Abstract
经颅直流电刺激（tDCS）已成为卒中后康复治疗的新手段，并且逐渐被人们所接受。然而，tDCS治疗脑卒中的神经生理机制仍需进一步探讨。本文纳入了30例大脑左侧受损的脑卒中患者，随机分为tDCS真刺激组（15例）和tDCS伪刺激组（15例）。采集两组受试者刺激前、后的静息态脑电（EEG）信号，分析对比刺激前、后EEG信号δ、θ、α和β频带的功率谱密度差异，并计算了δ/α功率比值（DAR）。结果发现，真刺激后δ频带能量在左颞叶区明显降低，差异具有统计学意义（P < 0.05）；α频带能量在枕叶区明显增强，差异具有统计学意义（P < 0.05）；θ和β频带能量在整个脑区的差异不具有统计学意义（P > 0.05）。伪刺激前、后δ、θ、α和β频带能量在整个脑区的差异不具有统计学意义（P > 0.05）。另一方面，真刺激后脑卒中患者的DAR值明显降低，差异具有统计学意义（P < 0.05），伪刺激后DAR值差异不具有统计学意义（P > 0.05）。本研究在一定程度上揭示了tDCS治疗脑卒中的神经生理机制。
Keywords: 经颅直流电刺激, 脑卒中, 脑电图, 功率谱密度
Abstract
Transcranial direct current stimulation (tDCS) has become a new method of post-stroke rehabilitation treatment and is gradually accepted by people. However, the neurophysiological mechanism of tDCS in the treatment of stroke still needs further study. In this study, we recruited 30 stroke patients with damage to the left side of the brain and randomly divided them into a real tDCS group (15 cases) and a sham tDCS group (15 cases). The resting EEG signals of the two groups of subjects before and after stimulation were collected, then the difference of power spectral density was analyzed and compared in the band of delta, theta, alpha and beta, and the delta/alpha power ratio (DAR) was calculated. The results showed that after real tDCS, delta band energy decreased significantly in the left temporal lobes, and the difference was statistically significant (P < 0.05); alpha band energy enhanced significantly in the occipital lobes, and the difference was statistically significant (P < 0.05); the difference of theta and beta band energy was not statistically significant in the whole brain region (P > 0.05). Furthermore, the difference of delta, theta, alpha and beta band energy was not statistically significant after sham tDCS (P > 0.05). On the other hand, the DAR value of stroke patients decreased significantly after real tDCS, and the difference was statistically significant (P < 0.05), and there was no significant difference in sham tDCS (P > 0.05). This study reveals to a certain extent the neurophysiological mechanism of tDCS in the treatment of stroke.
Keywords: transcranial direct current stimulation, stroke, electroencephalogram, power spectral density
引言
脑卒中是当今社会造成瘫痪的首要疾病，严重损害了患者的独立生存能力[1-2]。目前，临床上最常用的卒中后干预疗法是通过刺激外周神经从而引起大脑受损部位的神经功能变化[3]。随着世界各国“脑计划”启动，人们对大脑的认识逐渐加深，出现了一系列直接针对患者大脑神经系统的干预方法。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一种神经调控技术，通过放置在头皮上的电极片输出微弱的直流电，其中阳极电极增强神经兴奋性，阴极电极抑制神经兴奋性[4-5]。tDCS具有安全、低成本、易于接受等优点，在脑卒中等神经损伤疾病的治疗中被广泛关注[6-7]。
近年来，越来越多的研究证明tDCS能够改善脑卒中患者的运动功能[8-9]。王伟等[8]研究tDCS对脑卒中患者上肢运动功能的影响，采用上肢运动功能评分量表和日常生活活动能力评定量表等量表评估。结果发现，真刺激组各项评分明显优于伪刺激组，证明tDCS能够改善脑卒中患者上肢活动。Bolognini等[9]研究tDCS治疗脑卒中的临床效果，采用美国国立卫生研究院卒中量表评估，并且测量了刺激前后患者的手握力。结果发现，接受tDCS干预的患者上肢肌力有明显改善。然而，相关领域绝大多数的研究侧重于tDCS对脑卒中患者肢体的改善效果，缺乏神经生理机制方面的探究。
脑电图（electroencephalogram，EEG）可以监测神经电生理信号，具有易操作、价格低、无创伤等特点，通过高时间分辨率的电信号来反映潜在的神经元活动，常用于各种神经损伤疾病的预测、诊断、临床康复评估[10-11]。Saes等[12]分析了21例脑卒中患者和11例健康受试者的EEG信号频谱差异。结果发现，脑卒中患者半球间频谱能量不对称，且以低频最为明显。Finnigan等[13]采集18例脑卒中患者和28例正常人的EEG信号，并分析EEG频谱的7项特征。结果发现，δ/α功率比值（delta/alpha power ratio，DAR）在脑卒中患者和正常人的区分中准确率最高，认为DAR是评估脑卒中患者临床治疗的指标之一。
基于上述研究，本研究招募了30例大脑左侧受损的脑卒中患者，随机分成真刺激组和伪刺激组。采集两组受试者静息态EEG信号，分析对比真/伪刺激前、后EEG信号δ、θ、α和β频带的能量差异，并计算了频谱特征DAR值。本文探究了tDCS干预下脑卒中患者的神经电生理变化，在一定程度上揭示了其治疗脑卒中疾病的神经生理机制。
1. 试验内容与处理方法
1.1. 试验对象
本研究从天津市人民医院筛选了30例大脑左侧受损的脑卒中患者，将其随机分为tDCS真刺激组（15例）和tDCS伪刺激组（15例）。选入标准：① 首次患有缺血性脑卒中，且符合《中国脑血管病防治指南》诊断要求；② 年龄大于18岁；③ 患病时间不超过4个月；④ 病情稳定，能够配合完成试验。排除标准：① 患有中枢神经疾病，如帕金森；② 有精神病史或卒中后抑郁；③ 有电休克治疗史；④ 患有创伤性脑损伤。每个脑卒中患者在加入试验之前都签订了知情同意书。研究内容由河北工业大学生物医学伦理委员会审查并通过。
两组受试者的基本信息如表1所示，其年龄、性别和病程的差异不具有统计学意义（P > 0.05）。
表 1. Basic information of subjects.
受试者基本信息
| 组别 | 年龄/岁 | 性别(男/女） | 病程/天 |
| 真刺激组 | 62.1±9.4 | 9/6 | 50.7±21.6 |
| 伪刺激组 | 59.7±8.1 | 10/5 | 55.3±26.3 |
1.2. 试验设备及参数选择
电刺激仪（DC-STIMULATOR PLUS, Neuroconn, 德国）主要由电流发生装置和2个电极片构成，刺激参数借鉴以往的tDCS相关研究[14-15]。施加刺激时，阳极电极片放置在患者患侧（左侧）半球的初级运动皮层，阴极电极片放置在患者健侧（右侧）半球的初级运动皮层。电极片面积为2.6 cm × 2.6 cm，电流强度为0.2 mA，刺激时长为20 min。EEG信号采集使用Neuracle可穿戴无线EEG信号采集系统（博睿康科技（常州）股份有限公司，中国），其配套32导无线电极帽，电极位置符合10-20国际标准。信号采集时，保持头皮与电极之间的阻抗低于10 kΩ，采样频率为250 Hz。
1.3. 试验方法
脑卒中患者在同样条件下分别接受tDCS真/伪刺激，刺激设计参考相关研究[16-17]。为了给予两组受试者同样的肢体感受，施加伪刺激时，在前40 s有正常电流输出，40 s后设备自动切断电流输出。信号采集时确保患者无大幅度肢体活动，环境要求安静、无外界刺激。
试验设计如图1所示，所有脑卒中患者在刺激之前采集5 min静息态EEG信号，然后施加tDCS真/伪刺激20 min，最后再次采集5 min静息态EEG信号。
图 1.
Flow chart of experiment
试验流程图
1.4. 脑电数据分析方法
1.4.1. 信号预处理
EEG信号预处理采用科学计算软件Matlab（2014a，MathWorks，美国），处理步骤如下[18]：① 导入数据并匹配电极位置；② 预览EEG信号，采用差值校正的方法取代坏电极；③ 重参考，选择平均参考；④ 滤波（0.5～40 Hz）；⑤ 独立成分分析，去伪迹；⑥ 截取最优数据段。
1.4.2. 功率谱密度分析
设置采样频率为250 Hz，快速傅里叶变换点数为2 048，使用汉宁（hanning）窗，窗口长度250，每段重叠率为50%。计算每个导联以下4个频带功率值：δ、θ、α和β。
1.4.3. DAR评估
频谱特征DAR值是评估脑卒中患者治疗效果的重要参数，DAR值越低说明卒中后临床康复效果越好[19]。一个导联c，其δ频带平均功率与α频带平均功率的比值称为 
，定义如式(1)所示：
 |
1 |
其中，
代表δ频带的平均功率，
代表α频带的平均功率。所有导联的全局DAR定义如式(2)所示。其中，N代表全局导联数量：
 |
2 |
1.4.4. 统计学分析
统计学分析采用统计产品与服务解决方案软件SPSS（19.0，SPSS Inc.，美国）。两组受试者性别比较采用χ2检验，年龄和病程比较采用独立样本t检验。试验结果分析中，真/伪刺激前、后各频带能量和DAR值比较采用配对样本t检验，真刺激前和伪刺激前DAR值比较采用独立样本t检验。P < 0.05，表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1. 功率谱密度分析结果
计算两组受试者在全脑区中δ（0.5～4 Hz）、θ（4～8 Hz）、α（8～13 Hz）和β（13～40Hz）频带的平均能量，tDCS真/伪刺激前、后4个频带的能量对比如图2所示，图2中可以看出tDCS真刺激后脑卒中患者EEG信号能量在δ频带明显降低，在α频带明显升高。而tDCS伪刺激前、后脑卒中患者EEG信号各频带能量没有明显变化。
图 2.
Comparison of EEG average energy before and after stimulation
刺激前、后EEG平均能量对比
计算tDCS真刺激前、后各导联处4个频带能量如表2所示，计算tDCS伪刺激前、后各导联处4个频带能量如表3所示。绘制真刺激前、后EEG信号4个频带的能量地形图，如图3所示。图3中可以看出，在真刺激之前大脑左侧受损的脑卒中患者EEG信号δ频带能量主要集中在额叶和左颞叶区。施加tDCS之后，δ频带能量在左颞叶区明显降低，且差异具有统计学意义（P < 0.05）；在真刺激之前θ频带能量主要集中在受试者患侧（左侧）半球，且施加tDCS后θ频带能量在整个脑区的变化不具有统计学意义（P > 0.05）；在真刺激之前α频带能量主要集中在额叶和枕叶区。施加tDCS之后，α频带能量在额叶区有所增强，但差异不具有统计学意义（P > 0.05），α频带能量在枕叶区明显增强，且差异具有统计学意义（P < 0.05）；在真刺激之前β频带能量主要集中在受试者健侧（右侧）半球，且施加tDCS后β频带能量在整个脑区的变化不具有统计学意义（P > 0.05）。绘制伪刺激前、后EEG信号4个频带的能量地形图，如图4所示。图4所绘制的大脑左侧受损脑卒中患者EEG信号各频带能量分布与图3基本相同，且伪刺激前、后各频带能量差异不具有统计学意义（P > 0.05）。绘制真、伪刺激前EEG信号4个频带的能量地形图，如图5所示。图5中可以看出两组受试者刺激前各频带能量差异不具有统计学意义（P > 0.05），说明试验分组对分析结果不构成影响。
表 2. Frequency band energy of each channel before and after real stimulation.
真刺激前、后各导联处频带能量
| 电极 | 真刺激前 | 真刺激后 | |||||||
| δ频带 | θ频带 | α频带 | β频带 | δ频带 | θ频带 | α频带 | β频带 | ||
| Fp1 | 5.92 | 1.45 | 2.76 | 0.52 | 5.70 | 1.35 | 2.70 | 0.48 | |
| Fp2 | 8.64 | 1.28 | 2.74 | 0.35 | 7.40 | 1.38 | 2.73 | 0.41 | |
| Fz | 6.16 | 1.63 | 2.81 | 0.30 | 7.06 | 1.86 | 3.34 | 0.36 | |
| F3 | 5.86 | 1.45 | 2.47 | 0.44 | 4.06 | 1.71 | 2.84 | 0.38 | |
| F4 | 5.50 | 1.46 | 2.89 | 0.35 | 4.11 | 1.55 | 3.17 | 0.33 | |
| F7 | 10.84 | 1.54 | 2.06 | 0.38 | 7.36 | 1.59 | 2.26 | 0.37 | |
| F8 | 11.01 | 1.55 | 2.23 | 0.52 | 9.35 | 1.29 | 2.34 | 0.48 | |
| FC1 | 5.20 | 1.41 | 2.23 | 0.27 | 5.44 | 1.49 | 2.97 | 0.30 | |
| FC2 | 4.30 | 1.30 | 2.61 | 0.27 | 3.18 | 1.38 | 3.04 | 0.29 | |
| FC5 | 8.47 | 1.60 | 1.97 | 0.42 | 5.55 | 1.55 | 2.12 | 0.24 | |
| FC6 | 4.40 | 1.06 | 1.82 | 0.55 | 7.39 | 1.25 | 2.35 | 0.54 | |
| Cz | 5.18 | 1.35 | 2.32 | 0.26 | 4.63 | 1.35 | 2.48 | 0.30 | |
| C3 | 7.08 | 1.56 | 1.86 | 0.23 | 4.62 | 1.61 | 2.08 | 0.24 | |
| C4 | 5.80 | 1.38 | 2.70 | 0.59 | 4.18 | 0.89 | 1.96 | 0.52 | |
| T3 | 8.01 | 1.54 | 1.74 | 0.26 | 5.22 | 1.89 | 1.76 | 0.32 | |
| T4 | 3.92 | 0.96 | 1.62 | 0.25 | 4.08 | 1.04 | 1.58 | 0.32 | |
| CP1 | 4.97 | 1.70 | 2.40 | 0.21 | 3.54 | 1.62 | 2.00 | 0.24 | |
| CP2 | 6.24 | 1.39 | 3.65 | 0.42 | 7.23 | 1.68 | 3.19 | 0.38 | |
| CP5 | 5.92 | 1.70 | 1.81 | 0.18 | 3.25 | 1.57 | 1.90 | 0.22 | |
| CP6 | 3.03 | 0.91 | 2.70 | 0.21 | 2.49 | 0.93 | 2.47 | 0.24 | |
| Pz | 3.48 | 1.33 | 4.56 | 0.24 | 2.64 | 1.28 | 4.04 | 0.30 | |
| P3 | 3.68 | 1.43 | 3.10 | 0.24 | 3.49 | 1.90 | 3.84 | 0.28 | |
| P4 | 3.33 | 1.28 | 5.29 | 0.32 | 3.21 | 1.57 | 6.48 | 0.43 | |
| T5 | 4.33 | 1.83 | 4.03 | 0.28 | 3.57 | 1.99 | 4.65 | 0.39 | |
| T6 | 3.79 | 1.39 | 4.42 | 0.34 | 4.01 | 1.61 | 5.81 | 0.42 | |
| PO3 | 3.90 | 1.90 | 4.65 | 0.45 | 4.99 | 2.09 | 6.32 | 0.55 | |
| PO4 | 3.92 | 1.19 | 3.84 | 0.38 | 2.99 | 1.41 | 5.48 | 0.45 | |
| Oz | 3.33 | 1.11 | 3.11 | 0.25 | 3.28 | 1.42 | 4.37 | 0.40 | |
| O1 | 2.96 | 1.41 | 3.48 | 0.26 | 2.75 | 1.44 | 4.62 | 0.32 | |
| O2 | 5.04 | 1.46 | 3.75 | 0.43 | 4.01 | 1.74 | 5.06 | 0.48 | |
表 3. Frequency band energy of each channel before and after sham stimulation.
伪刺激前、后各导联处频带能量
| 电极 | 伪刺激前 | 伪刺激后 | |||||||
| δ频带 | θ频带 | α频带 | β频带 | δ频带 | θ频带 | α频带 | β频带 | ||
| Fp1 Fp2 Fz F3 F4 F7 F8 FC1 FC2 FC5 FC6 Cz C3 C4 T3 T4 CP1 CP2 CP5 CP6 Pz P3 P4 T5 T6 PO3 PO4 Oz O1 O2 |
6.69 9.11 6.60 5.80 6.56 10.83 8.70 5.57 4.36 7.14 6.12 5.28 5.91 5.15 8.06 4.54 4.68 5.22 5.27 3.25 4.61 4.06 3.59 5.48 4.47 4.67 3.60 4.01 4.50 5.77 |
1.53 1.56 2.05 1.69 1.75 1.68 1.42 1.65 1.51 1.53 1.32 1.43 1.47 1.23 1.81 1.12 1.56 1.51 1.82 0.98 1.41 1.69 1.37 2.42 1.72 2.06 1.36 1.34 1.77 1.83 |
3.14 3.22 3.87 3.06 3.47 2.42 2.25 3.12 3.18 2.14 2.47 2.64 1.89 2.67 1.95 1.84 2.15 4.57 1.98 2.70 4.40 3.12 5.59 4.74 5.58 5.32 5.46 4.92 4.59 5.29 |
0.47 0.42 0.43 0.45 0.44 0.43 0.51 0.37 0.35 0.50 0.43 0.34 0.37 0.60 0.34 0.38 0.28 0.56 0.25 0.27 0.36 0.31 0.39 0.46 0.49 0.47 0.41 0.40 0.43 0.61 |
6.45 7.80 5.91 5.53 6.35 10.18 8.52 4.66 4.24 6.99 5.48 4.68 5.49 4.22 7.26 4.96 4.60 4.88 4.60 3.37 4.36 4.37 3.40 5.65 4.35 4.78 4.67 5.59 4.31 5.19 |
1.55 1.56 2.14 1.74 1.73 1.75 1.33 1.61 1.49 1.54 1.29 1.39 1.50 1.09 1.93 1.19 1.56 1.65 1.81 0.96 1.45 1.71 1.34 2.31 1.63 1.98 1.38 1.28 1.66 1.79 |
3.22 3.26 3.89 3.14 3.51 3.02 2.83 3.22 3.21 3.22 2.36 2.61 2.03 2.43 2.02 1.82 2.16 3.42 1.99 2.56 4.61 3.19 5.25 4.63 5.60 5.13 5.86 4.04 4.65 5.44 |
0.52 0.42 0.45 0.51 0.45 0.48 0.48 0.38 0.38 0.46 0.41 0.34 0.39 0.51 0.34 0.39 0.29 0.49 0.24 0.26 0.37 0.29 0.39 0.44 0.46 0.43 0.42 0.37 0.42 0.56 |
|
图 3.
Topographic maps of EEG average energy before and after real stimulation
真刺激前、后EEG平均能量地形图
图 4.
Topographic maps of EEG average energy before and after sham stimulation
伪刺激前、后EEG平均能量地形图
图 5.
Topographic maps of EEG average energy before real and sham stimulation
真、伪刺激前EEG平均能量地形图
2.2. DAR分析结果
计算两组受试者EEG频谱特征DAR值，并求其平均值及标准差如图6所示，图6中可以看出真刺激后，DAR值明显降低，差异具有统计学意义（P < 0.05），而伪刺激组DAR值差异不具有统计学意义（P > 0.05）。分析结果说明，tDCS可以降低脑卒中患者EEG信号δ频带能量，增强α频带能量，对其临床康复具有积极作用。并且两组受试者刺激前的频谱特征DAR值差异不具有统计学意义（P > 0.05），证明试验分组对结果不构成影响。
图 6.
Comparison of average DAR values before and after stimulation
刺激前、后平均DAR值对比
*P < 0.05
*P < 0.05
3. 讨论
本文通过分析受试者EEG信号δ、θ、α和β频带的能量变化，探究tDCS干预脑卒中患者的神经生理机制。EEG信号主要分为δ、θ、α和β频带，其中δ频带常在成年人极度疲劳或病理等状态出现，θ频带常在中枢神经系统受到抑制时出现，α频带常在成年人清醒、安静、闭眼状态出现，β频带常在大脑兴奋时出现[20]。Min等[21]分析12例恢复良好和14例恢复不良的脑卒中患者，以及12例健康人的EEG信号功率谱密度。结果发现，EEG信号中低频带能量增强是脑卒中患者神经功能障碍的特征之一。程振仕[22]对比脑卒中患者和健康人的EEG频谱，研究表明，脑卒中患者δ频带能量高于健康组，α频带能量低于健康组。本研究同样发现，两组左侧大脑受损的脑卒中患者在施加刺激之前EEG信号低频带能量主要集中在大脑左侧，高频带能量主要集中在大脑右侧。分析其原因，可能是受试者大脑左侧组织受到损伤，相应部位神经兴奋性降低。
有研究发现，脑卒中患者运动功能障碍的原因是大脑受损部位神经功能受到损伤，进而损害了受损部位与运动皮层之间的神经通路，导致受损半球的运动皮层调节局部神经元活动的能力减弱，同时根据半球间互抑制理论，健侧半球运动皮层兴奋性会异常升高[23]。此外，有研究证明tDCS可以调节神经元膜电位，阳极刺激引发去极化，阴极刺激引发超极化，使受刺激的神经元或多或少产生动作电位[24-25]。当tDCS刺激大脑初级运动皮层时，阳极能够增强皮层兴奋性，阴极能够抑制皮层兴奋性[26-27]。本研究中，tDCS真刺激后大脑左侧受损的脑卒中患者δ频带能量在左颞叶区明显降低，差异具有统计学意义（P < 0.05）；α频带能量在枕叶区明显增强，差异具有统计学意义（P < 0.05）。其原因可能是阳极刺激增强了受损半球初级运动皮层的神经兴奋性，而阴极刺激抑制了健侧半球初级运动皮层的神经兴奋性，其改善了初级运动皮层对局部神经元活动的调节能力。程振仕[22]研究脑卒中患者溶栓后EEG信号频谱变化，试验将溶栓后的患者按条件分成两组，一组为溶栓后运动功能改善，另一组为溶栓后运动功能无改善。结果发现，溶栓后运动功能改善的患者EEG信号δ频带能量明显降低，差异具有统计学意义（P < 0.05）；α频带能量明显升高，差异具有统计学意义（P < 0.05）。运动功能无改善组各频带能量则无显著变化，证明EEG信号δ、α频带的能量变化能够间接反映出患者的运动功能恢复情况。Finnigan等[28]研究频谱特征DAR值在卒中后病情发展中的监测和预测作用，结果发现DAR值和美国国立卫生研究院卒中量表评分相关，证明DAR值是评估脑卒中患者临床康复情况的有效指标之一。本研究发现，tDCS真刺激后脑卒中患者频谱特征DAR值明显降低，而伪刺激前、后DAR值差异不具有统计学意义，说明tDCS对脑卒中患者的临床康复具有积极作用。而tDCS后脑卒中患者δ频带能量整体下降，α频带能量明显升高，差异具有统计学意义（P < 0.05），这或许是tDCS治疗脑卒中疾病的神经生理机制之一。本文主要探究了即时tDCS后脑卒中患者EEG信号频谱变化，未来将加大病例数量，研究长时程tDCS对患者EEG信号频谱的作用效应。
4. 结论
本文通过分析tDCS真/伪刺激前、后脑卒中患者EEG信号δ、θ、α、β频带的能量变化以及频谱特征DAR值，探讨tDCS干预脑卒中患者的神经生理机制。结果发现，tDCS真刺激后受试者δ频带能量在左颞叶区明显降低（P < 0.05），α频带能量在枕叶区明显增强（P < 0.05），且频谱特征DAR值明显降低（P < 0.05）。本研究证明了tDCS对脑卒中患者的临床康复具有积极作用，在一定程度上揭示了其治疗脑卒中疾病的神经生理机制。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：作者徐桂芝和于洪丽参与了论文的选题，试验设计，论文内容审核；作者刘蒙蒙参与了试验设计，数据采集和分析，论文写作；作者王春方和孙长城参与了试验设计，数据采集；作者郭磊参与了试验设计和论文修改。
伦理声明：本研究通过了河北工业大学生物医学伦理委员会的审批（批文编号：HEBUThMEC2021028）。
Funding Statement
国家自然科学基金（51877068，81871469，52077056，82102652）
National Natural Science Foundation of China
Contributor Information
桂芝 徐 (Guizhi XU), Email: gzxu@hebut.edu.cn.
洪丽 于 (Hongli YU), Email: yhlzyn@hebut.edu.cn.
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