Abstract
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)在全球持续肆虐，如何在人群中构建严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的免疫屏障将是我们未来相当长一段时间内需要进行的工作。而疫苗的接种是构建完善群体免疫屏障的重要手段。目前中国正在积极广泛地推行新型冠状病毒疫苗接种的防疫政策。但此前因新型冠状病毒疫苗在人群中安全性的数据不足，特别是缺乏在妊娠期和哺乳期女性中的临床研究，从安全性的角度出发，中国对这个特殊生理时期的女性是否接种新型冠状病毒疫苗采取了保守的原则。但随着新型冠状病毒疫苗在全球疫情防控中的广泛应用，及国内外大量的临床研究证据出现的情况下，如果我们仍将妊娠期和哺乳期女性排除在疫苗接种的人群外，不仅仅是将该部分人群完全暴露于SARS-CoV-2的威胁下，同时也将成为国家全民防控政策的薄弱点和盲区。因此结合国内外疫苗接种的经验，重新考虑该特殊生理期人群的疫苗接种是很有必要的。
Keywords: 新型冠状病毒疫苗, 妊娠期女性, 哺乳期女性
Abstract
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) continues to spread around the world, and how to build an immune barrier against the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the population is the work we need to do for a long time in the future. The vaccination is an important strategy to construct and improve the herd immunity barrier. Therefore, our country is currently actively and extensively implementing the anti-epidemic policy of SARS-CoV-2 vaccination. However, because of insufficient data on the safety of the SARS-CoV-2 vaccine in the population, especially the lack of clinical research in pregnant and lactating women, China has adopted a conservative approach on whether women in this special physiological period receive SARS-CoV-2 vaccine based on the safe consideration. However, with the widespread application of the SARS-CoV-2 vaccine in the prevention and control of the global epidemic, and the emergence of a large number of clinical research evidences at home and abroad, if we still exclude pregnant and lactating women from the vaccinated population, this part of the population will be fully exposed to the SARS-CoV-2 threat, which will weak the national prevention and control policy. Therefore, it is necessary to reconsider the vaccination of people in this special physiological period based on the experience of vaccination at home and abroad.
Keywords: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccination, pregnant women, lactating women
自2019年12月份以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的流行已经席卷全球绝大部分区域[1-3]。虽然经过全球人民的共同努力已经积累了一套安全有效的疫情防控策略，但遗憾的是，截至目前我们仍不得不承认“与病毒共存”可能是全世界人民未来较长一段时间的生活常态[4]。因此疫苗的接种也是当前新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情防控的重要且必要的手段[5]。但是因妊娠期及哺乳期女性处于特殊的生理状态，目前国内对该生理状态下疫苗的接种安全性数据不足，《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》[6]明确将妊娠期女性列为接种禁忌；在笔者的临床工作过程中，也发现大部分备孕或者处于哺乳期的女性因个人意愿或者接种人员对疫苗接种的担忧而被排除在接种人群之外。该指南希望尽量减少妊娠期及哺乳期女性接种的未知风险。考虑SARS-CoV-2在全球多个地区此消彼长的流行态势及持续不断的变异，而且处于该特殊生理期的女性感染SARS-CoV-2后出现重症的概率可能较普通人群更高[7]，有必要结合国外新的研究结果再次思考国内该特殊生理期的女性新型冠状病毒疫苗接种方案。
1. 妊娠期女性是否应被列为新型冠状病毒 疫苗接种的禁忌人群？
虽然大部分证据表明妊娠期女性感染SARS-CoV-2后出现严重并发症的概率与普通人群类似[8-11]，但是也有研究[12]发现感染SARS-CoV-2的孕妇有更高的ICU入住率及机械通气支持率。因此，相较于普通人群，感染SARS-CoV-2后妊娠期女性具有类似，甚至可能更高的危险。除此之外，当前绝大部分研究[13-16]认为感染SARS-CoV-2的妊娠期女性分娩的新生儿未见合并严重的并发症；但国外研究[17-18]表明：相较于正常孕妇中4.1‰的胎儿病死率，感染SARS-CoV-2的孕妇中胎儿病死率已远超11.0‰。这表明COVID-19会直接或间接加重妊娠期女性母儿不良结局发生的可能。中国现有的群体接种数据[19-20]表明：接种疫苗后，因感染SARS-CoV-2出现症状的概率低于50%，因COVID-19住院概率降至15.0%~21.3%。一项基于卡塔尔人群的研究[21]发现：mRNA新型冠状病毒疫苗接种后可以有效降低SARS-CoV-2感染导致的住院率和病死率；另一项来自于巴西的疫苗接种研究[22]报道：70岁以上的老年人群接种新型冠状病毒疫苗后，COVID-19感染率、感染后住院率及病死率均有明显的下降。因此新型冠状病毒疫苗能为接种者尤其是高风险人群带来重要的保护。但因为新型冠状病毒疫苗的临床试验中妊娠期及哺乳期女性被排除在外，所以中国目前没有新型冠状病毒疫苗在妊娠期及哺乳期女性中的临床应用数据，这也是中国的相关指南将其列为接种禁忌的主要原因。在WHO的“新型冠状病毒疫苗实施计划”纳入的6 768例全球不同区域、不同人种的妊娠期女性疫苗接种报告中，没有任何证据表明接种新型冠状病毒疫苗后出现了妊娠相关的安全问题[23]。美国妇产科学会、意大利妇产科学会、德国妇产科学会等大部分欧洲和北美地区妇产科学会基于现有的临床资料都支持对妊娠期女性进行新型冠状病毒疫苗接种[24-25]。因此，我们认为现有数据表明孕期接种疫苗是相对安全的。中国作为人口大国，特别是三孩政策下，妊娠期或哺乳期女性将会占据中国人口相当大的比例，而相当部分妊娠期或哺乳期女性分布在基层落后区域，这些区域的医疗救治能力与发达地区相比可能仍存在一定的差距，因此一旦未接种疫苗的妊娠期女性感染SARS-CoV-2，对母儿的救治可能存在困难。现行的妊娠期女性是新型冠状病毒疫苗接种禁忌的规定需要更新，对妊娠期女性是否接种新型冠状病毒疫苗应采取不反对原则可能更合适；对有意愿接种者可纳入新型冠状病毒疫苗接种人群范围。
2. 哺乳期女性是否应被作为新型冠状病毒 疫苗接种的适合人群？
中国的相关指南[6]明确提出：建议对SARS-CoV-2感染高风险(如医务人员等)的哺乳期女性接种疫苗，且疫苗接种后无需暂停母乳喂养。但因目前中国SARS-CoV-2流行区域的出现是不可预知的，SARS-CoV-2感染高危地区可能在短期内变化，该条建议在实际操作层面的执行存在争议。因此，大部分哺乳期女性未被纳入接种人群。另外，影响哺乳期女性接种新型冠状病毒疫苗的原因是新型冠状病毒疫苗接种对新生儿的影响是未知的。目前中国常用的新型冠状病毒疫苗为灭活疫苗，从其在中国人群接种的现状来看，未见有明显严重的不良反应，也无接种灭活疫苗导致感染SARS-CoV-2的报道[26]。因此，哺乳期女性因接种灭活疫苗导致自身或者新生儿感染SARS-CoV-2的证据不足。除此之外，中国现有的疫苗不适用于新生儿，新生儿对SARS-CoV-2的免疫主要来自母体乳汁。国外研究[27]表明：母乳喂养期间接种新型冠状病毒疫苗，哺乳期女性产生的抗体可以在5~7 d内进入新生儿体内，使得新生儿对SARS-CoV-2产生免疫。目前，来自欧美及亚洲等的全球多个不同专业学术机构从新型冠状病毒疫苗接种的风险收益比角度出发都推荐哺乳期女性接受新型冠状病毒疫苗接种[27-31](表1)。综上，为了更好地保障母婴健康及应对疫情流行，哺乳期女性接种新型冠状病毒疫苗可能更合适。
表1.
国外妊娠期及哺乳期新型冠状病毒疫苗接种指南
Table 1 Foreign guidelines for SARS-CoV-2 vaccination during pregnancy and lactation
| 第一作者 | 期刊 | 发表时间 | 学会/协会 | 目标人群 | 是否推荐接种疫苗 | 接种时间 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Davanzo[27] | Italian Journal of Pediatrics | 2021年2月 | 意大利科学学会 | 哺乳期女性 | 推荐 | 哺乳期 |
| Ory[28] | Human Reproduction Open | 2021年3月 |
国际生育协会联合会/ 欧洲人类生殖与胚胎学会 |
备孕及妊娠期 | 推荐 | 备孕和哺乳期 |
| Martins[29] | European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology | 2021年5月 | 欧洲妇产科学会 |
妊娠期及 哺乳期女性 |
推荐 |
孕期和 哺乳期 |
| Kasi[30] | Indian Pediatrics | 2021年5月 | 印度儿科学会 | 哺乳期女性 | 推荐 | 哺乳期 |
| Donders[31] | Journal of Clinical Medicine | 2021年6月 | 国际妇产科感染学会 | 备孕、妊娠期及哺乳期女性 | 推荐 | 孕前期、孕中期和哺乳期 |
所列出的指南仅为在期刊发表的指南。
3. 妊娠期和哺乳期接种哪种类型的新型冠状病毒疫苗更安全？
目前，新型冠状病毒疫苗主要包括灭活疫苗、载体疫苗、重组亚单位疫苗、核酸疫苗4种类型。欧美国家接种的疫苗多为mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗。最近的临床研究[32-34]表明：在妊娠期或哺乳期接种mRNA疫苗后，未观察到与妊娠相关的安全性问题，且在脐血和乳汁中都可以检测到SARS-CoV-2抗体(表2)。在妊娠期和哺乳期接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗不仅是安全的，还可以给胎儿或新生儿带来主动免疫。
表2.
国外妊娠期及哺乳期新型冠状病毒疫苗接种临床研究
Table 2 Clinical studies of SARS-CoV-2 vaccination during pregnancy and lactation at abroad
| 第一作者 | 期刊 | 发表时间 | 目标人群 | 接种疫苗 | 孕妇情况 | 胎儿/新生儿情况 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gray[32] | American Journal of Obstetrics & Gynecology |
2021年 3月 |
妊娠期和哺乳期 | mRNA疫苗 | 获得与非孕期女性同等强度的免疫 | 胎儿/新生儿可通过胎盘与母乳获得免疫 |
| Shimabukuro[33] | The New England Journal of Medicine |
2021年 4月 |
妊娠期和哺乳期 | mRNA疫苗 | 无妊娠相关的安全问题 | 无相关的安全问题 |
| Collier[34] | JAMA |
2021年 5月 |
妊娠期和哺乳期 | mRNA疫苗 | 孕期与非孕期产生类似的免疫反应 | 胎儿/新生儿可通过胎盘与母乳获得免疫 |
虽然腺病毒感染已经被认为与胎儿致畸无关[35]，且灭活病毒也不会导致机体感染[36]，但因目前腺病毒载体新型冠状病毒疫苗及灭活疫苗在妊娠期或哺乳期的应用尚缺乏病例依据，且腺病毒载体疫苗接种后有形成血栓的风险[37-38]，而妊娠期女性往往处于血液高凝状态，这有可能进一步增加妊娠期女性形成血栓的风险。目前国外推荐妊娠期接种mRNA疫苗，但国外现有的临床研究随访时间不长，因此mRNA疫苗是否存在整合入人体基因组的风险尚未知。中国目前最快获得批准的mRNA疫苗尚在3期临床试验阶段，故国内尚无mRNA疫苗[39]。WHO针对中国国药集团北京生物制品研究所有限责任公司和北京科兴中维生物技术有限公司的SARS-CoV-2灭活疫苗发布的临时指南[40-41]指出：当妊娠期女性接种疫苗利大于弊时，可考虑接种上述两款灭活疫苗。结合中国SARS-CoV-2灭活疫苗接种的情况，基于中国国情，从安全性的角度出发，我们认为中国妊娠期女性或哺乳期女性新型冠状病毒疫苗接种不应首选mRNA疫苗，选择灭活疫苗接种可能更为安全。
4. 妊娠期女性接种新型冠状病毒疫苗相对合适的孕周
现有数据表明孕期接种疫苗是相对安全的，国外多个地区都推荐妊娠期女性接种新型冠状病毒疫苗。但这些推荐意见的得出仅仅是基于有限的临床研究，在不同孕期接种对胎儿的不同影响仍不清楚。结合不同孕期胎儿发育的特点，考虑孕早期是胎儿畸形发生的关键期，目前虽然无孕早期新型冠状病毒疫苗接种后出现妊娠相关安全问题的报道，但从安全性的角度考虑，仍然不建议孕早期进行疫苗接种。且妊娠期孕妇接种疫苗的另一个目的是期望使胎儿产生主动免疫，而母体抗体输送到胎儿体内的时间基本都在孕晚期。最近的一项临床研究[33]结果表明孕晚期进行mRNA疫苗接种后未观察到母儿安全相关的问题。因此为了使胎儿出生后获得足够的抗体滴度，结合国际妇产科感染学会的推荐意见[30]，准备孕期接种新型冠状病毒疫苗的孕妇在孕中晚期接种可能更合适。
将妊娠期和哺乳期女性排除在疫苗接种的人群外，不仅仅是将该部分人群完全暴露于SARS-CoV-2的威胁下，同时这也将成为国家全民防控政策的薄弱点和盲区。结合当前国内外疫苗接种的临床数据及各国对妊娠期和哺乳期女性疫苗接种的态度，我们认为：在当前有限的证据下，对妊娠期女性在孕中晚期采取不反对原则接种新型冠状病毒灭活疫苗，慎用mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗，哺乳期女性均接种疫苗的接种策略可能是完善全民疫情防控政策的一种比较合适的选择。
Acknowledgments
感谢中国科学院武汉病毒研究所石正丽教授在本文成稿过程中给予的指导和建议。
基金资助
甘肃省重点研发计划(20YF2FA027)；长沙市科学技术局新型冠状病毒肺炎专项(Kq2001051)。
This work was supported by the Key Research Project in Gansu Province (20YF2FA027) and the COVID-19 Special Project of Changsha Science and Technology Bureau (Kq2001051), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2021121386.pdf
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