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. 2023 Dec 28;48(12):1882–1889. [Article in Chinese] doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230258

细胞焦亡评分在胃癌治疗和预后评估中的应用

Application of pyroptosis score in the treatment and prognosis evaluation of gastric cancer

LI Luyun 1,2, LIAO Aijun 1,✉
Editor: 田 朴
PMCID: PMC10930744  PMID: 38448382

Abstract

Pyroptosis is a kind of proinflammatory programmed cell death mediated by inflammasome. It affects the occurrence and development of gastric cancer through different ways, showing dual effects. On the one hand, inflammasome-mediated inflammatory response is highly likely to participate in the formation and development of early tumors; on the other hand, drugs can inhibit the deterioration process of tumor proliferation, invasion and metastasis through activating the pathways of inflammasome and pyroptosis. Recently, many agents based on pyroptosis have been found to inhibit gastric cancer by promoting the secondary pyroptosis pathway, regulating NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome and inhibiting caspase-1. The establishment of cell pyrodeath models can predict the prognosis of gastric cancer patients. Most of the models show that gastric cancer patients with high pyroptosis level have better prognosis and longer overall survival. Pyroptosis scores can also be used to predict the response of gastric cancer patients to immunotherapy and to screen potential anti-gastric cancer drugs. Therefore, in-depth understanding of the potential mechanism of pyroptosis affecting the progression of gastric cancer and the role of pyroptosis score in the treatment and prognosis assessment of gastric cancer will be helpful to find a new and effective method for the treatment of gastric cancer.

Keywords: pyroptosis, gastric cancer, pyroptosis score, prognosis

目前，手术仍然是治疗胃癌的首选方法，药物化疗主要用于预防胃癌复发、转移以及术前减小肿瘤负荷等辅助治疗。焦亡是一种炎症性程序性细胞死亡，与多种癌症有关[1]，在胃癌的进展中具有双重作用[2-3]，其调节胃癌免疫和肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)多形性和复杂性的作用不可忽视[4]。研究[5-6]显示：焦亡诱导在癌症中具有一定的治疗潜力，可能作为治疗靶标。胃癌的细胞焦亡评分模型可以用于预测患者的总体预后、免疫治疗反应和筛选潜在的抗肿瘤药物[7-9]，这不但有助于为胃癌的治疗寻找新的有效方法，还可能作为临床医师为胃癌患者制订特异性治疗方案的依据。本文主要阐述细胞焦亡影响胃癌进展的潜在机制和胃癌的细胞焦亡评分及其临床应用价值。

1. 细胞焦亡概述及其途径

1992年，Zychlinsky等[10]首次在被革兰氏阴性细菌福氏志贺菌感染的巨噬细胞中发现细胞穿孔自杀现象，随后研究发现这种细胞自杀现象是一种不同于细胞凋亡的促炎程序性细胞死亡。2001年这种细胞死亡方式被命名为pyroptosis(细胞焦亡)[11]，以区别apoptosis(细胞凋亡)。细胞焦亡广泛参与神经系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生、发展[12]。在肿瘤发展进程中细胞焦亡是一把双刃剑，一方面促进正常组织癌变，另一方面直接破坏癌细胞发挥抑癌作用[2-3]。近年来研究[3, 13]表明细胞焦亡参与癌症生长、分化、侵袭和晚期转移等，并可影响抗肿瘤免疫药物治疗的敏感性。

细胞焦亡的主要特点是细胞穿孔后肿胀，随后破裂并释放大量炎症因子，如白细胞介素1β(interleukin，IL)-1β、IL-18、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、高迁移率蛋白B1(high mobility box 1，HMGB1)等，这些炎症因子会诱发剧烈的免疫炎症反应[13]。细胞焦亡可由细胞外或细胞内的刺激激活，如细菌、病毒、毒素和化学治疗(以下简称“化疗”)药物。Gasdermin超家族是细胞焦亡的执行者，其成员有孔形成蛋白家族A(gasdermin A，GSDMA)、GSDMB、GSDMC，GSDMD和GSDME(也被称为DFNA5)等，其中GSDMD和GSDME在细胞焦亡中更受关注。目前已发现并明确基本焦亡机制的途径有经典途径、非经典途径、caspase-3介导的焦亡途径、颗粒酶B介导的不依赖于caspase的焦亡途径[12]。细胞焦亡途径的总结见图1。

图1.

图1

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细胞焦亡途径

Figure 1 Pyroptosis pathway

ASC: Apoptosis-associated spot-like proteins; NLRP3: NOD-like receptor family pyrin domain containing 3; LPS:Lipopolysaccharide; IL-1β:Interleukin 1β; IL-18: Interleukin 18; CTLs: Cytotoxic T lymphocytes; NK: Natural killer; GzmA: Granzyme A; GzmB: Granzyme B; GSDMA: Gasdermin A; GSDMD: Gasdermin D.

1.1. 经典途径

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NOD-like receptor family pyrin domain containing，NLRP)炎症小体主要包括NLRP1、NLRP3等，可介导病原相关损伤模式和损伤相关分子模式的先天免疫反应[14]。首先在caspase‐1介导的经典途径中病原相关损伤模式和损伤相关分子模式激活炎症小体传感器，在凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated spot-like proteins，ASC)连接的情况下招募caspase‐1形成炎症小体[15]；随后激活caspase-1，裂解pro‐IL‐1β和pro‐IL‐1β；最后形成IL‐1β和IL‐1β，从而触发免疫炎症反应，caspase-1同时切割GSDMD，形成具有穿孔功能的GSDMD‐NT，使质膜上形成孔道，随后细胞肿胀焦亡并释放成熟的IL‐1β/IL‐18[12, 16-17]。

1.2. 非典型途径

非经典途径由caspase‐4/5/11介导，但caspase‐4/5/11无法切割IL-1β和IL-18；来自革兰氏阴性细菌的胞质脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)直接激活小鼠caspase‐11或人caspase‐4/5/11，激活的caspase‐4/5/11裂解GSDMD形成GSDMD‐NT，导致K+外流，激活NLRP3[18]，组装NLRP3-ASC-caspase-1，随后裂解pro‐IL‐1β和pro‐IL‐18，形成IL‐1β和IL‐18，GSDMD‐NT同时在细胞膜上形成孔道使细胞肿胀破裂，将IL‐1β和IL‐18释放至胞外[12, 17]。此外，非选择性离子门控通道蛋白pannexin-1也参与了该途径，在小鼠中caspase-11被LPS激活后可切割并激活pannexin-1通道，诱导K+外排和NLRP3活化，从而导致焦亡[19-20]。

1.3. Caspase-3介导的继发焦亡途径

Caspase-3一直以来被认为是细胞凋亡的主要介导因子。Rogers等[21]发现caspase-3介导的细胞凋亡所诱发继发性细胞坏死实际上是一种程序性细胞死亡，他们在被化疗药物处理过的巨噬细胞中观察到，GSDME可被caspase-3特异性切割形成GSDME-NT，随后GSDME-NT导致细胞膜穿孔后裂解[22-24]。

1.4. 颗粒酶B介导的不依赖于caspase的焦亡途径

颗粒酶是由细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)释放的细胞浆颗粒，它属于外源性的丝氨酸蛋白酶，具有细胞杀伤功能。Zhang等[25]观察到在NK中，颗粒酶B通过在与caspase-3相同的位点直接切割GSDME来激活靶细胞不依赖于caspase的细胞焦亡。此外，GSDMB被颗粒酶A切割后也会诱发细胞焦亡[26]。

2. 不同细胞焦亡途径对胃癌进展的影响

胃癌是恶性程度较高的肿瘤，预后差，生存率低。胃癌的危险因素包括幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染、吸烟、饮酒、高盐摄入、胃癌家族史等。不同的焦亡途径对胃癌的进展有着不同的影响。

经典途径：早在上世纪70年代酒精就被证明可直接引起慢性胃炎[27]，之后caspase-1被证实其诱导的细胞焦亡参与酒精性胃炎的发病机制，并在胃癌的进展中起作用[28]。此外，Zhang等[29]发现幽门螺旋杆菌引起GES-1细胞和AGS细胞焦亡是通过其毒力因子CagA蛋白激活NLRP3炎症小体而实现，并且CagA促进胃上皮细胞的迁移和侵袭与NLRP3炎症小体的激活有关。但最近的研究[30]却显示在小鼠体内NLRP3信号介导的细胞焦亡抑制胃癌细胞生长，同时NLRP3、caspase-1和IL-1β的蛋白质表达水平升高可抑制小鼠中胃肿瘤体积的增长。因此，该途径不仅在不同的致病因素中影响着胃癌进展，还在胃癌形成过程中的不同阶段起作用。

非经典途径：GSDMD在胃癌细胞中表达下调，下调的GSDMD通过激活细胞外信号调节激酶、STAT3和PI3K/Akt信号通路及调节胃癌中的细胞周期相关蛋白来加速S/G2细胞转变，显著促进肿瘤细胞在体内外的增殖，用LPS诱导已经过表达GSDMD的BGC823细胞，细胞会以典型的焦亡形态死亡[31]。表明非经典细胞焦亡的激活可能对胃癌的进展具有抑制作用。此外，虽然caspase-4基因的体细胞突变在常见的实体癌中很少见[32]，但Zaslonz等[33]的研究显示幽门螺旋杆菌和其他细菌(可能是大肠杆菌感染)可激活caspase-4驱动的非经典焦亡，说明caspase-4参与幽门螺旋杆菌感染导致的胃黏膜细胞焦亡。

Caspase-3介导的继发焦亡途径：Yin等[34]观察到GSDME在胃癌细胞、HS-746T和MKN74中的表达水平明显高于GES-1细胞，下调GSDME后的胃癌细胞生长能力明显下降。而在胃癌中，GSDME在化疗药物诱导下可直接将caspase-3依赖性的凋亡转化为细胞焦亡而发挥抑癌作用[24]。

此外，NLRP3既参与经典焦亡途径，又参与非经典焦亡途径，但其影响胃癌进展的具体焦亡途径并未被完全阐明。在幽门螺旋杆菌感染的THP1细胞中观察到NLRP3活化和焦亡的现象[35]。此外，Wang等[36]的研究显示：高表达NLRP1/NLRP3可能是胃癌在体内侵袭转移的潜在危险因素，在胃癌中高 NLRP1/NLRP3表达水平与更高的肿瘤分级、癌症分期和更多的腋窝淋巴结转移相关，高表达NLRP1/NLRP3可能导致预后不良。

综上所述，细胞焦亡经典途径、非经典途径和caspase-3介导的继发焦亡途径均从不同的方面影响这胃癌的发生和发展。

3. 基于细胞焦亡治疗胃癌的机制

目前的化疗药物的主要机制是诱导肿瘤细胞凋亡，但大多数肿瘤在多次化疗后会产生对细胞凋亡的免疫逃逸，从而产生耐药。细胞焦亡水平在多种癌症之间存在差异，并且与临床预后相关。目前基于细胞焦亡治疗胃癌的药物主要通过促进继发焦亡途径和调控NLRP3炎症小体。

3.1. 促进继发焦亡途径

Xia等[37]观察到降脂药物辛伐他汀(simvastatin，SIM)可抑制胃癌细胞的活力和增殖，SIM处理的细胞具有典型的细胞焦亡特征，包括膜孔形成、膜渗漏和细胞器肿胀，随后他们证实SIM是通过caspase-3/GSDME介导的继发细胞焦亡途径引发胃癌细胞的焦亡，从而对胃癌细胞产生杀伤作用。近年来发现一种化学自噬诱导剂BIX-01294，可通过诱导caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡来增强胃癌化疗敏感性[38]。这些“老药”的“新用”具有已知的安全性，降低了药物开发成本，在临床应用中具有重要意义。此外，具有良好的应用前景的新型药物载体纳米颗粒被发现在各种GSDME阳性人类癌症中诱导焦亡细胞死亡，其可调性高达40倍，可在增强抗肿瘤功效的同时降低全身不良反应[39-41]。GSDME在胃癌细胞中会升高，且可被化疗药物诱导将凋亡转化为细胞焦亡[34]。因此，基于该途径开发的纳米颗粒载体抗癌药物有望为胃癌的靶向化疗创造具有更高疗效、更少不良反应的临床应用价值。

3.2. 调控NLRP3炎症小体

研究[42]表明：顺铂可以促发癌细胞的焦亡，发挥抗癌作用，但长期顺铂刺激易产生耐药，从而影响临床疗效。有趣的是，低剂量的奥红豆素-B(diosbulbin-B，DB)通过下调程序性死亡配体-1(programmed death ligang 1，PD-L1)激活顺铂处理的顺铂耐药胃癌(CR-GC)细胞中NLRP3介导的细胞焦亡，说明低剂量DB可以调节内在PD-L1/NLRP3焦亡通路以提高CR-GC细胞对顺铂的敏感性[43]。肿瘤抑制因子lncRNA ADAMTS9-AS2也可通过激活NLRP3炎症小体焦亡通路提高CR-GC细胞对顺铂的敏感性[44]。

抑酸药物也可调控NLPR3炎症小体。法莫替丁通过激活NLPR3炎症小体(包括ASC、caspase-1和NLRP3)触发胃癌细胞的细胞焦亡，导致IL-18(而非IL-1β)成熟和分泌增强[45]。而雷贝拉唑可以减轻胃癌的炎症反应，其主要通过抑制NLRP3炎症小体的激活而减轻GSDMD执行的细胞焦亡，从而导致IL-1β和IL-18成熟和分泌减少[46]。法莫替丁与雷贝拉唑都是通过NLRP3炎症小体调控胃癌细胞焦亡，但却有着截然相反的作用效果，这进一步验证了细胞焦亡对胃癌的双重作用，同时在临床用药中具有指导意义。

淫羊藿苷和裸花紫珠是中药的提取物，均通过抑制NLRP3的表达而抑制胃癌细胞的焦亡，裸花紫珠已被验证可以抑制幽门螺杆菌引发的炎症反应和细胞焦亡[30, 47]。可见中药成分也可通过细胞焦亡途径对胃癌治疗产生影响，尤其是在幽门螺旋杆菌相关胃癌中。

Yu等[48]发现，负载Ce6(氯离子e6)和替拉扎明(tirapazamine，TPZ)的咪唑分子筛骨架-8(ZIF-8)的纳米粒子(ZTC@M)通过低强度超声的刺激可激活AGS细胞中的NLRP3炎症小体使细胞发生焦亡，从而发挥抗肿瘤作用。这种结合了纳米粒子的低强度超声刺激是一种新的治疗方案，但尚未得到广泛研究，其抗癌效果有待验证。

基于细胞焦亡治疗胃癌的药物总结见表1。

表1.

基于细胞焦亡治疗胃癌的药物

Table 1 Drugs for the treatment of gastric cancer based on pyroptosis

药物名称 描述 途径 作用
Ac-yvad-cmk[28] Caspase-1抑制剂 抑制caspase-1 抑制乙醇诱导的胃上皮细胞焦亡
淫羊藿苷[30] — 调控NLRP3 抑制胃癌细胞生长
辛伐他汀[37] — 继发焦亡途径 引发胃癌细胞焦亡
BIX-01294[38] 一种化学自噬诱导剂 继发焦亡途径 增强胃癌化疗敏感性
纳米颗粒[39-41] — 继发焦亡途径 作为药物载体高效率可控释放并靶向肿瘤位点
DB[43] 地奥红豆素-B 调控NLRP3 低剂量DB提高CR-GC细胞对顺铂的敏感性
LncRNA ADAMTS9-AS2[44] 一种肿瘤抑制因子 调控NLRP3 增加CR-GC细胞对顺铂敏感性
法莫替丁[45] — 调控NLRP3 引发胃癌细胞焦亡
雷贝拉唑[46] — 调控NLRP3 抑制幽门螺旋杆菌相关胃癌的细胞焦亡以减轻炎症
裸花紫珠[47] — 调控NLRP3 抑制幽门螺旋杆菌引发的炎症反应和细胞焦亡
ZTC@M[48] 纳米颗粒 调控NLRP3 引发胃癌细胞焦亡
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DB：地奥红豆素-B；ZTC@M：氯离子e6和替拉扎明的咪唑分子筛骨架-8的纳米粒子；NLRP3：NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3。

3.3. 抑制caspase-1

Ac-YYAD-氯甲基酮(Ac-YVAD-CMK)是一种IL-1β转换酶(IL-1β converting enzyme，ICE)样蛋白酶活性的肽抑制剂，起初被认为是一种细胞凋亡阻滞剂[49]。近年来，已有研究[28]证实Ac-YVAD-CMK可通过抑制caspase-1活性从而显著抑制乙醇诱导的胃上皮细胞焦亡。虽然其具体机制尚不清楚，但Ac-YVAD-CMK有望通过促进乙醇相关胃癌细胞的焦亡而达到治疗胃癌的目的。

大部分基于细胞焦亡机制治疗胃癌相关药物的机制尚不清楚，目前的研究十分有限，以上药物的研究为寻找基于细胞焦亡途径治疗胃癌的新方法奠定了基础。

4. 胃癌的细胞焦亡评分及其临床价值

近年来，研究者们建立了一些细胞焦亡评分模型，这些模型不仅能预测胃癌患者的预后，还可能为临床抗胃癌药物的选择提供可行性方案。首先通过分析等方法筛选出焦亡相关基因，然后根据这些基因对数据库中的胃癌患者进行分类，最后利用LASSO-Cox、单变量Cox回归分析等方法构建细胞焦亡评分模型，从而获得胃癌患者的细胞焦亡评分。

研究者[7-8]根据胃癌患者的TME特征和预后鉴定出3种细胞焦亡模式，即免疫炎症表型、免疫排斥表型和免疫沙漠表型。这3种焦亡模式具有显著的生存差异，基于焦亡模式相关标志性基因生成的细胞焦亡评分模型可以准确预测TME状态、存在的分子亚型、遗传变异、治疗反应和临床结局，结果显示免疫炎症表型焦亡水平最高，总体生存(overall suvival，OS)最好。在其他预后模型中也得出相同的结论，如Zhou等[50]的焦亡评分模型对57个焦亡相关基因的mRNA表达进行了无监督聚类分析，并在癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas，TCGA)数据中确定了3个不同的簇，然后利用LASSO-Cox回归分析建立一个焦亡评分模型，发现细胞焦亡水平最高的簇具有最长的OS。因此，有充分的理由认为根据TME或TCGA对胃癌焦亡表型或基因表达进行重新分类后，再利用焦亡评分模型可以预测出胃癌患者的总体预后。

此外，为预测胃癌患者免疫治疗的反应和化疗药物的敏感性，Shao等[9]选择了CASP1、CASP3、CASP4、CASP5、CASP8、GSDMB、GSMDC、GSDMD、GSDME、GZMA、GZMB这11个基因作为细胞焦亡相关调节因子，根据细胞焦亡相关基因将来自GEO数据库的618名胃癌患者进行分类，然后使用LASSO-Cox回归分析构建一个细胞焦亡相关评分模型，并命名为“PS-score”。他们利用该模型分析不同细胞焦亡评分的细胞浸润情况和胃癌患者的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden，TMB)，结果显示免疫炎症更强的组具有更好的免疫治疗反应。为识别敏感化疗药物，另一焦亡评分模型比较16种常用化疗药物的半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)估计值，结果显示低细胞焦亡评分组的IC50高于高细胞焦亡评分组的IC50，提示低细胞焦亡评分组具有更高的化疗药物敏感性。此外，基于该细胞焦亡评分模型，他们还鉴定出11个潜在的治疗胃癌患者的小分子化合物，但还需进一步验证[7]。而Xiang等[8]则采用细胞焦亡评分的主成分分析算法对个体的细胞焦亡模式进行量化，在2个独立的免疫治疗队列中研究细胞焦亡评分预测免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)治疗反应的能力，研究结果表明细胞焦亡评分与抗PD-1/L1免疫治疗的反应显著相关，并且可以预测患者的生存结果；此外，还预测常用化疗药物的IC50，发现高细胞焦亡评分组与低细胞焦亡评分组对不同的化疗药物具有不同的敏感性。以上研究表明，细胞焦亡评分系统在预测胃癌患者对免疫治疗的反应和筛选潜在的抗肿瘤药物方面具有较高的临床应用价值。

细胞焦亡评分模型根据胃癌患者焦亡相关基因表达谱、TME、TMB等进行评估，然后预测患者的总生存期、免疫治疗的反应和化疗药物的敏感性。这为临床预测预后、筛选潜在的抗肿瘤药物和为个体服务或个体异质性的识别提供了重要的临床应用价值。然而，尚无焦亡评分模型将患者的性别、年龄、基础疾病、致癌危险因素、肿瘤分期等重要指标纳入评分标准。因此，这些焦亡评分模型有待进一步完善。

5. 结 语

胃癌是一种源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，属于世界范围内三大常见恶性肿瘤之一，病死率高，严重威胁着人类的生命健康。目前的治疗手段尚无法挽救大多数胃癌患者的生命，且患者在治疗过程中饱受折磨。因此，亟需寻找新的辅助治疗方法。对细胞焦亡在胃癌中的深入研究有望为胃癌的治疗寻找出新的策略，但细胞焦亡在癌症发生、发展中的作用尚不十分清楚。一方面，激活炎症小体或细胞焦亡通路可促进胃癌免疫微环境的形成，进而诱导“炎-癌”转化、促进肿瘤进展；另一方面，化疗药物可通过激活细胞焦亡途径而抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移。因此，在选择抗胃癌的药物时，需考虑细胞焦亡所引发的炎症对周围组织细胞的作用是否有利于胃癌患者的预后。但基于细胞焦亡机制治疗胃癌相关药物的研究目前仅限于肿瘤细胞系，体内研究尚待完善。

此外，细胞焦亡评分还能够预测胃癌患者对免疫治疗的反应及筛选抗肿瘤药物，进而指导临床用药，最大可能地避免不良反应，使患者获得最好的治疗效果。但目前所建立的焦亡评分模型尚不成熟，还需进行更深入和更全面的研究。

基金资助

湖南省自然科学基金(2022JJ30529)。

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (2022JJ30529).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

李路云 论文撰写与修改；廖爱军 论文指导与修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

Footnotes

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2023.230258

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023121882.pdf

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