当心脏遇上射线：立体定向放射治疗用于治疗肥厚型梗阻性心肌病的前景

Abstract

Hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM) is a hereditary cardiac disorder characterized primarily by septal hypertrophy and left ventricular outflow tract obstruction. Traditional therapeutic modalities, such as medications and surgeries, do not yield satisfactory outcomes in a subset of patients. The advancements have been made in novel treatments, including new drugs and percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation (PIMSRA), still need further observation to obtain long-term efficacy and safety. In recent years, stereotactic body radiation therapy (SBRT) has emerged as an innovative non-invasive approach for treating HOCM. Studies indicate that SBRT allows for precise targeting of the hypertrophied septal region, causing both direct and indirect damage to targeted myocardial cells. This can alleviate left ventricular outflow tract obstruction and myocardial ischemia, fulfilling the therapeutic objective. For those with HOCM who neither respond well to medications nor are surgical candidates, SBRT offers a potential new therapeutic alternative. However, the latent risks of radiation therapy persist, such as the onset of radiation-induced heart disease (RIHD). The preliminary investigations guarantee the safety and feasibility of SBRT in HOCM management, an increased volume of clinical studies and prolonged follow-up data are essential to evaluate its real efficacy and potential hazards. In addition， research regarding the therapeutic mechanisms of SBRT for HOCM, optimal dosages and treatment durations, indications and contraindications, prevention of complications, and enhancing the precision of radiation therapy, still needs to be further exploration, to determine the best therapeutic strategies.

肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)是一种遗传性心脏疾病，主要特征为心室间隔肥厚和左心室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO)^[1-2]。尽管目前有多种治疗方法，如药物治疗、手术等，但仍有部分患者药物治疗效果不佳或不适合进行手术治疗。立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一种非侵入性放射治疗(以下简称“放疗”)，可用于治疗HOCM，且具有一定的治疗效果，但关于其安全性和真实疗效仍有争议。本文旨在阐述SBRT治疗HOCM的最新研究进展、潜在风险和治疗策略。

1. HOCM的概述和传统治疗方法

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常染色体显性遗传性心肌病，在全球普通人群中发病率大约为1/500^[1]。该病的发病机制主要是由心肌收缩蛋白基因的突变引起，导致心肌细胞收缩力增强，进而导致左心室壁不均匀肥厚，这种肥厚无法通过继发性原因来解释；患者左心室未扩张，射血分数保留或增加，严重的肥厚涉及基底室间隔^[2-4]。许多HCM患者常表现为LVOTO，也被称为HOCM，该病常伴随着呼吸困难、晕厥、心悸、心绞痛、端坐呼吸、心力衰竭甚至猝死等症状^{[3, 5]}。

针对HOCM患者的传统治疗方法包括药物治疗和侵入性治疗。药物治疗常采用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂，以降低心率和收缩力，减轻LVOTO并缓解症状。然而，传统药物通常无法有效控制HOCM患者的症状，且常伴有不良反应和慢性心力衰竭^[6]。对于严重LVOTO[静息>50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或Valsalva动作>80 mmHg]、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级III级或IV级且最佳药物治疗无效、有LVOTO和NYHA II级但不适合或不愿长期使用药物治疗的患者，可以考虑侵入性治疗。侵入性治疗主要包括乙醇消融术(alcohol septal ablation，ASA)和室间隔肥厚心肌切除术(septal myectomy，SM)。ASA通过导管向负责流出道梗阻的室间隔动脉分支注入乙醇，引起局部心肌梗死，从而减少室间隔厚度和减轻左心室流出道压力梯度；SM则通过开胸手术切除部分室间隔肌肉，扩大流出道通道，并同时修复二尖瓣；这2种治疗方法都能有效缓解LVOTO，改善HOCM患者的症状和疾病预后^{[2, 7]}。一项荟萃分析^[8]显示ASA能减少约49.8 mmHg的梗阻程度，SM则减少约62.1 mmHg，这2种方法可显著改善患者的NYHA分级，且不良事件发生率在可接受范围内。然而，这2种传统侵入性治疗仍存在一定局限性。SM需要开胸手术，围手术期风险较高且康复时间较长，操作和监测需要专业的心脏外科医生和HCM护理中心，其并发症可能包括二尖瓣损伤、残余梗阻或心包填塞等；ASA则需要合适的间隔穿支血管，否则间隔缩小可能不完全或不均匀，术中需要密切监测心脏传导系统，以预防和处理房室传导阻滞等并发症^[8-9]。

2. HOCM的新疗法

近年来，HOCM患者的治疗方法获得了新的进展，主要包括新型口服药物和解除梗阻的新手术方式。新型口服药物如心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten和Aficamten主要通过结合不同位点，抑制心脏肌球蛋白，从而减轻心肌的收缩力。研究^[10-11]表明这些药物能够有效改善HOCM患者的高收缩性，改善舒张功能，降低左心室流出道压力梯度并缓解心力衰竭症状。然而，采用肌球蛋白抑制剂治疗HOCM的研究存在一些局限性，如研究样本量小、时间跨度短等，需要更大规模和更长时间的III期临床试验来验证研究结果的可信度和可靠性以及药物的有效性和安全性。

经皮心肌内室间隔射频消融术(percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA)是一种用于解决药物难以控制HOCM患者病情的治疗方式，通过超声引导，将射频消融穿刺针经皮肋间穿入心尖，对内室间隔进行消融，通常能缓解LVOTO及疾病症状，但也可能引发术中和术后的不良反应，如心律失常、心脏穿孔、心包填塞和心脏停搏等；术中报告的主要不良事件发生率为10.5%，包括2例住院30 d内死亡，7例患者需要微创胸腔镜手术治疗心包积液，12例患者需要心包穿刺术治疗心包积液，其他并发症包括永久性右束支传导阻滞、复苏期室颤和室间隔支动脉瘤等^[12]。

心内膜射频消融室间隔肥厚(endocardial radiofrequency ablation of septal hypertrophy，ERASH)是一种新技术，用于治疗HOCM，通过在心室内使用射频电流，消融部分室间隔肌肉，从而减少左心室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)的阻力和梯度，缓解患者的症状^[13]。ERASH能够显著并持续地降低LVOT梯度，改善患者的心功能分级、运动能力和B型利钠肽水平，然而，该方法的主要并发症是完全性房室传导阻滞，约有20%的患者需要植入永久起搏器^[13-14]。此外，ERASH方法存在一定的局限性：不适用于所有的HOCM患者，需要根据室间隔的解剖结构和LVOT的形态进行个体化选择；可能会影响心肌收缩功能和电生理特性，需要进一步观察其长期效果和安全性。

因此，寻找一种可以针对肥厚性室间隔，且并发症少、手术风险小、患者收益大的治疗方法已成为迫切需求。

3. SBRT的概述

SBRT是一种非侵入性放疗方式，用于治疗身体各部位的肿瘤。该方法利用立体定向技术精确定位肿瘤，并使用高剂量辐射进行治疗，相比传统放疗，SBRT通常采用更少的治疗次数、更高的每次治疗剂量以及更高的精度。SBRT具有以下特点：安全固定、精确定位、最小化正常组织暴露、严格考虑器官运动，以及立体定位肿瘤目标和正常组织。它能够以毫米级精度向患者传递消融剂量分数，从而提高治疗精度和有效性，减少对周围正常组织的损害，并且可以在较短的时间内完成治疗^[15-16]。放疗利用高能射线照射肿瘤，以杀死肿瘤细胞，其作用机制可以分为直接作用和间接作用：直接作用是指高能射线直接损伤肿瘤细胞的核酸和蛋白质，造成DNA双链断裂和其他分子损伤，阻止肿瘤细胞的分裂和修复，诱导肿瘤细胞的凋亡或坏死；间接作用则通过高能射线损伤肿瘤的血管系统，导致血管内皮细胞的死亡和血管的闭塞，降低肿瘤的血流灌注，增加肿瘤的缺氧和营养不足，导致肿瘤细胞的缺血性坏死。SBRT作为一种特殊的放疗方法，能够分次给予高剂量的射线，更有效地实现直接和间接作用，从而提高对肿瘤的杀伤效果^[17]。目前，SBRT已成为早期肺癌、局限性前列腺癌、原发性胰腺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌及有限转移性疾病的标准治疗方法^[18]。

4. SBRT治疗HOCM的潜力

SBRT目前已成功应用于治疗心脏疾病，如室性心动过速和房颤等心脏疾病。研究^[19-21]表明：非侵入性心脏放射消融作为治疗心律失常的突破性方法，在减少心律失常发作次数、降低对抗心律失常药物的依赖以及提高患者生活质量方面取得了积极成效，不仅为患有药物难治性房颤和室性心动过速的患者提供了新的治疗选择，而且在心脏病学领域中展现了放疗技术的创新应用。SBRT可能通过类似于肿瘤治疗的机制，对肥厚心肌细胞产生杀伤作用。SBRT能够将放射线精确地照射到心室间隔的特定区域，直接和间接损伤心肌细胞。这些损伤相互作用，最终导致照射区域心肌组织的纤维化和收缩，这种局部心肌组织的变化可能导致心室间隔厚度减少、局部照射区域的收缩能力丧失，从而减轻左心室流出道的压力梯度并改善患者的症状。目前，SBRT在治疗HOCM方面也取得了一些进展，尤其对于那些药物治疗效果不佳、传统手术风险高、病情严重的患者，SBRT可为其提供一种新的治疗选择。最近的一项动物实验研究^[22]揭示了SBRT照射猪心室间隔的安全性和可行性。该研究中2头小型猪接受25 Gy剂量的照射(25 Gy剂量组)，3头接受40 Gy剂量的照射(40 Gy剂量组)；通过CT三维影像重建，准确定位室间隔中部的靶区，并避开主动脉瓣、希氏束和左心室乳头肌等关键结构，靶区采用SBRT进行单次25 Gy或40 Gy的照射，以确保完全覆盖靶区，同时降低周围组织的剂量。结果显示照射后的第1天，实验猪的血清心肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)和N末端前B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平升高，但在照射后1周时开始下降；超声心动图检查结果表明照射前后左心室射血分数和左心室舒张末期内径并未发生明显变化；组织病理学检查结果显示照射后6个月，40 Gy剂量组和25 Gy剂量组的实验猪的放疗照射靶区心肌均出现坏死，40 Gy剂量组的室间隔组织坏死更为明显^[22]。1篇病例报道^[23]显示：1例71岁的男性HOCM患者在接受SBRT治疗后，症状明显改善，心功能得到改善，并且未出现严重的并发症，室间隔厚度也由术前的24 mm降低至术后3个月的19 mm。此外，一项小样本研究^[24]纳入5名HOCM患者，这些患者在药物治疗无效、不愿接受手术或ASA的情况下接受单次25 Gy的SBRT治疗，治疗过程中没有使用镇静或麻醉药，随后对患者进行12个月的随访。结果显示：SBRT治疗后，所有患者存活且症状及关键指标(如左心室流出道压力梯度、室间隔厚度、二尖瓣反流容积和6 min步行试验距离)均有所改善。在12个月的随访中，超声心动图测得的左心室流出道压力梯度在静息状态下从88 mmHg降至52 mmHg；在Valsalva动作后从101 mmHg降至74 mmHg；目标心室间隔的舒张期厚度从23.7 mm降至22.4 mm；6 min步行距离从190.4 m增加至412.0 m；在SBRT过程中和随访期间，未观察到与放射相关的并发症^[24]。

综上所述，SBRT治疗对于减轻左心室流出道压力梯度和改善症状具有潜在的临床效果，并且在治疗过程及随访期间未观察到放疗相关的并发症。因此，药物控制效果不佳、不适合手术治疗的HOCM患者可有新的治疗选择，并为进一步研究SBRT在HOCM治疗中的应用提供依据。

5. SBRT的潜在风险

虽然放疗在肿瘤治疗中扮演着重要角色，但也可能引发一系列并发症，其中包括辐射诱发心脏病(radiation-induced heart disease，RIHD)，这是一种已知的癌症放疗并发症。例如，接受霍奇金淋巴瘤和乳腺癌放疗的患者可能会出现影响心包、血管、心肌、瓣膜和传导系统的并发症，甚至可能导致心包疾病，包括严重的缩窄性心包炎^[25]。越来越多的研究证实了心脏特定区域的辐射剂量与心脏毒性之间的关联。例如，在乳腺癌放疗期间，血管损伤、直接辐射损伤和纤维化可能会增加以后发生缺血性心脏病的风险。这种风险与心脏的平均辐射剂量呈正相关，且可能持续至少20年^[26]。有报道^[27]指出，在接受辐射治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者中，预先存在的心脏疾病和较高的剂量与较高的心脏事件发生率明显相关。尽管SBRT具有精确的定位和对正常组织暴露的最小化等特点，可降低并发症的发生风险，但由于心脏是照射目标，并且治疗过程中的呼吸和心脏运动可能增加偏离目标的风险，因此心脏的辐射可能会带来更大的心脏并发症发生风险^[28]。研究^{[21, 29]}表明：使用SBRT治疗房颤和室性心律失常时，能有效减少心律失常的发生，并且在1~2年的随访期内未发现与治疗相关的并发症。然而，对于HOCM而言，由于心脏是照射目标和解剖结构的特殊性，这一结论可能并不适用。目前，针对SBRT治疗HOCM的小样本研究在治疗中及1年随访期内暂未发现参与者出现如肺炎、房室传导阻滞或吞咽困难等放疗相关不良反应。因此，仍需要进一步的研究去评估SBRT的疗效和安全性，比较不同剂量和治疗方案的效果，并长期跟踪患者的预后。

6. 结 语

HOCM是一种常见的遗传性心脏疾病，其特征是心室间隔肥厚和LVOTO。SBRT是一种非侵入性的放疗方法，可以精确照射室间隔肥厚区域，直接和间接损伤靶区心肌细胞，从而减轻LVOTO和心肌缺血，改善患者的症状和预后。SBRT对于药物治疗效果不佳、不适合手术治疗的HOCM患者可能是一种新的选择。目前研究支持SBRT治疗HCM的安全性和可行性，但仍需要更多的临床试验来验证其疗效和长期效果。此外，SBRT治疗HCM的潜在风险，例如RIHD，也需要进一步评估。

未来的研究可以从以下几个方面深入探讨SBRT的各个方面，以确保其安全性和有效性。1)治疗机制：探讨SBRT如何通过射线消融来减轻室间隔肥厚和心肌缺血，并对心脏功能产生影响。2)剂量和疗程：确定最佳的射线剂量和治疗次数，以实现最佳的治疗效果。考虑个体化治疗方案，因为每个患者的病情可能有所不同。3)适应证和禁忌证：明确SBRT治疗HCM的适应证和禁忌证，以选择最适合的患者进行治疗，并减少治疗相关风险。4)并发症防治：监测心脏结构和功能的变化，预防可能的RIHD等并发症的发生。此外，可以使用呼吸门控和心脏门控技术来同步辐射束和患者的呼吸和心脏周期，从而减少呼吸和心脏运动对SBRT治疗HCM的干扰，提高治疗的准确性。这些门控技术可以使辐射束更好地与靶区匹配，保证放射剂量精确到达目标区域，从而提高治疗效果并降低对周围组织的潜在损伤风险。

综上所述，SBRT作为治疗HCM的新方法具有应用前景，但仍需要更多的临床实践和科学证据来验证其安全性和有效性。这些临床实践和科学证据有助于为患者提供更好的治疗选择和效果。

基金资助

国家自然科学基金(82150006)。

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82150006).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

廖礼义 文献收集，论文撰写与修改；汤瀚泽、胡琳 文献收集与整理；周胜华、李旭平 论文指导及修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023121914.pdf