Nutzung von elektronenarmen Iminiumintermediaten zur Synthese von wertvollen Aminen

Iminiumionen sind ein priviligiertes Motiv in der Synthese von Aminen, ^[1] und finden Anwendung in Prozessen wie der Mannich‐Reaktion, ^[2] der reduktiven Aminierung ^[3] oder auch nukleophilen Additionen.[ ⁴ , ⁵ , ⁶ ] Im Jahr 2018 berichteten Doyle et al. über eine Dreikomponenten‐Kupplung von Aminen, Arylaldehyden und Bromiden/Triflaten, die tertiäre Amine über eine nickelkatalysierte Reduktion eines Iminium‐Zwischenprodukts liefert, das in situ durch Kondensation erzeugt wird (Abbildung 1a). ^[7] Noch im selben Jahr entwickelte die Gruppe von Gaunt ein photokatalytisches Protokoll für eine Mehrfachkomponenten‐Hydroaminoalkylierung (Abbildung 1b). ^[8] Die Reaktion wurde auf die Totalsynthese von (−)‐FR901483 und (+)‐TAN1251C angewandt und verläuft durch SET‐Reduktion (SET=single‐electron transfer) eines transienten Iminiumions, das wiederum in situ durch Kondensation eines Amins mit einem Aldehyd oder Keton erzeugt wird. ^[9] Letztes Jahr berichtete die gleiche Gruppe von Bedingungen für eine radikalbasierte Synthese von Aminen über die radikalische Addition an Iminiumintermediate (Abbildung 1c). ^[10] Es ist hervorzuheben, dass alle aktuellen Methoden den Einsatz von stöchiometrischen Mengen an Reduktionsmitteln erfordern (Abbildung 1).

Figure 1.

a,b,c) Moderne Methoden für die Synthese von Aminen. d) Entwicklung einer metallfreien Hydroaminoalkylierung für Olefine und Alkine.

Die Verwendung des Ansatzes der Kondensation mit Carbonylen zur Erzeugung des entscheidenden Iminiumintermediats gibt zwar ein gewisses Maß an Flexibilität, beeinträchtigt aber dessen Einsatz für elektronenarme Iminiumionen wie jenen in Abbildung 1d. Tatsächlich sind solche Spezies kaum in der Literatur beschrieben,[ ¹¹ , ¹² , ¹³ ] insbesondere in der Verbindung mit inaktivierten Alkenen. Das ist wenig überraschend, da viele Aldehyde, wie zum Beispiel 2,2,2‐Trifluoracetalaldehyd, flüchtig sind und oft nur als die entsprechenden Hydrate/Halbacetale erhältlich sind. Dennoch ist die Möglichkeit des Zugangs zu Aminierungsprodukten, die eine CF₃‐Gruppe tragen, aufgrund deren interessanten Eigenschaften sowohl für die Arzneimittelforschung als auch für die Materialwissenschaften von potenziell enormem Wert.[ ¹⁴ , ¹⁵ , ¹⁶ ]

Wir zogen einen anderen Ansatz für die Erzeugung der reaktiven Intermediate in Betracht, nämlich die in situ Herstellung aus stabilen Aminalvorstufen.[ ¹⁷ , ¹⁸ , ¹⁹ ] Es ist bemerkenswert, dass solche Zwischenstufen den Zugang zu einer Reihe von hochfunktionalisierten Aminen ermöglichte, welche mit keiner davor genannten Methoden zugänglich waren (Abbildung 1d).

In dieser Arbeit präsentieren wir die Nutzung von elektronenarmen Iminiumionen in der Synthese von trifluormethylierten Aminen, Aminoestern und Aminophosphonaten durch Hydroaminoalkylierung von nicht aktivierten Alkenen und Alkinen. Unser Konzept basiert auf der Paarung einer schnellen intermolekularen aza‐Prins‐artigen Reaktion mit elektronenarmen Spezies mit einem stereoselektiven internen Reduktionsereignis (1,5‐Hydridtransfer),[ ¹⁸ , ²⁰ , ²¹ , ²² , ²³ ] das sicherstellt, dass die C−C Bindungsbildung in einer redox‐neutralen Weise und nicht, wie vorher beschrieben Methoden, unter Verbrauch externer Reduktionsmittel stattfindet (Abbildung 1d). Diese Strategie ermöglicht die breite Herstellung wertvoller Amine und die späte Funktionalisierung komplexer Strukturen.

Wir fokussierten unsere anfänglichen Untersuchungen auf das kommerziell erhältliche, CF₃‐substituierte Aminal A (siehe Abbildung 2), ursprünglich entwickelt von Dolbier für die Synthese von propargylischen und allylischen α‐Trifluormethylaminen, ^[11] und betrachteten es als ideale Plattform um unsere Hypothese zu untersuchen. Schnell fanden wir heraus, dass die erhöhte Elektrophilie und Reaktivität von A ausgesprochen milde Bedingungen erlaubte. Insbesondere bei tiefen Temperaturen (−10 °C) beobachteten wir, dass die Kombination von A mit nicht‐aktivierten Alkenen die Bildung der gewünschten sekundären α‐Trifluormethylamine ermöglichte (Abbildung 2A; siehe Hintergrundinformationen für die vollständige Optimierung). Da bekannte Methoden zur Herstellung von α‐Trifluormethylaminen oft mehrstufige Verfahren darstellen[ ²⁴ , ²⁵ , ²⁶ , ²⁷ , ²⁸ , ²⁹ , ³⁰ , ³¹ , ³² , ³³ ] oder auf instabilen Reagenzien unter oxidativen Bedingungen[ ³⁴ , ³⁵ , ³⁶ ] beruhen, bietet die Kupplung von A mit leicht verfügbaren Olefin‐Ausgangsmaterialien eine direkte Lösung für diese Syntheseherausforderung. Das Anwendungsgebiet dieser Reaktion erwies sich als besonders groß. Sowohl lineare (1 a, 1 aa) als auch cyclische Alkene (3 a, 4 a) wurden in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten in die α‐trifluormethylaminierten Produkte umgewandelt (Abbildung 2A). Dabei wurde eine hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen beobachtet, darunter Halogenide (5 a), Ester (6 a) und sogar freie Alkohole (7 a). Alkine reagierten ebenfalls problemlos und stereoselektiv, und lieferten isomerenreine di‐ und trisubstituierte olefinische Produkte (8 a, 9 a und 11 a).[ ¹² , ³⁷ ] Ein Enin‐Substrat zeigte große Chemoselektivität für die Dreifachbindung (10 a). Zusätzlich wurde festgestellt, dass ein terminales Alkin bevorzugt zu einem internen reagiert (12 a).

Figure 2.

Substratbreite für die Synthese von α‐Trifluormethyl‐, α‐Carboethoxy‐ und α‐Phosphonylaminen durch Hydroaminoalkylierung von Alkenen und Alkinen. [a] Reaktion bei 20 °C durchgeführt. [b] Reaktion unter Verwendung von in situ erzeugtem Aminal B anstelle von A – Siehe Hintergrundinformationen für Details.

Ein bemerkenswertes Beispiel ist in 1 aa dargestellt, in dem ein in situ erzeugtes Benzylaminal B verwendet wurde, um ein Benzylaminprodukt zu erhalten. Dieses Ergebnis unterstreicht noch einmal die Praktikabilität der Methode, da vielfältig substituierte Aminale schnell synthetisiert und ohne weitere Reinigung verwendet werden können.

Nachdem wir den Umfang möglicher Substrate für die Trifluormethylaminoalkylierung untersucht hatten, richteten wir unsere Aufmerksamkeit auf verschiedene stark elektronenarme Iminiumionen. Insbesondere erkannten wir den Reiz einer beispiellosen, direkten Bildung von α‐Aminosäurederivaten aus nicht‐aktivierten Alkenen. Dies ist eine seit langem angestrebte Umwandlung in der organischen Synthese, wobei eine direkte, einstufige Strategie bis dato noch ausstand. ^[38]

Tatsächlich erwies sich Carbethoxyaminal ^[39] C (Abbildung 2B) unter leichtem Erhitzen als geeignet für diese Aufgabe (siehe Hintergrundinformationen für die vollständige Optimierung). Elektronenreiche (1 b, 2 b) und ‐arme Styrole (3 b) zeigten eine vergleichbar gute Leistung und wurden in mäßigen Ausbeuten in die entsprechenden α‐Aminosäurederivate umgewandelt. Die Anwesenheit funktioneller Gruppen beeinträchtigte auch diese Reaktion nicht, und so war es möglich, α‐Aminoester mit einer Hydroxyl‐ (5 b), einer Ester‐ (7 b) oder einer Sulfoneinheit (10 b) entlang der aliphatischen Kette zu bewahren.

Selbst ein primäres Bromid (9 b) ging unter den angegebenen Bedingungen keine nukleophile Substitution ein, und auch ein Azid (14 b) blieb unberührt. Als Anwendungsbeispiel ermöglicht die vorgestellte Methode eine unkomplizierte Synthese der nicht‐natürlichen α‐Aminosäure Homophenylalanin (17 b) aus Styrol in nur drei Stufen. Wie gezeigt, kann die Hydroaminoalkylierung in diesem Fall als 3‐Komponenten‐Kupplung mit einem sekundären Amin, einem Glyoxalat und einem Olefin durchgeführt werden (Abbildung 2B).

Schließlich stellten wir mit Blick auf α‐Aminophosphonate als Ziel fest, dass die Acidolyse des Halbaminals D (Abbildung 2C) ebenfalls zur selektiven Bildung einer Iminiumspezies führte, die für die redoxneutrale Kupplung mit Alkenen geeignet ist. ^[40] Wie in den vorangegangenen Fällen lieferten sowohl Styrole als auch aliphatische Alkene die gewünschten Addukte (1 c–4 c) in guten Ausbeuten.

Die hier dargelegten Verfahren bieten Möglichkeiten zur Anwendung in biologischen Fragestellungen. Wie in Abbildung 3A und B gezeigt, konnte ein trifluormethyliertes Derivat des Antihistaminikums Chlorpheniramin der 1. Generation schnell in einer Tandem‐Hydroaminoalkylierung/Eschweiler‐Clarke‐Reaktion (16 a) hergestellt werden. Auf ähnliche Weise wurde auch ein Analogon des berühmten Antimalaria‐Medikaments Chloroquin (15 a) erfolgreich synthetisiert. Der Naturstoff Chinin wurde, in einem interessanten Beispiel einer späten Funktionalisierung, ebenfalls erfolgreich in ein α‐Trifluormethylamin‐Derivat (17 a) umgewandelt. Aufgrund der bekannten Antimalariaaktivität von Chinin[ ⁴¹ , ⁴² ] waren wir von diesem Analogon und seinem Potenzial als Antimalariamittel besonders angetan. Das Chinin‐Analogon 17 a wurde verwendet, um zwei unterschiedliche Zelllinien zu behandeln, wobei die erste P. falciparum und die zweite L6‐Rattenzellen enthielt, um so die Antimalaria‐Aktivität bzw. Zytotoxizität zu überprüfen. 17 a erzielte eine starke in vitro‐Hemmung (IC₅₀=24 nM) des Wachstums von P. falciparum und die Bewertung seiner Wirkung auf L6‐Rattenzellen zeigte, dass es nicht zytotoxisch ist. Wichtig ist, dass die Antimalariaaktivität von 17 a mit der von Chloroquinsulfat vergleichbar ist, einem Medikament, das zur Behandlung ähnlicher Krankheiten eingesetzt wird. ^[43]

Figure 3.

A, B) Ausgewählte Anwendungen auf biologische Probleme. C–E) Mechanistische Experimente. [a] Reaktion durchgeführt bei 75 °C. [b] Basierend auf wiedergewonnenem Ausgangsmaterial. [c] Mit 10 equiv von Paraformaldehyd und HCOOH bei 100 °C – Siehe Hintergrundinformationen für Details.

Letztlich bietet die Integration dieser Reaktionen in interessante Dominoprozesse nützliche Synthesemöglichkeiten (Abbildung 3C–E). Beispielsweise ermöglichen Halogen‐ oder Arenmigrationsprozesse die Umwandlung relativ einfacher (Alkin 5 d) und kommerziell erhältlicher (5‐Chlorpentin (1 d)) Ausgangsmaterialien, in aminierte Produkte höherer Komplexität (Abbildung 3C und D). Die strategische Positionierung einer Estereinheit (8 d) führt zum Abfang des intermediär gebildeten Kations und liefert Produkte einer formalen hydratisierenden Mannich‐Transformation (Abbildung 3E).

Wir haben hierin einen Ansatz vorgestellt, der stark elektronenarme Iminiumionen nutzt, um die Kupplung mit nicht‐aktivierten ungesättigten Partnern zu ermöglichen, ohne dass ein Reduktionsmittel erforderlich ist. Dabei bieten wir einstufige Synthesewege zu trifluormethylierten Aminen, Aminoestern und Aminophosphonaten von potenziell hohem Wert für die medizinische und pharmazeutische Forschung, sowie die Materialchemie. Die beschriebene späte Derivatisierung von Chinin legt eine allgemeine strategische Anwendung dieser Reaktion auf bioaktive Substanzen nahe, die eine Doppelbindung tragen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

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C.-S. Hsu, C. R. Gonçalves, V. Tona, A. Pons, M. Kaiser, N. Maulide, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115435; Angew. Chem. 2022, 134, e202115435.

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