成治疗方案，其在治疗过程中HCV-RNA转阴(2016年7月)，自行停药，随后连续监测24周左右(至2017年1月)，HCV-RNA一直为阴性。虽然该患者未完成治疗方案，但在长期(24周以上)的监测中HCV-RNA始终为阴性，感染病科医师指示，可能因个体差异，药物疗效提前，仍可视该患者达治愈标准。综上，10例患者均达治愈标准(附表2，https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200784T2)。
表2.
10例研究对象HCV治疗前后的实验室检查结果比较( ±s)
Table 2 Comparison of laboratory examination results before and after HCV treatment in 10 subjects ( ±s)
| 指标 | 治疗前 | 治疗后 | t | P |
|---|---|---|---|---|
| TP/(g·L-1) | 73.21±4.67 | 75.81±6.32 | 0.916 | 0.383 |
| ALB/(g·L-1) | 40.45±2.28 | 42.00±5.25 | 0.891 | 0.396 |
| TBIL/(μmol·L-1) | 7.50±3.29 | 8.36±3.91 | 1.040 | 0.326 |
| DBIL/(μmol·L-1) | 3.29±1.43 | 3.98±2.23 | 1.452 | 0.181 |
| ALT/(U·L-1) | 39.96±38.25 | 17.05±9.41 | -2.065 | 0.069 |
| AST/(U·L-1) | 37.18±25.56 | 25.22±11.09 | -1.797 | 0.106 |
| PLT/(×109·L-1) | 130.30±38.55 | 134.00±42.67 | 0.420 | 0.684 |
| 指标 | 治疗前 | 治疗后 | t | P |
|---|---|---|---|---|
| PTA/% | 108.01±12.52 | 104.42±12.20 | -0.640 | 0.543 |
| INR | 1.00±0.09 | 1.02±0.08 | 0.513 | 0.623 |
| APTT/s | 33.68±5.13 | 30.55±4.04 | -1.474 | 0.184 |
| Hb/(g·L-1) | 107.60±24.82 | 108.60±24.98 | 0.211 | 0.837 |
TP：总蛋白；ALB：白蛋白；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；PLT：血小板；PTA：凝血酶原活动度；INR：国际标准化比值；APTT：活化部分凝血活酶时间；Hb：血红蛋白。
2.3. 抗HCV治疗前后实验室检查结果比较
与抗HCV治疗前相比，10例患者经抗HCV治疗后肝功能各项指标(总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶及谷草转氨酶)稍有缓解，但差异无统计学意义(均P>0.05)，凝血功能(血小板、凝血酶原活动度、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间)及血红蛋白在抗HCV治疗前后均未见明显变化(均P>0.05，表2)。
2.4. HCV治愈后再次感染情况
10例患者HCV治愈并转入缓冲区后，在随访27.5(17.5，39.0)个月期间定期监测患者HCV-RNA及抗HCV抗体水平，HCV-RNA均持续阴性，抗HCV抗体均持续阳性(附表3，https://doi.org/10.11817/j.issn.1672-7347.2021.200784T3)。
3. 讨 论
HCV感染已成为MHD患者的主要并发症之一，严重影响了血液透析患者的生活质量和长期存活率。Akiyama等[20]的研究证明经过严格规范的抗病毒药物(包括口服DDAs和以干扰素为基础的多种药物)治疗后，连续监测HCV-RNA至治疗后12周或24周仍为阴性，则99.9%以上的患者长期随访5年甚至10年也不会复发。因此目前将治疗后12周或24周HCV-RNA仍然为阴性的患者视为治愈，患者不再具有传染性。然而相对于其他无需血液透析的HCV患者，血液净化中心HCV患者无疑是一类特殊的群体，其在HCV治愈后仍需持续暴露于血液接触高风险环境中，增加了再次感染的风险，若治愈后仍在血液净化中心HCV区透析，再次感染HCV的风险则更高，无需血液透析的HCV患者治愈后的低复发率或许已不适用于这类患者。考虑到HCV患者治愈后不再具有传染性，在感染病科及感染控制中心的指导下，我们在血液净化中心率先设置缓冲区，即将非感染区的特定机器给HCV治愈后患者专用，由非感染区的护士负责管理，加强血液透析机器每班消毒及医务人员消毒，减少交叉感染，同时按时监测患者血HCV-RNA水平，以便及时发现转阳情况。
本研究回顾性收集的10例终末期肾病患者，皆满足HCV-RNA及抗HCV阳性，经规范的抗病毒治疗治愈后，予以转入缓冲区透析，继续监测患者HCV-RNA及抗HCV抗体水平，结果显示MHD患者的性别、年龄、透析史及HCV感染史(无肝结构和功能明显受损)对于抗HCV药物的选择和治疗无明显影响。对于此类患者，主要根据HCV基因型选择合适的DAAs治疗方案。DAAs对有合并症(高血压、糖尿病及贫血等)的患者是安全有效的。抗HCV治疗前10例患者的肝功能未见明显异常，治疗前后肝功能差异亦无统计学意义。CKD患者(特别是已行透析的CKD5期患者)常常需行抗凝(口服抗血小板药物、使用低分子肝素等)和改善肾性贫血(皮下注射促红细胞生成素)治疗，实验室检查结果显示同时进行抗HCV治疗并不会显著影响凝血功能和血红蛋白的水平及相关治疗。在转区后最长39个月的定期监测中，10例患者抗HCV抗体持续阳性，但HCV-RNA水平均持续阴性，提示未出现HCV再次感染的情况。
本研究首先提出规范抗HCV治疗联合转区透析来治疗MHD合并HCV感染患者，长期的监测结果表明设置血液透析缓冲区是安全可行的，规范的抗HCV药物治疗联合转区透析治疗方案是HCV患者在MHD期间的有效管理途径。由于本研究是单中心回顾性研究，样本例数有限，误差偏倚较大，研究结果仍需进一步多中心、大样本验证。虽然及时的抗病毒治疗是治疗HCV的根本方法，但维持HCV治愈状态及降低再次感染风险，特别是在血液净化中心这类高危环境下，仍需要其他支持措施[4]，如为这类患者设置单独透析区域(缓冲区)、标准化护理及隔离制度等。
综上所述，对于MHD合并HCV感染患者，直接抗病毒治疗是安全有效的，同时予以设置缓冲区等措施是HCV患者在MHD期间新型有效的治疗模式，值得在各血液净化中心推广。
附录.
附表1.
10例研究对象的一般临床资料
| 编号 | 性别 | 年龄/岁 | 血液透析史/年 | HCV感染史/年 | 高血压 | 糖尿病 | 贫血 | HCV-RNA定量/(U·mL-1) | 基因型 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 63 | 28 | 18 | 有 | 有 | 无 | 8.36E+05 | 1b |
| 2 | 女 | 51 | 21 | 9 | 有 | 无 | 中度 | 1.74E+05 | 1b |
| 3 | 男 | 76 | 17 | 8 | 无 | 无 | 无 | 4.61E+06 | 1b |
| 4 | 男 | 43 | 17 | 7 | 无 | 有 | 轻度 | 2.00E+07 | 1b |
| 5 | 女 | 55 | 17 | 3 | 无 | 无 | 轻度 | 4.92E+05 | 1b |
| 6 | 女 | 51 | 16 | 9 | 无 | 无 | 轻度 | 5.92E+05 | 1b |
| 7 | 男 | 35 | 15 | 10 | 无 | 无 | 无 | 1.14E+07 | 1b |
| 8 | 女 | 75 | 14 | 13 | 有 | 无 | 中度 | 1.92E+05 | 1b |
| 9 | 女 | 56 | 13 | 7 | 有 | 无 | 轻度 | 3.00E+02 | 6a |
| 10 | 女 | 69 | 6 | 1 | 有 | 无 | 中度 | 9.55E+03 | 1b |
Supplementary Table 1 General clinical data of 10 subjects
附表2.
10例研究对象的DAAs治疗情况
| 编号 | 治疗方案 | 开始服药时间 | 停药时间 | 转阴时间 | 停药后12周HCV-RNA水平 | 停药后24周HCV-RNA水平 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 吉二代 | 2016-05 | 2016-07 | 2016-05 | - | - |
| 2* | 吉二代 | 2016-01 | 2016-03 | 2016-11 | + | + |
| 3† | 吉二代 | 2016-06 | 2016-07 | 2016-07 | - | - |
| 4 | 吉二代 | 2017-02 | 2017-05 | 2017-05 | - | - |
| 5 | 吉二代 | 2017-05 | 2017-08 | 2017-06 | - | - |
| 6 | 吉二代 | 2016-05 | 2016-08 | 2016-06 | - | - |
| 7 | 吉二代 | 2017-11 | 2018-01 | 2018-01 | - | - |
| 8‡ | 吉三代 | 2017-11 | 2018-01 | 2018-12 | + | + |
| 9 | 吉二代 | 2017-07 | 2017-09 | 2017-11 | - | - |
| 10 | 吉二代 | 2018-12 | 2019-03 | 2019-02 | - | - |
吉二代：吉利德二代(索磷布韦和来迪派韦)；吉三代：吉利德三代(索磷布韦和维帕他韦)；-：停药后12或24周检测HCV-RNA为阴性(低于检测下限)；+：停药后12或24周检测HCV-RNA为阳性；*初治失败，维持原方案继续治疗；†未完成治疗方案，停药后密切监测患者HCV-RNA水平；‡初治失败，未采取进一步治疗，予以密切监测至转阴后6个月。
Supplementary Table 2 Information of DAAs treatment in 10 subjects
附表3.
10例研究对象的HCV治愈后再感染情况
| 编号 | 转区时间 | 随访时间/月 | 检测次数 | HCV-RNA是否转阳 | 抗HCV抗体是否转阴 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2017-04 | 39 | 7 | 否 | 否 |
| 2 | 2017-04 | 39 | 8 | 否 | 否 |
| 3 | 2017-04 | 39 | 8 | 否 | 否 |
| 4 | 2018-07 | 24 | 6 | 否 | 否 |
| 5 | 2017-12 | 31 | 7 | 否 | 否 |
| 6 | 2017-04 | 39 | 8 | 否 | 否 |
| 7 | 2018-11 | 20 | 3 | 否 | 否 |
| 8 | 2019-09 | 10 | 3 | 否 | 否 |
| 9 | 2018-10 | 21 | 6 | 否 | 否 |
| 10 | 2019-09 | 10 | 4 | 否 | 否 |
Supplementary Table 3 Status of reinfection in 10 subjects cured of HCV
基金资助
湖南省重点研发计划(2018WK2061)；湖南省自然科学基金(2019JJ40515，2019JJ20035)。
This work was supported by the Key Research and Development Program of Hunan Province (2018WK2061) and the Natural Science Foundation of Hunan Province (2019JJ40515, 2019JJ20035), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021121332.pdf
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