Abstract
肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia，TIO)是一种因肿瘤组织分泌过量成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)而引起肾脏排磷增多的代谢性骨病，是一种罕见的副肿瘤综合征。中南大学湘雅三医院2021年9月收治1例罕见的TIO患者，该患者的肿瘤位于舌骨体，并且继发了三发性甲状旁腺功能亢进症。在舌骨体肿瘤切除后，患者的症状并未好转，随后对其进行左侧甲状旁腺切除，患者的低磷血症才逐渐改善。发源于舌部肿瘤的TIO十分少见，同时继发三发性甲状旁腺亢进的病例更是罕见，本报告有助于加深对TIO的了解，并为TIO的诊断和治疗提供参考。
Keywords: 肿瘤性骨软化症, 甲状旁腺功能亢进症, 磷酸盐尿性间叶肿瘤, 成纤维细胞生长因子23
Abstract
Tumor-induced osteomalacia (TIO) is a rare paraneoplastic syndrome in which tumor-induced osteochondrosis is a metabolic bone disease caused by increased renal excretion of phosphorus due to excessive secretion of fibroblast growth factor 23 (FGF23) by tumor tissue. We report here a rare case of TIO in which the tumor was found in the hyoid body and the patient had tertiary hyperparathyroidism. The patient’s symptoms did not improve after removal of the tumor from the hyoid body, and the patient’s hypophosphatemia was gradually improved after subsequent removal of the left parathyroid gland. TIO derived from the tongue tumor is very rare, and also subsequent tertiary hyperparathyroidism is even rarer. This report helps to improve the understanding of TIO and provides reference in the diagnosis and treatment of TIO.
Keywords: tumor-induced osteomalacia, hyperparathyroidism, phosphatiduric mesenchymal tumor, fibroblast growth factor 23
肿瘤性骨软化症(tumor-induced osteomalacia，TIO)是获得性低磷血性骨软化症的最常见形式，是一种罕见的副肿瘤综合征。TIO是由肿瘤组织过量产生成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)引起的，FGF23是人体内磷酸盐稳态的主要调节因子。FGF23主要作用于肾脏的近端肾小管，抑制磷酸盐的重吸收和25-羟基维生素D的活化，过量的FGF23会引起肾脏排磷增多和1,25-(OH)2D生成减少[1-4]，从而导致低磷血症，最终引起骨软化症。
目前世界范围内有关TIO发病率和流行率的研究较少，仅有少数国家进行了TIO相关的流行病学调查。在丹麦，TIO的年均发病率低于0.13/10万，丹麦总人口中TIO的患病率不超过0.70/10万[5]。日本也进行了一项与FGF23相关低磷血症的流行病学调查[6]，其中不仅包括TIO，还包括FGF23相关低磷血症的遗传病例。这项调查表明：在日本，FGF23相关低磷血症的年发病例约为117，其中35例被确诊为TIO。北京协和医院6年来共收治94例成人低磷血症性骨软化症患者，其中37例确诊为TIO[6]。根据已发表的病例报告，TIO诊断的年龄为40~45岁，表明成人可能更容易患这种疾病[4]。上述研究均没有发现TIO的发病具有性别和种族差异。
TIO的临床表现不尽相同，有许多非特异性症状，但典型的症状一般包括骨痛、肌无力和步态异常，病理性骨折也常有发生[7]。TIO典型的生化特征包括正常的血清钙和甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，低或不正常的1,25-(OH)2D，以及升高的碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)水平[8]。在少数病例中，TIO患者会伴有继发性甲状旁腺功能亢进，从而出现PTH升高[9]。
TIO 最开始被认为是由血管瘤、骨肉瘤等间叶组织肿瘤引起的，直到1972年Evans等[10]发现TIO相关肿瘤可能是一种独特的病理类型。1987年，Weidner等[11]将其命名为磷酸盐尿性间叶肿瘤(phosphaturic mesenchymal tumor，PMT)，其典型的组织特征包括细胞为纺锤形或椭圆形，周围有独特的基质和复杂的、不同大小血管的多血管网络[12-13]。PMT主要来自骨组织和软组织，没有明确的解剖学偏好，但在肝或心等软组织器官中尚未发现[12]。PMTs几乎都是良性的，恶性病例比较少见[3, 14-15]。
由于存在许多非特异性症状，如骨痛、骨折等，并且该类肿瘤大多生长缓慢，位置隐匿，体积较小，只有很少一部分可在体格检查中发现，因此TIO的诊断存在一定困难，常被误诊和延误治疗。但引起TIO的肿瘤一旦明确定位并将其切除，患者通常可以完全治愈[3, 16]。
本文报告1例独特的舌骨体PMT继发三发性甲状旁腺功能亢进症的TIO患者，以期加深对TIO的了解，为TIO的诊断和治疗提供参考。
1. 病例资料
患者，女，57岁，2021年9月5日因反复胸腰背部疼痛19年就诊于中南大学湘雅三医院(以下简称“我院”)。门诊体格检查未触及包块，脊柱呈S形，胸椎向右侧弯，腰椎向左侧弯，身高较前下降12 cm。实验室检查显示血磷下降，血钙偏高，PTH升高，AKP升高，血肌酐偏高(表1)，遂以低磷血性骨软化症、甲状旁腺功能亢进收入院。
表 1.
患者不同时间点的实验室检查结果
Table 1 Laboratory test results of patients at different time points
| 检查项目 | 术前 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 2008年6月 | 2014年7月 | 2015年9月 | 2017年9月 | 2021年9月 | |
| 血磷/(mmol·L-1) | 0.67 | 0.53 | 0.61 | 0.51 | 0.63 |
| 血钙/(mmol·L-1) | 2.25 | 2.40 | 2.43 | 2.52 | 2.66 |
| AKP/(U·L-1) | 317 | 259 | 188 | — | 132 |
| 1,25-(OH)2D(ng·mL-1) | — | 13.94 | 11.55 | 15.26 | 14.42 |
| PTH/(pg·mL-1) | 86.13 | 262.40 | 255.80 | 258.50 | 561.80 |
| 血肌酐/(μmol·L-1) | 62 | 74 | 79 | 89 | 99 |
| 24 h尿磷/(mmol·d-1) | 10.50 | — | — | — | 43.53 |
| 检查项目 | 术后 | 参考值范围 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2021年10月 | 2021年12月 | 2022年4月 | 2023年1月 | 2023年8月 | ||
| 血磷/(mmol·L-1) | 0.65 | 0.92 | 0.7 | 0.72 | 0.87 | 0.85~1.51 |
| 血钙/(mmol·L-1) | 2.62 | 2.72 | 2.77 | 2.67 | 2.8 | 2.2~2.7 |
| AKP/(U·L-1) | 175 | 176 | — | 84 | — | 35~135 |
| 1,25-(OH)2D(ng·mL-1) | 26.2 | 32.7 | 28.55 | 28.51 | 32.42 | 20~100 |
| PTH/(pg·mL-1) | 256.10 | 120.50 | 112.4 | 112.6 | 124.8 | 25~65 |
| 血肌酐/(μmol·L-1) | 112 | 101 | 91 | 101 | 101 | 41~81 |
| 24 h尿磷/(mmol·d-1) | — | 20.49 | — | — | — | 16.1~42.0 |
AKP：碱性磷酸酶；PTH： 甲状旁腺激素。
患者于2002年无明显诱因出现胸背部疼痛，逐渐发展到腰部、肋骨、双腿部及全身疼痛。患者曾在当地医院检查胸片显示胸椎骨折，但未作正规诊疗，自服中药但效果不佳。2006年患者开始出现行走困难和跛行，并逐渐出现胸腰椎变形，偶有怕冷、胸闷等不适症状。2008年，患者为求进一步诊治来我院就诊，诊断为低磷血性骨软化症。给予补磷、补维生素D、补钙、镇痛、护胃等对症支持治疗后，患者病情稍好转后出院。经定期就诊和随访观察，发现患者全身骨痛稍有缓解。2013年，患者因外伤导致左侧髋部骨折入院，行外固定复位治疗并口服加量磷制剂。治疗后患者全身疼痛逐渐减轻，约半年后无明显疼痛。
入院时，患者的体格检查未发现异常，没有低磷血症相关的家族史，也排除了可能引起低磷血症的其他因素，考虑其最有可能是由TIO导致的获得性低磷血症。对患者进行X线检查，显示有骨质疏松，肋骨、腓骨和椎骨多处骨折，并伴有继发性胸椎畸形(图1)，但未发现可疑病灶。之后对患者进行18F-奥曲肽正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)检测，结果显示舌骨体增厚、密度增高，生长抑素受体表达异常增高，周围伴软组织密度结节灶形成，考虑PMT可能性大(图2)；另外在患者的左侧甲状旁腺发现甲状旁腺增生。之后对患者进行舌骨体肿瘤切除术，组织病理学检查符合PMT的诊断(图3A、3B)。免疫组织化学染色示FGF23阳性，证实肿瘤组织分泌FGF23(图3C、3D)。舌骨体肿瘤切除术后，患者PTH仍高，并呈低血磷高血钙(表1)。患者于2021年10月22日再行左侧甲状旁腺切除术(病检为左上、左下甲状旁腺组织腺瘤样结节状增生)，手术顺利完成。术后患者症状减轻，血磷恢复正常，2个月后复查CT和甲状旁腺彩超，均无异常。随访2年，患者血磷基本正常，血钙偏高(图4、5)。
图1.
患者X线检查影像
Figure 1 X-ray images of the patient
A: Each rib, bilateral scapula with generalized osteoporosis and bilateral multiple rib obsolete fractures; B: Left fibula obsolete fracture; C: T6-7, L1-2 vertebral compression fractures.
图2.
患者PET/CT检查影像
Figure 2 PET/CT images of the patient
A: PET/CT shows significant hypermetabolic lesions in the neck on whole-body images; B: Local PET/CT shows significant hypermetabolic lesions in the neck; C: Cross-sectional, coronal, and sagittal PET/CTs show high-intensity signal in the hyoid body.
图3.
肿瘤的组织病理学检查
Figure 3 Histopathological examination of the tumor
A: HE staining (×100). Tumor consists of spindle or ovoid cells with low mitotic activity, accompanied by a hyaline eosinophilic stroma and a characteristic basophilic extracellular calcified stroma. A large number of capillaries are visible inside the tumor. B: HE staining (×200). A large number of capillaries are visible as well as erythrocytes in the vessels and basophilic stroma is visible. C and D: FGF23 immunohistochemical staining [×200 (C) and ×400 (D)]. Immunohistochemistry shows a positive reaction and FGF23 shows perinuclear expression. FGF23: Fibroblast growth factor 23.
2. 讨 论
TIO一种罕见的副肿瘤综合征，目前，TIO在世界上偶见报道，本次报告的TIO主要有以下特别之处：肿瘤位于舌骨，位置独特；患者伴有继发性的三发性甲状旁腺功能亢进症。
TIO患者通常表现出低磷血症的症状和体征，常见的典型症状和体征包括骨痛、骨折和行走困难等。病理性骨折最常发生在椎骨、肋骨、股骨和骨盆，并且由于骨折，超过半数的TIO患者会出现身高下降的现象[7, 17]。本例患者最开始出现骨痛和骨折的非特异性临床症状，并于接下来的6年内出现行走困难、胸腰椎变形和胸闷等症状。体格检查时发现其出现了脊柱变形、身高变矮等体征。这与上述报道一致，均为TIO常见的症状和体征。
TIO典型的生化特征包括正常的血钙和PTH，低的1,25-(OH)2D，以及升高的AKP水平[15, 18]。极少数的TIO患者出现继发性甲状旁腺功能亢进，PTH水平可升高[18-20]。TIO患者出现继发性甲状旁腺功能亢进的原因主要有[2]：1)在治疗前出现的继发性甲状旁腺功能亢进可能是由于过量的FGF23抑制了1,25-(OH)2D的合成。2)在治疗时，因为骨愈合过程中机体对钙的需求增加，从而引起甲状旁腺功能亢进。3)继发性甲状旁腺功能亢进也可能是补充磷酸盐的结果，外源性磷酸盐通过螯合钙来减少体内总钙和离子化钙，从而刺激甲状旁腺活性，引起甲状旁腺功能亢进[20]，特别是那些长期服用磷补充剂而未服用活性维生素D的患者。本例患者长期不规范服用磷酸盐补充剂，活性维生素D补充不够，这可能是其继发甲状旁腺功能亢进的原因。患者于2014年发现PTH升高，之后血钙逐渐升高，入院前血肌酐值升高，肾功能受损，入院检查时发现左侧甲状旁腺结节状增生，提示此患者出现了罕见的TIO继发三发性甲状旁腺功能亢进症。引起TIO的PMT大多位置隐匿，体积较小，只有很少一部分可在体格检查中发现。对于那些肿瘤位于口腔或颌面部的患者，肿瘤引起梗阻或出血症状才可能被发现[4, 21-22]。本病例常规检查和影像学检查均未发现可疑病灶，最后通过18F-奥曲肽PET/CT才确定肿瘤位于舌骨体。在骨骼中发现的PMTs略多于软组织[23]，最常见于四肢，只有极少数出现在舌部[12, 24]，这个部位的PMTs往往不容易在体格检查和影像学检查中发现，因此患者出现TIO相关症状多年后才明确诊断。
TIO的非特异性症状常常妨碍对该疾病的早期识别，患者经常被误诊为椎间盘突出、脊椎炎、骨质疏松等。TIO从症状出现到诊断的平均时间约为2.9年，到肿瘤切除的平均时间为5.5年[7]。肿瘤完全切除是目前PMTs的标准治疗方法，也是TIO的唯一确定疗法[3, 16]。大多数PMTs可以通过肿瘤切除完全治愈，其中FGF23水平在切除后1 h内降至正常，血磷水平可在手术后5 d内恢复正常[8]。骨愈合和AKP恢复至正常水平可能需要长达1年的时间。本病例定位肿瘤后便进行了手术切除，但是患者仍然存在低血磷高血钙的甲状旁腺功能亢进的表现，之后又对患者进行了左侧甲状旁腺切除，患者的血磷才逐渐恢复正常。甲状旁腺手术后PTH未完全恢复正常，可能与肾功能受损有关，且行单一甲状旁腺瘤切除可能未能完全缓解三发性甲状旁腺功能亢进症，还有待观察其他甲状旁腺的增生情况。
综上，本文报告了1例罕见的TIO病例，使用18F-奥曲肽PET/CT检查后发现位于舌骨的肿瘤，由于位置隐蔽，该患者出现临床症状19年后才被确诊。本病例的另一独特之处在于该TIO患者同时继发三发性甲状旁腺功能亢进症。通过这个病例，我们想强调功能成像检测在TIO诊断中的重要性，当患者被怀疑为TIO时，进行仔细的全身成像检查是十分必要的。另外，定期监测TIO患者的甲状旁腺素也十分重要，以防止患者出现继发性甲状旁腺功能亢进症。本报告有助于加深临床医生对TIO的了解，并为TIO的诊断和治疗提供帮助。
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利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
杨幼波 病例收集，论文撰写；金萍、陈科、何红晖、莫朝晖 病情分析及治疗方案优化；张淑婷 免疫组织化学实验；袁晶晶 论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。
Footnotes
http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2023.220547
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023121937.pdf
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