栓塞剂智能注射系统注射流速决策方法研究

Abstract

Interventional embolization therapy is widely used for procedures such as targeted tumour therapy, anti-organ hyperactivity and haemostasis. During embolic agent injection, doctors need to work under X-ray irradiation environment. Moreover, embolic agent injection is largely dependent on doctors’ experience and feelings, and over-injection of embolic agent can lead to reflux, causing ectopic embolism and serious complications. As an effective way to reduce radiation exposure and improve the success rate of interventional embolization therapy, embolic agent injection robot is highly anticipated, but how to decide the injection flow velocity of embolic agent is a problem that remains to be solved. On the basis of fluid dynamics simulation and experiment, we established an arterial pressure-injection flow velocity boundary curve model that can avoid reflux, which provides a design basis for the control of embolic agent injection system. An in vitro experimental platform for injection system was built and validation experiments were conducted. The results showed that the embolic agent injection flow speed curve designed under the guidance of the critical flow speed curve model of reflux could effectively avoid the embolic agent reflux and shorten the embolic agent injection time. Exceeding the flow speed limit of the model would lead to the risk of embolization of normal blood vessels. This paper confirms the validity of designing the embolic agent injection flow speed based on the critical flow speed curve model of reflux, which can achieve rapid injection of embolic agent while avoiding reflux, and provide a basis for the design of the embolic agent injection robot.

引言

介入栓塞治疗已广泛用于肿瘤靶向治疗、抗器官功能亢进和止血等手术中。通过介入导管精确注射适量栓塞剂，靶向性阻塞血液流通，可达到多种治疗目的，如止血、肿瘤治疗、组织切除等^[1-2]。栓塞剂注射过程中，医师需要在X线照射环境下工作，透视靶血管内栓塞剂的流动状态，以避免发生反流。当栓塞接近预期状态时，需要降低注射流速，直至栓塞完成^[3-4]。在X线照射环境下，医师不得不穿着厚重的铅衣，导致疲劳和工作效率下降。而且，即使穿着铅衣，辐射危害也往往难以避免。此外，栓塞剂注射操作很大程度上依赖于医生的经验与感受，而栓塞剂的过量注射会导致反流，造成异位栓塞并引发严重的并发症^[5-7]，过少的栓塞剂则达不到预期的治疗效果。

为了增加介入栓塞手术的安全性和成功率，减少医生和患者在术中受到辐射的时间，栓塞剂注射机器人的研发受到医学界的高度期待。机器人技术已广泛应用于药液自动注射治疗。高压注射器是介入治疗中最常见的药液自动注射装置，已广泛应用于心血管造影检查、计算机断层扫描（computed tomography，CT）增强造影扫描和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增强扫描的显影剂注射。它可在规定的时间内，通过经皮穿刺进入血管或利用人体的自然孔道，将足够量的高浓度X线造影剂快速、准确地注射到检查部位^[8-10]。但是，现有药物注射器主要对注射药物的总量进行精确控制，对于注射流速及其变化并未关注^[11]。在介入栓塞治疗过程中，栓塞剂通过导管和动脉血管被注射到病变组织的毛细血管中，通过在毛细血管中的积聚，达到堵塞毛细血管、切断病变组织血液供给的效果。随着栓塞剂的注射，血流动力学参数如血流量、血压以及流动阻力会发生变化，这意味着栓塞剂注射流速应随着栓塞程度的变化而不断调整，才能保证栓塞剂适量、准确地到达病灶组织。常规的定时、定量注射模式不能满足栓塞剂注射要求。分析介入栓塞手术过程中的血流动力学参数变化，确定不同栓塞程度下不发生栓塞剂反流的目标注射流速，是实现栓塞剂自动注射的关键。

本文首先利用多孔介质对栓塞部位进行了建模，在此基础上搭建了可模拟介入栓塞手术主要特征的体外实验平台；其次，通过流体力学数值仿真分析了栓塞过程的血流动力学变化，结合仿真与实验，找出了栓塞剂推注过程中的反流临界流速曲线，并以此为依据，设计栓塞剂注射反馈控制系统；最后，开展体外实验，验证模型引导下的栓塞剂自动注射效果，实现快速且不出现反流的栓塞剂注射。

1. 体外实验平台搭建

在介入栓塞治疗中，最终栓塞的部位往往是肾脏、肝脏等器官的毛细血管，直径小且空间结构复杂，无论是用于计算流体力学仿真的几何模型还是体外实验平台中的结构表达，都难以复刻真实的血管形状。为了搭建可表征介入栓塞手术主要特征且有工程实现价值的体外实验平台，有必要建立栓塞部位的流体力学模型。

1.1. 流体力学建模

由于器官毛细血管多孔隙、几何结构复杂等原因，传统的流体力学模型不适合于栓塞剂注射过程血流动力学建模。本文着眼于栓塞剂注射机器人的设计，重点关注栓塞剂进入血管后血液的整体流动，而不是栓塞剂在毛细血管内被输送的过程。多孔介质模型是解决上述问题的有效方法，已被广泛用于研究人体或动物组织中的血液和组织液流动特性，如使用多孔介质模拟肿瘤和肌肉中的血流状态^[12-13]或药物和营养物质在组织中的转运过程^[14-15]，以及将脏器组织作为多孔介质研究组织传热过程中的血流情况等^[16-18]。在介入栓塞治疗方面，用于治疗颅内动脉瘤的颅内支架多孔介质建模的相关研究较为多见^[19]。

栓塞部位的毛细血管可等效为多孔介质域（见图1）^[20-22]。栓塞所产生的血液流动阻力可通过流经多孔介质域的动量损失表示^[23]：

图 1.

Porous media domain

多孔介质域等效示意图

1

其中 为动量衰减， 和 分别表示不同方向的血液流速及其绝对值。 表示粘性阻力系数， 表示血液粘度， 表示血液密度， 为惯性阻力系数。

1.2. 体外实验平台搭建

为了模拟手术过程，本文设计了如图2所示的体外实验平台。实验平台由可模拟心脏脉动的恒流泵、模拟血管的管路、模拟栓塞器官的海绵体以及栓塞剂注射系统、压力检测传感器等构成。实验用流体为水，栓塞剂配置参考了临床上广泛使用的300 ~ 500 μm规格的栓塞剂（恒瑞医药）。栓塞颗粒为知益微球科技有限公司生产的PS塑料微球，将200、300、400 μm粒径的三种规格微球等质量混合至1 g后，加入到与其密度相近的20 mL盐水中，微球在溶液中呈现悬浊状态，这有利于在栓塞剂注射过程中栓塞颗粒能均匀地进入到栓塞部位。盐水中含红色染料，以便于观察栓塞剂进入管路后的流动情况。

图 2.

In vitro experiment platform

体外实验平台

恒流泵（宁波创导三维医疗科技有限公司制造）提供50 mL/s的恒流量输入，栓塞剂注射机器人通过4 Fr导管向器官动脉分支注射栓塞剂，血管模拟管路采用透明光敏树脂三维打印而成，呈透明状态，其结构与仿真模型相对应，包含主动脉段、器官动脉段和器官动脉分支，在血管模拟管路上设置了多个可与压力换能器（Abbott 42584-05，ICU Medical, Inc.，美国）相连的快换接口，以便测量管路内的压力。

在模拟血管的管路的末端，设置栓塞模拟区，该区域具有以下作用：① 可拦截栓塞颗粒，随着栓塞颗粒的堆积，阻塞血管，模拟真实的栓塞过程。这要求该区域的结构应具备可供栓塞剂流通的变径通道。② 可与仿真中多孔介质对应，以便将实验与仿真结果联合分析。

为此，本文提出了用多段铜海绵（平均孔径按流动方向依次为0.4、0.3、0.2 mm）的结构满足上述要求。首先，海绵结构是典型的多孔介质，铜海绵具有一定的强度，结构稳定可靠，不会像普通海绵一样在压力作用下自身产生明显变形；其次，根据栓塞颗粒的粒径设置海绵孔径，可控制颗粒聚集区域，使其进入前两段海绵内，而不进入最后一段海绵，使颗粒在前两段海绵内不断堆积，达到模拟血管内栓塞的目的^[24]。

2. 流体力学仿真与实验

手术过程中，随着栓塞剂在毛细血管网络的堆积，栓塞分支的流量会逐渐降低。本文通过流体力学数值仿真，分析了栓塞过程的血流动力学变化。结果显示，栓塞剂的注射流速是栓塞剂是否反流的决定因素。以此为依据，本文在体外实验平台上找出了探索栓塞剂反流临界流速的流速-压力曲线。

2.1. 流体力学仿真

在介入栓塞治疗中，导管通常由股动脉进入主动脉血管，在导丝导引下进入病灶器官动脉，由医生根据患者的具体病情将导管超选至需要栓塞部位的主要供血小动脉内（器官动脉的下级分支），然后注入栓塞剂直至栓塞完成^[1-2]。结合上述手术过程，本文构建了如图3（左）所示的仿真模型，模型中共包含主动脉段、器官动脉段和器官动脉分支，器官动脉及器官动脉分支末端均有一段各向同性均匀多孔介质域，用于模拟血管后端的毛细血管网。各血管段直径与人体血管相近，主动脉直径20 mm，器官动脉直径6 mm，器官动脉分支直径3 mm。模型中间中空部分表示4 Fr介入导管进入器官动脉分支进行栓塞剂注射时所占用的血管内空间。

图 3.

Reflux simulation model (left) and simulation results (right)

反流仿真模型（左）与反流仿真结果（右）

本文利用商用软件Fluent进行了基于上述模型的流体力学仿真，有限元模型的网格数为6 753 239个，模型共有两个流体入口和三个流体出口，入口分别是主动脉段上部入口inlet0和介入导管口inlet1；出口分别是主动脉段下部出口outlet0以及两个多孔介质段末端出口outlet1和outlet2。为了便于将仿真与实验结果进行比较，仿真中的部分设置与体外实验中的实验值保持一致，仿真和实验中流体均用水代替血液，inlet0设置为50 mL/s的恒流量入口，outlet0设置为50 mm Hg的恒压出口，多孔介质段末端表示血液流经动脉、毛细血管网后流入静脉系统，因此将outlet1和outlet2设置为0 mm Hg的恒压出口。由于流速慢，雷诺数较低，我们利用层流模型进行了仿真。依据达西定律，在多孔介质设置中可以忽略惯性损耗^[23]，同时将器官动脉分支后的多孔介质粘性阻力系数依次设置为5 × 10⁹、1 × 10¹⁰、和2×10¹⁰进行了三组仿真，分别代表未栓塞、栓塞进行一段时间后和栓塞接近完成时的血流阻力。器官动脉末端的多孔介质粘性阻力系数设置为一个不变的常数1 × 10⁹，代表栓塞未对其他血管造成影响。为了验证栓塞剂的注射流速是否为栓塞剂反流的决定因素，我们将inlet1设置为速度入口，速度分别设置为0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50 m/s，记录Plane-ob处的流量以观察其是否出现反流，Plane-ob设置在导管出口inlet1上游2 mm处。

仿真结果如图3（右）所示，横坐标为栓塞剂注射流速，即inlet1处流速，纵坐标为Plane-ob处流量，如果Plane-ob处流量为正，说明该截面处已出现反流现象。随着栓塞程度的增加，三组仿真中栓塞剂反流的临界流速也逐渐降低。这表明在机器人进行栓塞剂推注时，需要不断降低栓塞剂注射流速，以保证栓塞过程中栓塞剂颗粒不会出现反流。

2.2. 平均动脉压-注射流速曲线

利用体外实验平台，测量注射0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 mL栓塞剂情况下恰好出现栓塞剂反流的注射流速。设置恒流泵提供50 mL/s的恒流脉动输入。首先，通过4 Fr导管向器官动脉分支内推注0.5 mL栓塞剂，注射过程中观察红色的栓塞剂在血管内的流动情况，保证不出现反流至其他血管的情况，注射后使用清水将导管内残留的栓塞剂颗粒全部冲入分支血管内。然后使用注射系统向分支内以恒定流速注射混有红色染色剂的清水，观察是否出现反流现象。图4的左图为正常流动，若红色液体超过导管头部的白色区域，如右图所示，即判断为已发生反流。如果出现反流则减小注射流速，如果未出现则增大注射流速继续观察，直至找出该栓塞程度下不出现反流现象的临界流速。不断重复上述过程直至铜海绵前端可见栓塞颗粒堆积，说明此时栓塞模拟区内的栓塞颗粒已经饱和，栓塞完成，此时已注射的栓塞剂剂量为4 mL。实验结果如表1所示。

图 4.

Normal flow state and reflux state

正常流动状态与反流状态

表 1. Results of in vitro experimental.

体外实验结果

栓塞剂 用量/mL	平均主动脉压力/mm Hg			主动脉流量/(mL·s−1)			器官动脉流量/(mL·s−1)			器官动脉分支流量/(mL·s−1)			反流临界流速/(m·s−1)
	1	2		1	2		1	2		1	2		1	2	平均值
注：共进行两组实验，1为第一组实验记录值，2为第二组实验记录值
0	19	16		23.33	23.81		18.67	18.57		6.00	7.62		–	–	–
0.5	23	24		23.64	22.67		20.00	18.67		5.45	6.67		6.86	9.19	8.03
1.0	29	30		22.67	24.29		19.33	19.64		5.33	5.71		5.51	6.29	5.90
1.5	33	37		23.57	24.00		20.36	19.67		5.00	4.67		3.32	3.53	3.43
2.0	35	40		23.64	24.67		21.82	20.66		4.55	4.00		2.83	2.62	2.73
2.5	37	42		22.86	25.33		20.71	20.67		4.26	3.33		2.47	2.12	2.30
3.0	39	45		23.57	24.26		21.79	20.71		3.93	2.86		2.12	1.98	2.05
3.5	41	47		22.67	24.62		21.00	20.77		3.33	3.08		1.98	1.91	1.95
4.0	43	48		22.50	22.67		20.63	20.67		3.13	2.67		1.84	1.84	1.84

将表1中的数据进行拟合，得到体现栓塞剂反流临界流速的平均动脉压-注射流速曲线，如图5所示（红色虚线）。为了保证注射过程中栓塞剂颗粒不出现反流现象，注射流速应时刻位于流速边界的下方，同时为了缩短手术时间，减少患者所受到的辐射量，应在不出现反流的区域内选择较大的注射流速（蓝色实线）。

图 5.

Injection flow velocity boundary and injection flow velocity

注射流速边界与注射流速曲线

3. 实验验证

为验证图5所示的反流条件以及基于此条件能否实现快速且无反流的栓塞剂注射，搭建了如图6所示的控制器。注射系统基于检测到的平均动脉压，根据图5所示的曲线确定注射流速的目标值，进行反馈控制。

图 6.

Control flow chart of embolic agent injection system

栓塞剂注射系统控制流程图

分别向注射系统输入三种不同的控制策略（见图7），控制其向体外实验装置注射栓塞剂的流速，其中注射流速曲线1为2.2节中所得到的流速曲线，流速曲线2的流速值时刻大于流速曲线1且超过了流速边界，流速曲线3的流速值时刻小于流速曲线1，分别比较栓塞后的流量、过程中是否出现栓塞剂反流以及注射完成时间三方面信息，综合比较栓塞效果。实验结果如表2所示。

图 7.

Experimental results of control strategy

控制策略实验验证

表 2. Experimental results of control strategy.

控制策略实验结果

指标	注射流速曲线1			注射流速曲线2			注射流速曲线3
	未栓塞	完成栓塞		未栓塞	完成栓塞		未栓塞	完成栓塞
主动脉流量/(mL·s−1)	22.50	24.55		20.17	21.33		20.31	21.11
器官动脉流量/(mL·s−1)	18.33	22.73		19.65	21.33		20.00	21.11
器官动脉分支流量/(mL·s−1)	7.50	2.73		7.69	3.33		7.50	3.33
是否出现反流	否			是			否
完成时间/s	16			11			25

实验结果表明，三种控制策略均能有效地对器官分支完成栓塞。使用流速曲线2时，由于初始时注射流速超过边界曲线，所以出现了较明显的反流；使用流速曲线3时，过程中并未出现反流现象，但是时长明显高于流速曲线1。综上所述，本文所设计的控制策略可以有效地完成栓塞，过程当中并未出现反流现象，同时缩短了手术时长。

4. 总结与讨论

本文为实现安全、快速的栓塞剂自动化推注，基于仿真和实验提出了一种栓塞剂注射流速的控制目标决策方法。利用多孔介质对器官毛细血管进行了建模，在此基础上搭建了体外实验平台。仿真和实验结果显示，栓塞剂的注射流速是反流的决定因素，存在栓塞剂反流的临界注射流速。三组仿真结果对比表明，随着栓塞程度的不断加强（阻力系数由低到高），出现反流的临界注射流速逐渐降低，这表明在使用智能注射系统进行栓塞剂推注时，需要不断降低栓塞剂注射流速，以保证栓塞过程中栓塞剂颗粒不会反流至其他正常血管。

本文建立了体现反流临界流速的平均动脉压-注射流速边界曲线模型，并以此提出了栓塞剂注射系统的控制策略。该模型引导下的栓塞剂自动注射可以在更短的时间内完成栓塞且不出现栓塞剂反流现象，而超出该模型的注射流速限制将引发正常血管被栓塞的风险。

本文提出并验证了依据反流临界流速曲线确定栓塞剂注射流速方法的有效性，可有效避免反流，实现栓塞剂的快速注射，为栓塞剂注射机器人的设计提供了依据。本文在体外实验中使用平均动脉压作为模型输入，在实际临床过程中，人体脉动血压可能会引起栓塞剂临界注射流速的波动，所以在选取注射流速时需要与流速边界曲线保持相应的安全阈值，以此保证栓塞剂在注射过程中不会出现反流现象。同时，在未来实际临床应用中，可以对不同个体的注射流速边界曲线构建数据库，并且辅以机器学习等手段来实现反流临界流速曲线的预测与控制策略的建立。

重要声明

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：任东城、周波、郭宝磊负责流体力学建模，李嘉晟、任东城负责流体力学仿真，李嘉晟、任东城、周波负责体外实验平台的设计与搭建，李嘉晟、任东城负责体外实验设计与数据采集，李嘉晟、郭士杰负责控制策略的提出与设计，李嘉晟负责论文撰写。

Funding Statement

上海市2019年度“科技创新行动计划”生物医药领域科技支撑项目（19441907100）；国家自然科学基金青年基金（82000436）；上海市科委实验动物领域项目（201409004800）

Science and Technology Commission of Shanghai Municipality; The National Natural Science Foundation of China; Science and Technology Commission of Shanghai Municipality