Abstract
目的
宫腔镜下宫腔粘连分离术是治疗宫腔粘连的主要方法，术后中度和重度宫腔粘连患者的生育结局仍远不尽如人意。雌孕激素是最常用的宫腔镜下宫腔粘连分离术后辅助治疗方法；然而，雌孕激素不能最大限度地提高妊娠率。本研究旨在评估宫腔粘连分离术后使用中医药方养膜方促进子宫内膜恢复及提高妊娠率的效果。
方法
回顾性纳入2021年1月至8月间在中南大学湘雅三医院进行宫腔镜下宫腔粘连分离术且达到纳入标准的427名患者，年龄20~45岁，均被诊断为中度或重度宫腔粘连。将患者分成2组：养膜方组，213名患者，术后给予养膜方(主要成分有人参花、三七花、玳玳花、雪莲花、甘草等)治疗；雌孕激素组，214名患者，术后给予雌孕激素治疗。收集两组患者的基本资料，包括年龄、产次、流产史、月经情况及宫腔操作次数。在进行宫腔镜下宫腔粘连分离术时，由高年资外科医师进行美国生育协会(American Fertility Society，AFS)评分并记录子宫内膜腺体开口的密度。研究术前术后经阴道三维超声的数据，并整合其他参数评估养膜方和雌孕激素的疗效。通过电话随访所有患者来确定妊娠率，随访直至末次宫腔粘连分离术后的6个月。
结果
两组术前的基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。宫腔粘连分离术后养膜方组较雌孕激素组AFS评分降低更显著(P<0.001)、宫腔内子宫内膜腺体开口密度更好(P<0.000 1)。养膜方组在末次宫腔粘连分离术后6个月的随访期内具有更好的总妊娠率(40.4%)。
结论
养膜方可改善宫腔镜下宫腔粘连分离术后宫腔粘连的预后，其治疗效果优于雌孕激素的综合作用，有助于恢复子宫内膜并提高生育率，可作为有生育需求的宫腔粘连患者的常规辅助疗法。
Keywords: 宫腔粘连, 养膜方, 雌激素, 孕激素, 宫腔镜下宫腔粘连分离术, 经阴道三维超声, 妊娠率
Abstract
Objective
Hysteroscopic adhesiolysis (HA) remains the mainstay on treatment for intrauterine adhesions (IUA). The fertility outcome of patients with moderate and severe intrauterine adhesions after HA is still far from satisfactory. Estrogen combined with progesterone is the most common treatment; however, they do not help in improving the fertility rate to the maximum because of the limitations. This retrospective, non-randomized controlled study will assess the effects of traditional Chinese medicine Yangmo decoction after HA in restoration of the endometrium and improvement of the fertility rate.
Methods
A total of 427 patients, who met the inclusion criteria, aged between 20 and 45 years and diagnosed with moderate or severe IUA underwent HA at the Third Xiangya Hospital from January to August 2021, were enrolled for this study. Participants were assigned into 2 groups: A Yangmo decoction group (n=213, patients were given Yangmo decoction consisting of Ginseng flower, Sanchi flower, Daidai flower, Snow lotus, Licorice and so on after HA), and an estrogen and progesterone group (n=214, patients were given estrogen and progesterone after HA). The following basic information was collected retrospectively for both groups, including age, parity, history of abortion, menstrual status, and times of hysteroscopic interventions. American Fertility Society (AFS) score was used by a senior surgeon and the density of opening of endometrial glands was evaluated during HA. The parameters were obtained from three-dimensional transvaginal ultrasound (3D-TVUS) preoperatively and postoperatively, to evaluate the efficacy of Yangmo decoction, estrogen, and progesterone. All patients were followed up on telephone to determine the fertility rate until 6 months from the last HA.
Results
Based on the basic information collected preoperatively, there were no significant differences between the groups (all P>0.05). Postoperatively, patients in the Yangmo decoction group had a better surgical success rate with a more significant AFS reduction (P<0.001), better density of opening of endometrial glands in the uterine cavity (P<0.000 1) after HA, and a better fertility rate (40.4%) in the time of 6 months after the last HA than those of the estrogen and progesterone group.
Conclusion
Yangmo decoction has better therapeutic efficacy in the treatment of intrauterine adhesion after HA than the combined effect of estrogen and progesterone. Yangmo decoction helps restore the endometrium and improve the fertility rate, therefore, it can be adopted as a routine practice for IUA patients who have fertility requirements.
Keywords: intrauterine adhesions, Yangmo decoction, estrogen, progesterone, hysteroscopic adhesiolysis, three-dimensional transvaginal ultrasound, fertility rate
宫腔粘连(intrauterine adhesions，IUA)最初于1894年由Fritsch提出，定义为宫腔刮除术后的闭经[1]。然而在1948年，Asherman[2]将其重新定义为宫腔内纤维组织的形成，部分或完全阻塞子宫腔，导致子宫内膜粘连。从那时起，IUA被称为Asherman综合征。粘连形成异常纤维带，损害血液供应，导致部分或全部子宫腔闭塞。它减小了胚胎种植面积并降低了子宫内膜的容受性。IUA患者通常有月经异常，尤其是月经量减少和闭经，并表现为生育力减退/继发性不孕和反复流产[3-4]。
IUA的病因是多因素的[5]，其患病率在过去几十年中持续增加，原因可能是医源性子宫内膜创伤的增加和诊断性宫腔镜检查的广泛使用。宫腔镜下宫腔粘连分离术(hysteroscopic adhesiolysis，HA)是宫腔粘连手术的标准术式[6]，旨在重塑宫腔容量和形态，以增加生育潜力[7]。随着宫腔镜技术的发展，IUA的结局已经得到了极大的改善。此外，还有各种辅助疗法避免宫腔粘连复发。术后管理策略包括宫内节育器[8]、Foley导管球囊[3]、新鲜羊膜移植物[9]、透明质酸钠凝胶[10]、雌激素和干细胞移植等[11-12]。其中一些干预措施降低了复发的可能性。尽管如此，宫腔粘连患者的复发率仍居高不下。此外，HA后中度及重度宫腔粘连患者的生育结局仍远不尽如人意。
中医药在修复子宫内膜方面有着独特的优势，全国名老中医药专家尤昭玲教授认为宫腔粘连、内膜缺失、中断，肾虚为其本质，肾阴虚则无阴精之源，肾阳虚则无转化之力，临证自创“养膜方”促进子宫内膜生长[13-15]。尤昭玲教授团队证实护卵汤(传统中药之一)可以提高子宫内膜的容受性，从而提高临床妊娠率甚至活产率。养膜方可发挥植物雌激素作用[16]，从中医理论来说，可作为宫腔粘连术后患者的辅助治疗。然而，目前尚无研究来验证养膜方对宫腔粘连术后患者子宫内膜修复的益处。因此，本研究旨在探索传统中医药方养膜方对HA后中度和重度宫腔粘连患者结局的影响。
1. 对象与方法
1.1. 对象
回顾性非随机对照试验(真实世界干预)共招募427例符合纳入和排除标准的IUA患者。纳入标准：年龄20~45岁，有生育要求且月经量减少；宫腔镜下诊断为宫腔粘连且美国生育协会(American Fertility Society，AFS)评分为5~12。排除标准：宫颈及宫内膜病变患者；先天性子宫畸形；严重的心脏、肝脏疾病及肾功能不全；合并严重的神经系统疾病，日常生活不能自理或接受相关治疗；存在明显手术禁忌或不能听从医生建议完成复查或随访；伴侣精液异常。术后213例患者接受养膜方治疗(养膜方组)，214例患者接受雌孕激素治疗(雌孕激素组)。本研究获中南大学湘雅三医院伦理委员会批准(审批号：快22259)。
1.2. 方法
1.2.1. 经阴道三维超声检查
采用GE VOLUSON E8超声仪(美国Milwaukee公司)中二维(2D)机械扫描阵列探头和实时三维(3D)机械扫描阵列探头进行术前经阴道3D超声检查(three-dimensional transvaginal ultrasound，3D-TVUS)。所有患者在月经周期的分泌期接受术前3D-TVUS(均使用7.5 MHz IC5-9D阴道探头)。检查前，患者排空膀胱，取膀胱截石位。首先进行常规2D超声检查，评估子宫内膜层的完整性，以寻找子宫内结合带的损伤。粘连表现为穿过宫腔的子宫肌组织带与相对的子宫壁相连。然后使用全景技术旋转实时3D机械扫描阵列探头获得整体图像信息并选择目标区域。在3D-TVUS中，宫腔粘连具有不均匀、高回声、点状阴影和子宫内膜不规则的特征性表现[17]。最后将信息存储在可移动硬盘上以便进一步评估和计算。
1.2.2. 外科手术
HA在患者月经干净后3~7 d进行，患者在手术前禁食6~8 h。在术前2 h进行常规的术前准备，直肠予400 μg的米索前列醇。患者取膀胱截石位，术中麻醉采取静脉注射丙泊酚。膨宫液采用无菌生理盐水，由泵供给，膨宫的压力设定在110~120 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，流速为300~400 mL/min。手术在经腹超声监护下进行。光学系统和膨宫机为日本奥林巴斯公司产品。常规消毒和铺巾后，使用外鞘直径为5.4 mm的操作宫腔镜和5Fr工作通道(德国KARL STORZ SE＆Co. KG公司)进行宫腔镜检查。
将宫腔镜经过宫颈口进入宫颈管然后到达宫腔。通常首先分离位于宫腔中央部分的粘连，然后剪开侧壁粘连。找到输卵管口(输卵管口是HA过程中的解剖学标志)。后用5Fr单关节剪刀分离宫腔粘连，并用“冷刀犁田法”[18]处理覆盖宫腔壁的疤痕组织，直到整个子宫腔成功显露且双侧输卵管口清晰可见。将宫形硅胶支架或宫形不锈钢宫内节育器置入宫腔，通过宫腔镜检查其位置，以确保支架/宫内节育器的大小与子宫腔大小相匹配，支架/宫内节育器的位置正确。然后通过导管将3 mL透明质酸凝胶注入子宫腔。
HA后第1天即开始使用养膜方，养膜方的主要成分有人参花(20 g)、三七花 (15 g)、玳玳花(15 g)、雪莲花(10 g)、甘草(5 g)等，煎水，每包15 g。每包分为2部分，患者每天口服2次，连续服用21 d，为1个疗程。修复子宫内膜需要2~3个疗程。对于雌激素治疗组，术后第1天开始服用戊酸雌二醇3 mg，每日3次，连续服用21 d，并在21 d的最后6 d加入黄体酮100 mg，每晚1次，共3个周期，以促进子宫内膜的生长。
HA术后患者复查时需再次行宫腔镜检查。重度IUA患者1个月后的第1次随访是将双通道12Fr Foley导管剪掉球囊外的顶部导管部分，将其插入子宫腔，并注射2.5 mL无菌生理盐水使球囊膨胀，球囊位于子宫形支架/宫内节育器的中心。术后，球囊留置宫内5 d。
中度IUA患者复查时也须再次进行宫腔镜检查，操作与重度IUA相同。术后，球囊留置宫内2~3 d。与重度IUA不同的是取出支架或宫内节育器后须进行输卵管插管通液术(图1)。末次HA术后6个月内通过电话随访所有患者的妊娠情况，对已妊娠患者随访持续至生产或流产。将妊娠时期作以下划分：孕早期(妊娠1~3个月)、孕中期(妊娠4~6个月)、孕晚期(妊娠7~9个月)。
图1.
宫内支架/节育器的取出后输卵管插管通液
Figure 1 Tubal catheterization after removal of stent/intauterine-device
1.2.3. 检测指标
观察宫腔粘连的范围、类型和HA术前术后月经量以及AFS评分；将子宫内膜腺体开口的密度划分为5个等级，即差(腺体密度大幅减少，镜下依稀可见或无)、较差(腺体密度减少但介于1/2~3/4)、一般(腺体密度减少但介于1/4~1/2)、较好(腺体密度减少但<1/4)、好(正常子宫内膜腺体开口密度)；经3D-TVUS测量的参数包括子宫内膜厚度、两侧宫角间的距离、子宫内膜的形态(III线征)、子宫内膜回声、输卵管口可见情况、子宫内结合带、子宫活动度、子宫内膜血流和子宫内膜蠕动；计算2组不同时期的妊娠率和流产率。
1.3. 统计学处理
使用统计软件SPSS 26.0进行分析，使用独立样本的t检验对定量数据进行分析，数据用均数±标准差( ±s)表示。此外，使用皮尔逊χ2检验或Fisher精确概率法检验分类变量之间的关联。所有统计检验均为双尾检验，P<0.05被认为差异具有统计学意义。
2. 结 果
2.1. 基线特征的分析
养膜方组的产次显著高于雌孕激素组(P=0.009)。然而，两组在年龄、孕次、流产次数、月经量、术前AFS评分、IUA类型和IUA病因方面差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
表1.
纳入患者的基本资料
Table 1 Baseline characteristics of the enrolled patients
| 组别 | n | 年龄/岁 | 孕次 | 产次 | 流产次数 | 术前AFS评分 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 养膜方组 | 213 | 20~48(33.09±5.09) | 0~10(2.97±1.73) | 0~2(0.46±0.55) | 0~10(2.49±1.58) | 5~12(8.83±1.55) |
| 雌孕激素组 | 214 | 20~44(31.79±4.66) | 0~11 (3.01±1.99) | 0~3(0.62±0.67) | 0~11(2.37±1.74) | 5~12(8.50 ±1.66) |
| t/χ2 | 0.949 | 0.427 | 4.438 | 0.646 | 1.781 | |
| P | 0.064 | 0.795 | 0.009 | 0.459 | 0.150 |
| 组别 | 月经量/[例(%)] | IUA类型/[例(%)] | IUA病因/[例(%)] | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 减少 | 无(闭经) | 新发 | 复发 | 刮宫术 | 其他宫腔操作 | |
| 养膜方组 | 2(0.9) | 177(83.1) | 34(16.0) | 121(56.8) | 92(43.2) | 161(75.6) | 52(24.4) |
| 雌孕激素组 | 1(0.5) | 170(79.4) | 43(20.1) | 114(53.2) | 100(46.8) | 171(79.9) | 43(20.1) |
| t/χ2 | 8.368 | 0.540 | 1.152 | ||||
| P | 0.212 | 0.179 | 0.283 | ||||
AFS：美国生育协会；IUA：宫腔粘连。
2.2. 两组宫腔粘连的范围、类型和粘连分离术前后 月经量以及AFS评分的比较
在末次HA时，养膜方组宫腔粘连范围显著高于雌孕激素组(P=0.041)，养膜方组的粘连更多为膜性且较为疏松(P<0.000 1)。然而，在初次HA时两组的宫腔粘连范围、类型差异均无统计学意义(均P>0.05)。
两组在月经量及初始AFS评分方面差异亦无统计学意义(均P>0.05)，术后养膜方组的月经量减少的患者比例低于雌孕激素组，有更高比例的患者恢复了正常月经量(P<0.001)。两组治疗后均无闭经患者。养膜方组术后的AFS评分更低(P<0.001)，同时养膜方组的AFS评分降低的差值比雌孕激素组更大(P<0.001，表2)。
表2.
宫腔粘连范围、类型及术前术后月经量的比较
Table 2 Comparision of extent of uterine cavity, type of adhesion, and menstrual volume before and after the hysteroscopic adhesiolysis
| 组别 | 首次手术时宫腔粘连范围/[例(%)] | 末次手术时宫腔粘连范围/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <1/3 | 1/3~2/3 | >2/3 | 0 | <1/3 | 1/3~2/3 | >2/3 | |
| 养膜方组 | 12(5.63) | 103(48.3) | 98(46.01) | 22(10.38) | 124(58.49) | 65(30.66) | 1(0.4%) |
| 雌孕激素组 | 17(7.94) | 130(60.7) | 67(31.31) | 8(3.76) | 126(59.15) | 79(37.09) | 0 |
| t/χ2 | 0.900 | -2.030 | |||||
| P | 0.073 | 0.041 | |||||
| 组别 | 首次手术时宫腔粘连的类型/[例(%)] | 末次手术时宫腔粘连的类型/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 疏松 | 致密 | 介于疏松和致密之间 | 0 | 疏松 | 致密 | 介于疏松和致密之间 | |
| 养膜方组 | 2(0.93) | 35(16.43) | 176(82.63) | 22(10.33) | 101(47.42) | 71(33.33) | 19(8.92) |
| 雌孕激素组 | 6(2.81) | 43(20.09) | 165(77.10) | 8(3.74) | 76(35.51) | 84(39.25) | 46(21.50) |
| t/χ2 | -1.489 | -3.192 | |||||
| P | 0.205 | <0.000 1 | |||||
| 组别 | 术前月经量/[例(%)] | 术后月经量/[例(%)] | 术前AFS评分 | 术后AFS评分 | AFS评分差值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 减少 | 无(闭经) | 正常 | 减少 | 无(闭经) | ||||
| 养膜方组 | 2(0.94) | 177(83.10) | 34(15.96) | 168(78.87) | 45(21.13) | 0 | 5~12(8.86±1.39) | 0~8(3.19±1.78) | 2~10(5.63±1.73) |
| 雌孕激素组 | 1(0.47) | 170(79.44) | 43(20.09) | 137(64.02) | 77(35.98) | 0 | 5~12(8.42±1.70) | 0~10(4.10±1.89) | 1~10(4.40±1.71) |
| t/χ2 | -1.186 | 215.799 | 0.881 | 0.999 9 | 0.999 9 | ||||
| P | 0.467 | <0.001 | 0.150 | <0.000 1 | <0.000 1 | ||||
HA：宫腔镜下宫腔粘连分离术；AFS：美国生育协会。
2.3. 两组宫腔内子宫内膜腺体开口密度的比较
术前两组的子宫内膜腺体开口密度差异无统计学意义(P>0.05)；术后养膜方组子宫内膜腺体开口差的病例更少，同时子宫内膜腺体密度开口一般、较好及好的病例更多(P<0.001，表3)。
表3.
两组子宫内膜腺体开口密度的比较
Table 3 Comparison of density of openings of endometrial glands in the uterine cavity between the 2 groups
| 组别 | n | 术前/[例(%)] | 术后/[例(%)] | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 差 | 较差 | 一般 | 较好 | 好 | 差 | 较差 | 一般 | 较好 | 好 | ||
| 养膜方组 | 213 | 141(66.20) | 7(3.29) | 65(30.51) | 0 | 0 | 52(24.41) | 19(8.92) | 87(40.85) | 36(16.90) | 19(8.92) |
| 雌孕激素组 | 214 | 156(72.90) | 0 | 58(27.10) | 0 | 0 | 110(51.40) | 17(7.95) | 65(30.37) | 22(10.28) | 0 |
| t/χ2 | 2.263 | -6.107 | |||||||||
| P | 0.170 | <0.001 | |||||||||
2.4. 两组术前3D-TVUS参数比较
除子宫内膜血流外(P=0.009)，术前养膜方组和雌孕激素组在其他参数方面差异均无统计学意义(均P>0.05，表4)。
表4.
术前经阴道三维超声参数分析
Table 4 Analysis of pre-operative 3D-ultrasonography parameters
| 组别 | n | 子宫内膜厚度/mm | 宫角间距离/mm | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 均数±标准差 | 中位数 | 均数±标准差 | 中位数 | ||
| 养膜方组 | 213 | 5.05±1.315 | 5.1 | 24.67±4.71 | 25 |
| 雌孕激素组 | 214 | 4.86±1.570 | 5.1 | 23.68±5.05 | 24 |
| t/χ2 | 0.864 | 0.807 | |||
| P | 0.172 | 0.245 | |||
| 组别 | 子宫内膜形态(III线征)/[例(%)] | 子宫内膜回声/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NA | 模糊 | 1 | 2 | 3 | 不均匀 | 均匀 | |
| 养膜方组 | 10(4.69) | 187(87.79) | 7(3.29) | 8(3.76) | 1(0.47) | 139(65.26) | 74(34.74) |
| 雌孕激素组 | 8(3.74) | 192(89.79) | 10(4.67) | 4(1.87) | 0 | 141(65.89) | 73(34.11) |
| t/χ2 | -0.478 | 0.019 | |||||
| P | 0.533 | 0.891 | |||||
| 组别 | 输卵管口/[例(%)] | 子宫内结合带/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NA | 双侧可见 | 单侧不可见 | 双侧不可见 | NA | 均匀 | 不均匀 | |
| 养膜方组 | 89(41.78) | 61(28.64) | 15(7.04) | 48(22.54) | 13(6.10) | 56(26.26) | 144(67.61) |
| 雌孕激素组 | 86(40.19) | 60(28.04) | 29(13.55) | 39(18.22) | 13(6.07) | 53(24.77) | 148(69.16) |
| t/χ2 | -0.120 | 0.135 | |||||
| P | 0.142 | 0.713 | |||||
| 组别 | 子宫活动度/[例(%)] | 子宫内膜蠕动/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 好 | 较差 | 差 | NA | 同向蠕动 | 不规则蠕动 | 蠕动消失 | |
| 养膜方组 | 31(14.5) | 160(75.1) | 22(10.3) | 11(5.16) | 9(4.23) | 61(28.64) | 132(61.97) |
| 雌孕激素组 | 35(16.3) | 164(76.6) | 15(7.09) | 10(4.67) | 6(2.80) | 52(24.30) | 146(68.23) |
| t/χ2 | -1.064 | -1.349 | |||||
| P | 0.446 | 0.559 | |||||
| 组别 | 子宫内膜血流/[例(%)] | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | NA | |
| 养膜方组 | 21(9.86) | 82(38.50) | 80(37.56) | 29(13.61) | 1(0.47) |
| 雌孕激素组 | 29(13.55) | 108(50.47) | 55(25.70) | 15(7.01) | 7(3.27) |
| t/χ2 | -2.910 | ||||
| P | 0.009 | ||||
NA：无效。
2.5. 两组术后3D-TVUS参数比较
对两组术后3D-TVUS参数进行分析，与雌孕激素组比较，养膜方组的子宫内膜更厚(P<0.000 1)、双侧宫角距离更宽(P=0.036)、子宫内膜回声更均匀(P=0.023)、输卵管口可见情况更好(P=0.000 3)，同时，子宫内膜血流、子宫内膜蠕动、子宫内膜的形态(III线征)、子宫内结合带和子宫的活动度也更好(均P<0.05或P<0.000 1，表5)。
表5.
术后3D-TVUS参数的分析
Table 5 Analysis of post-operative 3D-ultrasonography parameters
| 组别 | n | 子宫内膜厚度/mm | 宫角间距离/mm | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 均数±标准差 | 中位数 | 均数±标准差 | 中位数 | ||
| 养膜方组 | 213 | 7.48±1.29 | 8.0 | 24.07±4.49 | 25 |
| 雌孕激素组 | 214 | 6.31±1.40 | 6.5 | 23.50±5.02 | 24 |
| t/χ2 | 0.999 9 | 0.971 | |||
| P | 0.000 1 | 0.036 | |||
| 组别 | 子宫内膜形态(III线征)/[例(%)] | 子宫内膜回声/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NA | 模糊 | 1 | 2 | 3 | 不均匀 | 均匀 | |
| 养膜方组 | 3(1.41) | 158(74.17) | 42(19.72) | 7(3.29) | 3(1.41) | 55(25.82) | 158(74.18) |
| 雌孕激素组 | 7(3.27) | 178(83.18) | 24(11.21) | 5(2.34) | 0 | 77(35.98) | 137(64.02) |
| t/χ2 | -2.765 | 5.159 | |||||
| P | 0.026 | 0.023 | |||||
| 组别 | 输卵管口/[例(%)] | 子宫内结合带/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NA | 双侧可见 | 单侧可见 | 双侧不可见 | NA | 均匀 | 不均匀 | |
| 养膜方组 | 0 | 140(65.72) | 66(30.99) | 7(3.29) | 4(1.88) | 96(45.07) | 113(53.05) |
| 雌孕激素组 | 0 | 88(41.12) | 113(52.80) | 13(6.06) | 10(4.67) | 71(33.18) | 133(62.15) |
| t/χ2 | -5.029 | 5.309 | |||||
| P | 0.000 3 | 0.019 | |||||
| 组别 | 子宫活动度/[例(%)] | 子宫内膜蠕动/[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 好 | 较差 | 差 | NA | 同向蠕动 | 不规则蠕动 | 蠕动消失 | |
| 养膜方组 | 121(56.81) | 92(43.19) | 0 | 8(3.75) | 25(11.74) | 154(72.30) | 26(12.21) |
| 雌孕激素组 | 72(33.64) | 141(65.89) | 1(0.47) | 5(2.34) | 7(3.27) | 82(38.32) | 120(56.07) |
| t/χ2 | 175.474 | -9.166 | |||||
| P | <0.000 1 | <0.000 1 | |||||
| 组别 | 子宫内膜血流/[例(%)] | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NA | 0级 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 模糊 | |
| 养膜方组 | 0 | 0 | 33(15.49) | 82(38.50) | 84(39.43) | 6(2.82) | 8(3.76) |
| 雌孕激素组 | 3(1.40) | 1(0.46) | 70(32.71) | 96(44.86) | 40(18.70) | 0 | 4(1.81) |
| t/χ2 | -6.234 | ||||||
| P | <0.000 1 | ||||||
NA：无效。
2.6. 两组不同时期妊娠率和流产率的比较
养膜方组在距末次HA后末次HA后的6个月随访确定妊娠率，已妊娠患者继续随访至妊娠结局(生产或流产)，整个随访过程，随访中位时间为10个月的总妊娠率为40.4%(86/213)，雌孕激素组为26.6%(57/214)。截至随访终止日，养膜方组妇女正在妊娠早、中、晚期的比例分别为23.9%(51/213)、13.1%(28/213)和1.4%(3/213)，而雌孕激素组妇女正在妊娠早、中、晚期的比例分别为14.01%(30/214)、9.3%(20/214)、0。养膜方组和雌孕激素组的流产率分别为1.8%(4/214)和3.2%(7/214)。养膜方组妇女在妊娠早期及中期的比例显著高于雌孕激素组(P<0.000 1)。然而，两组晚期妊娠率(P=0.083)和流产率(P>0.05)差异均无统计学意义。
3. 讨 论
宫腔粘连，特别是中度及重度的宫腔粘连，具有很高的复发率，对于有强烈生育愿望的女性患者而言，是一个难以解决的复杂问题[19]。中医药在修复子宫内膜方面有着独特的优势，尤昭玲教授认为肾虚血瘀证是薄型子宫内膜不孕症(主要是宫腔粘连)患者的主要证型，对其治疗以补肾活血为主[20]。她自创的养膜方主要成分中的人参花帅络中之气，三七花活络中之血，玳玳花理络中之郁，雪莲花温络中之寒，甘草调和诸药，全方共奏调理内膜，有助膜修复的功效[21-24]。
在本研究中，我们发现养膜方治疗在减轻宫腔粘连的致密程度、改善月经量、降低AFS评分、增加子宫内膜厚度和子宫内膜腺体开口的密度及改善术后经阴道超声其他参数(双侧宫角距离、子宫内膜回声、输卵管口可见情况、子宫内膜血流、子宫内膜蠕动、子宫内膜的形态(III线征)、子宫内结合带和子宫的活动度)方面优于雌孕激素治疗。
AFS评分是根据宫腔粘连的范围、类型及月经量进行评分[25]，将宫腔粘连划分为3个等级(轻度、中度及重度)，提示宫腔粘连的预后。此外，术后的月经量或子宫内膜厚度也被证明直接影响受孕并导致不同的妊娠结局[26-27]。与先前研究[25-27]的结论一致，本研究证实了术后养膜方组的AFS评分比雌孕激素组更低且降低的程度更显著。同时，和雌孕激素组相比，养膜方组宫腔粘连的类型及月经量均得到更好的改善。
子宫内膜腺体的缺失及纤维化的增加与宫腔粘连相关[28]。腺体密度与子宫内膜功能密切相关，甚至可以预测术后宫腔粘连患者的活产率[29-30]。本研究结果显示：经过养膜方治疗后，宫腔粘连的类型更多为膜性粘连，且粘连的密度降低；同时，养膜方组的子宫内膜腺体密度大于雌孕激素组。这表明养膜方可以阻碍纤维化的产生并促进子宫内膜腺体的再生。
3D-TVUS的数据对于术后妊娠率及活产率的预测具有重要作用[31]。Lei等[32]的研究发现：宫角间距离、输卵管口可见情况与不均匀的子宫内膜回声负性相关；同时，子宫内膜的血流与宫腔粘连的程度高度相关。此外，子宫内结合带参与调节整个子宫收缩、影响胚胎着床和分娩，其均匀分布对妊娠结局可能有益[33]。另外，超声检查下的III线征反映子宫内膜的增殖情况并且和妊娠率正相关[34]。与上述研究结果一致，本研究的3D-TVUS结果显示：与雌孕激素组相比，养膜方组有更大的宫角距离，更好的输卵管口可见情况、子宫内膜血流及III线征，更均匀的回声；同时，养膜方组妇女在妊娠早期及中期的比例更高。其机制可能与养膜方能改善子宫的血运、增加子宫表面的孕激素受体及改善子宫内膜的营养状况有关。然而，养膜方组妇女在晚期妊娠率和流产率上并没有显著改善，养膜方在促进子宫内膜的再生和改善妊娠率方面的作用还需要更多的研究加以证实。
在HA后预防宫腔粘连的复发方面，目前主要的方法为将剪掉球囊外顶部的双通道12Fr Foley导管插入子宫腔并注射2.5 mL无菌生理盐水，并联合应用宫内节育环、透明质酸钠雌激素。雌激素已经被证实对术前术后的宫腔粘连患者均有益[35-36]。另外，有尝试植入子宫内膜再生干细胞及羊膜作为屏障[37]的报道，此外，还有一些药物比如低剂量的阿司匹林[38-39]、生育酚(即维生素E)[40]、己酮可可碱[41]、西地那非(阴道给药)[42-43]、他莫昔芬[44]及粒细胞集落刺激因子(宫内注射)[45]可能增加子宫内膜的厚度和宫腔粘连患者术后子宫内膜的容受性。然而，这些方法的困境在于子宫内膜薄且无容受性的问题依然存在并可导致宫腔粘连的复发。养膜方可能成为改善宫腔粘连预后的新方法。
当然，本研究也存在不足。首先，这些数据来自于真实世界单中心的小样本。未来的验证需要更大的样本量及多中心研究。其次，妊娠的随访时间短，未能追踪长期的妊娠率、妊娠结局及胚胎状况。最后，无论是术者还是招募的志愿者均未对治疗措施施行盲法。因此，需要多中心、回顾性及双盲的随机对照试验进一步验证本研究结论。
综上所述，本研究结果表明养膜方可改善HA后宫腔粘连的预后，其治疗效果优于雌孕激素的综合作用，有助于恢复子宫内膜并提高生育率，可作为有生育需求的宫腔粘连患者的常规辅助疗法。中西医在治疗宫腔粘连上各具优势，本研究证实了传统中医药方养膜方对于宫腔镜下宫腔粘连术后患者的治疗具有广阔的前景。本研究首次证实：与广泛接受的雌孕激素相比，养膜方在月经的恢复和子宫内膜的再生方面的疗效。本研究可拓宽妇科及生殖医师的视野，即某些传统中医药可充当雌激素的角色并且对有生育要求的患者具有重大意义；中西医结合的治疗可能更好地改善宫腔粘连的预后。
基金资助
湖南省自然科学基金(2021JJ40953)；湖南省科技计划(2020SK53605)。
This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (2021JJ40953) and Science and Technology Program of Hunan Province (2020SK53605), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
赵行平 研究构思、设计及实施，论文撰写；何书涵 数据分析，论文撰写；尤昭玲 养膜方的运用评估；王华 数据收集；徐大宝、张爱倩 研究构思与设计，对文章的知识性内容作批评性审阅。所有作者阅读并同意最终的文本。
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2022111540.pdf
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