Abstract
目的
基于人工智能病理诊断及临床特征分析慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)患者嗅觉障碍的影响因素并进行预测。
方法
回顾性分析2021年10月至2023年2月于中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科住院并接受鼻内镜手术的CRS患者75例，其中男53例，女22例，中位年龄42.0岁。通过CRS智能显微镜判读系统计算每例患者组织病理切片中腺体、血管面积占比及嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞的绝对值及比例。此外，根据Sniffin' Sticks嗅觉测试结果将患者分为嗅觉正常和嗅觉异常组，比较组间患者基本资料、鼻黏膜组织病理学特征差异、实验室检测指标及鼻窦CT，分析嗅觉障碍的独立影响因素并进一步描绘受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价相关模型临床预测效能。采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。
结果
75例CRS患者中，其中嗅觉正常25例(33.3%)、嗅觉障碍50例(66.7%)。多因素logistic回归模型发现，组织嗜酸性粒细胞百分比(OR=1.032，95%CI 1.002~1.064，P=0.036)、嗅觉障碍生活质量调查问卷(questionnaire of olfactory disorders-negative statement，QOD-NS)(OR=1.079，95%CI 1.004~1.160，P=0.040)和嗅裂前区评分(anterior olfactory cleft score，AOCS)(OR=2.672，95%CI 1.480~4.827，P=0.001)均为CRS嗅觉障碍的独立危险因素。进一步研究发现，由组织嗜酸性粒细胞百分比、QOD-NS和AOCS建立的联合预测模型ROC曲线下面积为0.836(95%CI 0.748~0.924，P<0.001)，较上述单因素预测模型对CRS嗅觉障碍预测效果较好。
结论
基于人工智能病理诊断组织嗜酸性粒细胞百分比、QOD-NS和AOCS为CRS患者嗅觉障碍的独立危险因素，三者联合对CRS嗅觉障碍有较好的预测效果。
Keywords: 慢性鼻窦炎, 嗅觉障碍, 人工智能, 嗜酸性粒细胞, 显微镜判读系统
Abstract
Objective
To analyze the influencing factors and perform the prediction of olfactory disorders in patients with chronic rhinosinusitis(CRS) based on artificial intelligence.
Methods
The data of 75 patients with CRS who underwent nasal endoscopic surgery from October 2021 to February 2023 in the Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University were analyzed retrospectively. There were 53 males and 22 females enrolled in the study, with a median age of 42.0 years old. The CRS intelligent microscope interpretation system was used to calculate the proportion of area glands and blood vessels occupy in the pathological sections of each patient, and the absolute value and proportion of eosinophils, lymphocytes, plasma cells and neutrophils. The patients were grouped according to the results of the Sniffin' Sticks smell test, and the clinical baseline data, differences in nasal mucosal histopathological characteristics, laboratory test indicators and sinus CT were compared between the groups. Determine the independent influencing factors of olfactory disorders and receiver operating characteristic curves(ROC) were used to evaluate the performance of the prediction model. Statistical analysis was performed using SPSS 25.0 software.
Results
Among the 75 CRS patients, 25 cases(33.3%) had normal olfaction and 50 cases(66.7%) had olfactory disorders. Multivariate Logistic regression analysis showed that tissue eosinophils percentage(OR=1.032, 95%CI 1.002-1.064, P=0.036), Questionnaire of olfactory disorders-Negative statement(QOD-NS)(OR=1.079, 95%CI 1.004-1.160, P=0.040) and Anterior olfactory cleft score(AOCS)(OR=2.672, 95%CI 1.480-4.827, P=0.001) were independent risk factors for olfactory disorders in CRS patients. Further research found that the area under the ROC curve(AUC) of the combined prediction model established by the tissue eosinophil percentage, QOD-NS and AOCS was 0.836(95%CI 0.748-0.924, P<0.001), which is better than the above single factor prediction model in predicting olfactory disorders in CRS.
Conclusion
Based on pathological artificial intelligence, tissue eosinophil percentage, QOD-NS and AOCS are independent risk factors for olfactory disorders in CRS patients, and the combination of the three factors has a good predictive effect on CRS olfactory disorders.
Keywords: chronic rhinosinusitis, olfactory disorders, artificial intelligence, eosinophil, microscopic interpretation system
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)作为一种常见的慢性上呼吸道疾病，影响了全球5%~12%的人口[1]。其中，约有60%~80%的CRS患者伴有嗅觉障碍[2-3]。嗅觉障碍导致患者情绪低落、味觉受损、营养不良及危险察觉能力减弱等，严重影响患者的生活质量[4-5]。目前相关研究表明嗅觉障碍可能加剧患者的抑郁状态[6]，影响患者认知能力，从而成为老年人5年死亡率的高危风险因素及预测指标之一[7-8]。但目前由于嗅觉检测耗时费力，暂未被列入CRS的诊疗常规。
CRS导致嗅觉障碍的病因主要包含2个方面：①阻塞性因素，即鼻腔黏膜水肿使气流不能到达嗅区，从而影响气味分子与嗅感觉神经元气味受体的结合，但也有研究表明，手术解除阻塞因素后患者仍存在嗅觉障碍[9]；②炎性因素，研究显示组织内嗜酸粒细胞浸润与CRS嗅觉障碍存在相关性[10-11]。此外，鼻息肉、哮喘、高龄、吸烟等也被视为CRS嗅觉障碍的危险因素[12]。因此，CRS嗅觉障碍的影响因素复杂，目前暂未有定论。
近期人工智能(artificial intelligence，AI)深度学习由于其拥有专家级别的诊断水平及快速、准确的判读效能而在医学领域广泛运用。我们前期研究借助AI深度学习建立了第1代和第2代人工智能CRS评估平台(artificial intelligence CRS evaluation platform，AICEP)[13-14]，并通过算法的优化及迭代建立了CRS智能显微镜判读系统，旨在对病理组织进行更为精准、全面的分析和判读。
本研究将联合CRS智能显微镜判读系统的鼻黏膜组织病理学特征与基本资料、实验室检测指标及鼻窦CT等方面结合探讨CRS嗅觉障碍的影响因素，建立嗅觉障碍的预测模型，以期快速、准确地识别CRS嗅觉障碍的病因，为嗅觉障碍临床治疗提供依据。
1. 资料与方法
1.1. 临床资料
回顾性分析2021年10月至2023年2月于我科住院并接受鼻内镜手术的CRS患者75例，其中男53例，女22例；中位年龄42.0岁。所有患者均于术前进行血常规及血清总免疫球蛋白(IgE)检测，根据皮肤点刺试验和(或)变应原特异性IgE等评估患者变应性状态。根据患者术前鼻窦CT进行嗅区评分，完成嗅觉障碍生活质量调查问卷及Sniffin' Sticks嗅觉测试，并于术中取鼻窦黏膜和(或)鼻息肉组织进行病理组织学检查。本研究由中山大学附属第三医院临床研究中心伦理道德委员会批准(No：中大附三医伦RG2023-123-01)。所有入组对象均已被告知手术标本用于研究，同时签署知情同意书。
纳入标准：①所有患者均符合《2020年欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉诊疗指南》[15]中对于成人伴/不伴鼻息肉的CRS诊断标准；②年龄18~70岁；③术前1个月内未使用口服激素治疗。排除标准：①单侧病变；②合并鼻外伤、先天性嗅觉障碍以及神经退行性疾病等全身其他系统性疾病；③术前4周内有急性传染病，上呼吸道感染或有发热、寒颤等全身炎症症状的患者。
1.2. 研究方法
1.2.1. Sniffin' Sticks嗅觉测试
由德国Burghart公司提供，包括三部分：气味阈值测试(odor threshold，T)、气味辨别测试(odor discrimination，D)和气味识别测试(odor identification，I)。①气味阈值测试：共16组，每组含2支空白对照和1支有气味(正丁醇)的测试笔，有气味笔的浓度从第1组到第16组递减，受试者对最低浓度能觉察为16分，对最高浓度不能觉察为0分；②气味辨别测试：共包含16组，每组3支测试笔，受试者须从3支嗅棒中分辨出与其他2支气味不同的测试笔，所有组均能辨别为16分，均不能辨别为0分；③气味识别测试：包括16种不同气味的嗅棒，每次受试者嗅完1支笔后，从4个选项中选1个最接近所闻气味的选项，选对1项则得1分，总分为16分。3种测试的总分相加即为TDI总分。18~35岁患者TDI总分<30.3分，36~55岁患者<27.3分，55岁以上患者<19.6分则被定义为嗅觉障碍[16]。
1.2.2. 问卷调查
嗅觉障碍生活质量调查问卷(questionnaire of olfactory disorders-Negative statement，QOD-NS)包含17项问题，用于评估嗅觉障碍对患者生活质量的影响，患者根据自身情况选择“完全不同意”、“部分不同意”、“部分同意”或“完全同意”(分别代表 0~3分)，问卷总分在0~51分，QOD-NS分数越高，代表患者生活质量受嗅觉障碍的影响程度越大[17]。
1.2.3. 鼻窦CT嗅区评分
取鼻窦CT软组织窗，层厚2 mm，评估冠状位和轴位CT上嗅裂区浑浊程度。嗅裂区的边界定义：前界为中鼻甲的前端，后界为蝶窦前壁，外界为中鼻甲和(或)上鼻甲的附着处，内界为鼻中隔，顶部为筛板，底部为中鼻甲下缘。其以上鼻甲的前缘为界分为嗅裂前区和嗅裂后区两部分。根据CT上浑浊面积相占嗅裂区总面积的比例进行评分：0分为无浑浊，1为浑浊面积占比<25%，2分为25%~50%，3分为50%~75%，4分为>75%[18]。根据此标准分别得到双侧嗅裂前区评分(anterior olfactory cleft score，AOCS)和嗅裂后区评分(posterior olfactory cleft score，POCS)，嗅裂区总分即为二者之和。
1.2.4. 组织病理学检查
鼻内镜术中采集鼻窦黏膜及鼻息肉组织进行石蜡包埋切片后进行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色，随机选取10个400倍镜视野，利用CRS智能显微镜判读系统(中山大学附属第三医院与杭州迪英加科技联合研发)计算出其中腺体、血管面积占比及嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞(neutrophil，NEU)的绝对值及比例并取平均值。
1.3. 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量以X±S表示，不符合正态分布的连续变量以M(P25，P75)表示；连续正态分布资料检验采用独立样本t检验，连续非正态分布资料采用秩和检验。分类变量使用频率的形式表达，采用χ2检验。多因素分析采用logistic回归模型；描绘受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价预测模型临床效能；所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 嗅觉正常和嗅觉障碍CRS患者的临床特征比较
75例CRS患者中，嗅觉障碍组患者的QOD-NS、鼻窦嗅区CT评分、AOCS高于嗅觉正常组，TDI总分、T、D、I值低于嗅觉正常组，差异有统计学意义，而2组间POCS差异无统计学意义。伴发鼻息肉的患者比例在嗅觉正常组和嗅觉障碍组间差异无统计学意义。在CRS智能显微镜判读系统组织病理学检查中，嗅觉障碍组组织EOS计数及对应百分比、组织NEU高于嗅觉正常组，嗅觉障碍组组织腺体面积百分比及淋巴细胞百分比少于嗅觉正常组，差异有统计学意义；其他指标在2组间差异无统计学意义，见表 1。
表 1.
2组患者各项临床特征比较
| 项目 | 嗅觉正常组(n=25) | 嗅觉障碍组(n=50) | P |
| BMI为身体质量指数；TDI总分为气味察觉阈(T)、气味辨别能力(D)和气味识別能力(I)3项之和；IgE为免疫球蛋白，HPF为高倍视野。 | |||
| 年龄/岁 | 45.4±15.9 | 41.9±13.0 | 0.319 |
| 性别/男︰女/例 | 20︰5 | 33︰17 | 0.209 |
| BMI/(kg/m2) | 23.3(20.7，25.4) | 23.8(20.7，25.5) | 0.980 |
| 变应性/例(%) | 14(56.0) | 28(56.0) | 1.000 |
| 哮喘/例(%) | 3(12.0) | 11(22.0) | 0.463 |
| 吸烟史/例(%) | 4(16.0) | 11(22.0) | 0.540 |
| 手术史/例(%) | 3(12.0) | 12(24.0) | 0.221 |
| 伴发鼻息肉/例(%) | 18(72.0) | 46(92.0) | 0.050 |
| 病程/年 | 3.00(0.50，10.00) | 3.00(0.90，7.75) | 0.781 |
| QOD-NS/分 | 3.00(0，11.00) | 14.00(1.80，21.30 | 0.005 |
| 鼻窦CT嗅区评分/分 | 2.00(2.00，4.00) | 5.00(3.00，7.00) | < 0.001 |
| AOCS | 1.00(0，2.00) | 3.00(1.00，4.00) | < 0.001 |
| POCS | 2.00(1.00，3.00) | 3.00(2.00，4.00) | 0.065 |
| TDI总分/分 | 28.80(26.40，31.50) | 14.1(11.00，20.60) | < 0.001 |
| T | 6.50(4.50，6.80) | 0.60(0，2.90) | < 0.001 |
| D | 12.00(9.50，12.50) | 6.50(5.00，9.30) | < 0.001 |
| I | 11.00(10.00，13.00) | 7.00(5.80，9.00) | < 0.001 |
| 总IgE/(IU/mL) | 132.00(40.00，316.50) | 86.00(37.50，204.00) | 0.678 |
| 外周血炎性细胞计数/×109/L | 6.50(5.90，7.70) | 6.70(5.80，7.60) | 0.909 |
| 嗜酸性粒细胞 | 0.30(0.20，0.40) | 0.30(0.10，0.50) | 0.958 |
| 中性粒细胞 | 3.50(2.70，4.50) | 3.70(2.90，4.50) | 0.515 |
| 嗜碱性细胞 | 0.04(0.03，0.050) | 0.04(0.02，0.05) | 0.772 |
| 淋巴细胞 | 2.30(1.80，2.90) | 1.90(1.60，2.40) | 0.068 |
| 单核细胞 | 0.50(0.40，0.50) | 0.50(0.30，0.60) | 0.927 |
| 外周血炎性细胞百分比/% | |||
| 嗜酸性粒细胞 | 4.30(1.30，7.00) | 4.50(1.30，7.80) | 0.686 |
| 中性粒细胞 | 52.50(45.30，58.10) | 55.00(48.90，64.40) | 0.157 |
| 嗜碱性细胞 | 0.50(0.30，0.80) | 0.50(0.30，0.80) | 0.655 |
| 淋巴细胞 | 36.10(27.60，40.30) | 31.20(24.70，36.80) | 0.074 |
| 单核细胞 | 6.80(6.00，7.90) | 6.90(6.10，8.00) | 0.778 |
| 组织腺体面积百分比/% | 11.60(1.90，26.20) | 1.50(0，9.00) | 0.007 |
| 组织血管面积百分比/% | 2.50(1.10，4.10) | 2.40(1.40，3.70) | 0.767 |
| 组织炎性细胞计数/(个/HPF) | 74.40(51.80，149.20) | 109.60(70.10，192.80) | 0.141 |
| 嗜酸性粒细胞 | 6.60(1.20，31.90) | 20.20(4.70，93.60) | 0.016 |
| 中性粒细胞 | 0.10(0，0.40) | 0.40(0.20，2.20) | 0.002 |
| 浆细胞 | 7.60(3.90，14.40) | 8.80(3.60，26.70) | 0.259 |
| 淋巴细胞 | 51.40(36.60，89.50) | 55.40(34.50，91.30) | 0.958 |
| 组织炎性细胞百分比/% | |||
| 嗜酸性粒细胞 | 7.80(1.60，29.80) | 22.90(7.40，47.20) | 0.024 |
| 中性粒细胞 | 0.10(0，0.40) | 0.40(0.10，1.70) | 0.006 |
| 浆细胞 | 8.70(4.30，15.80) | 9.20(3.10，17.70) | 0.604 |
| 淋巴细胞 | 76.60(50.90，93.10) | 52.10(37.50，73.50) | 0.004 |
2.2. CRS嗅觉障碍的多因素logistic回归模型分析
参考既往文献及临床背景并排除高度相关的变量，最终挑选变量QOD-NS、鼻窦嗅区CT评分、AOCS、组织腺体面积百分比、组织EOS百分比和组织NEU百分比进行多因素logistic回归分析[19]，发现组织嗜酸性粒细胞百分比(OR为1.032，95%CI 1.002~1.064)、QOD-NS(OR为1.079，95%CI 1.004~1.160)和AOCS(OR为2.672，95%CI 1.480~4.827)差异有统计学意义，均为CRS嗅觉障碍的独立危险因素，见图 1。
图 1.
CRS嗅觉障碍的多因素logistic回归分析及对应森林图
2.3. CRS嗅觉障碍的预测模型临床效能评价
分别描绘组织EOS百分比、QOD-NS和AOCS三者的ROC曲线，发现三者对于CRS嗅觉障碍均具有一定的预测价值见表 2，图 2。组织EOS百分比的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.660，P=0.025，当组织EOS百分比≥5.23%时，敏感度为84.0%，特异性为48.0%；QOD-NS的AUC为0.694，P=0.006，当QOD-NS≥13时，敏感度为52.0%，特异性为84.0%；AOCS的AUC为0.788，P<0.001，当AOCS≥1.5时，敏感度为74.0%，特异性为68.0%，见表 2，图 3。
表 2.
CRS嗅觉障碍相关因素的ROC曲线分析
| 变量 | 截断值 | 敏感度 | 特异性 | 约登指数 | AUC | 95%CI | P | |
| 下限 | 上限 | |||||||
| 全模型 | - | - | - | - | 0.836 | 0.748 | 0.924 | < 0.001 |
| 组织嗜酸性粒细胞百分比 | 5.23 | 0.840 | 0.480 | 0.32 | 0.660 | 0.524 | 0.796 | 0.025 |
| QOD-NS | 13.00 | 0.520 | 0.840 | 0.36 | 0.694 | 0.680 | 0.897 | 0.006 |
| AOCS | 1.50 | 0.740 | 0.680 | 0.42 | 0.788 | 0.574 | 0.814 | < 0.001 |
图 2.
CRS嗅觉障碍预测模型的ROC曲线
图 3.
各项指标对CRS嗅觉障碍的预测分界点
a：组织嗜酸性粒细胞百分比；b：QOD-NS；c：AOCS。
将上述多因素分析证实为独立影响因素的指标纳入预测模型，该模型AUC为0.836，P<0.001，优于组织EOS百分比(Z=2.343，P=0.019)、QOD-NS(Z=2.176，P=0.030)和AOCS(Z=2.480，P=0.013)三者单因素的ROC曲线预测效果，见表 3，说明上述3项指标联合预测模型可提高CRS嗅觉障碍预测效果。
表 3.
CRS嗅觉障碍预测全模型与单因素ROC曲线的比较
| 项目 | Z统计 | 面积间的差异 | 95%CI | P | |
| 下限 | 上限 | ||||
| 全模型~组织嗜酸性粒细胞百分比 | 2.343 | 0.176 | 0.029 | 0.323 | 0.019 |
| 全模型~QOD-NS | 2.176 | 0.142 | 0.014 | 0.269 | 0.030 |
| 全模型~AOCS | 2.480 | 0.159 | 0.033 | 0.284 | 0.013 |
3. 讨论
本研究发现组织EOS百分比(基于CRS智能显微镜判读系统)、QOD-NS和AOCS为CRS嗅觉障碍的独立危险因素，上述3项指标联合预测模型能较好地预测CRS嗅觉障碍。嗅觉障碍作为CRS的主要症状之一，在CRS中的发生率约为60%~80%[2-3]，并被列为CRS术后最想改善的三大重要症状之一[20]。本研究通过Sniffin' Sticks嗅觉测试发现，在75例CRS患者中有66.7%(50/75)的患者存在嗅觉障碍。临床医生应关注CRS患者发生嗅觉障碍的影响因素以指导下一步嗅觉障碍的精准治疗。
虽然CRS患者嗅觉障碍主要原因包括鼻腔鼻窦黏膜水肿引起的阻塞性因素及炎症因素损伤嗅上皮两方面。既往研究更倾向认为CRS嗅觉障碍主要为传导性嗅觉损伤[12, 21]。本研究发现在CRS嗅觉正常组和嗅觉障碍组中，伴发鼻息肉的患者比例无显著性差异。与我们的研究一致，声反射鼻腔测量指标和鼻阻力指标在CRSwNP患者嗅觉正常组和嗅觉障碍组之间差异无统计学意义，即嗅觉障碍的程度与鼻阻力的相关性不高[22]。此外，58%的CRS患者在手术治疗后嗅觉障碍无明显改善[23]，即在手术充分去除阻塞性因素并恢复嗅裂区气流的情况下，仍有部分患者存在嗅觉障碍，其原因可能是局部黏膜下仍存在持续性炎症。因此，炎症因素对CRS患者嗅觉功能的损伤不容小觑。慢性炎症一方面可使嗅上皮中的水平基底细胞分化能力减弱，另一方面使嗅感觉神经元凋亡，从而导致患者嗅觉功能受损[24-25]。
对于CRS的炎症类型，传统的HE组织病理学分析大多局限于各类炎症细胞的识别，并未关注鼻黏膜上皮、间质内腺体及血管面积。在既往报道中，CRS患者鼻黏膜上皮鳞状化生、杯状细胞增生及间质腺体增多与其不良预后相关[26]，2型炎症为主的CRS患者组织间质中血管面积占比高于非2型患者[27]。当前AI深度学习已在医学领域得到了广泛运用，联合病理诊断的AI也可实现多种鼻息肉细胞类型及间质内腺体、血管的识别，其结果准确，且可节约时间和人力成本[13]。本研究运用CRS智能显微镜判读系统探索了CRS伴嗅觉障碍患者的组织病理学特征，发现嗅觉异常组患者组织内EOS、NEU计数及百分比高于嗅觉正常组，而组织腺体面积百分比及淋巴细胞百分比低，差异存在统计学意义，并结合临床特征进一步进行CRS嗅觉障碍的影响因素分析发现，组织EOS百分比、QOD-NS、AOCS为CRS嗅觉障碍的独立危险因素。
CRS作为一种异质性疾病，目前通常根据组织嗜酸粒细胞的浸润程度进行炎症内型的分型[15]。EOS作为2型炎症的重要标志物，既往研究也证实筛窦黏膜及上鼻甲组织内嗜酸粒细胞增多与CRSwNP患者的嗅觉下降相关[10-11, 28]。本研究联合病理诊断AI，更加精准地评估组织内炎症浸润的情况，进一步明确组织EOS百分比为CRS患者嗅觉障碍的独立危险因素之一。Saraswathula等[29]通过构建嗅上皮下IL-13选择性高表达的小鼠模型发现，伴随局部IL-13浸润时间的增加，小鼠的嗅上皮内出现感觉神经元的缺失及间质内嗜酸性粒细胞趋化因子增加。另一研究报道发现2型炎症小鼠嗅觉功能减退，局部嗅感觉神经元减少并伴间质内EOS浸润增加、鼻部灌洗液中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cation protein，ECP)增多[25]。既往研究表明，CRS患者的嗅觉功能与嗅裂分泌物中的2型炎症因子IL-4、IL-5、IL-13呈负相关[30-32]。武大伟等[33]研究发现，嗅裂分泌物中半乳凝素10，即夏科-雷登结晶(charcot-Leyden crystal，CLC)主要组成成分，含量大于8.975 ng/mL可作为CRS患者嗅觉障碍的预测指标，灵敏度83.3%，特异度94.1%，推测其极有可能与CRS患者嗅觉损伤有关。上述研究结果均提示，CRS患者嗅觉功能障碍与2型炎症相关，EOS可能通过脱颗粒蛋白影响嗅上皮的再生或凋亡，如ECP、嗜酸性粒细胞源神经毒素、CLC等[34]。然而，EOS引起嗅觉障碍的具体机制还有待进一步深入研究。本研究发现当以组织EOS百分比≥5.23%作为CRS嗅觉障碍的预测指标时，敏感度为84.0%，特异性为48.0%，其敏感度、特异性较低，可能的原因在于本研究所选用的组织为中鼻道息肉或鼻窦黏膜而非上鼻甲组织，中鼻道组织并不能很好地反映嗅区局部的炎症状态。虽然嗅区或近嗅区的黏膜组织更具有代表性，但采集该区域的黏膜组织存在损伤患者嗅觉的风险，且并非所有患者均可于术中采集该处黏膜，因此本研究选用了中鼻道组织EOS百分比联合QOD-NS和AOCS共同构建CRS嗅觉障碍预测模型。
QOD-NS作为嗅觉功能障碍主观信息的自我报告问卷，其反映了嗅觉功能对患者生活质量的影响，已被证实可作为CRS患者嗅觉障碍的可靠预测指标(截断值为10.5，AUC为0.861，敏感度为0.75，特异性为0.885)[35]。然而，在本研究中，QOD-NS作为预测指标的AUC仅为0.694，预测价值较低，考虑到该评分可能与患者自身的认知能力、受教育水平及对生活质量的要求相关，其结果具有一定的异质性，因此，单纯依靠患者的主观评分不能很好地反映其真实的嗅觉功能情况。
鼻窦CT嗅区评分是一种针对嗅裂区黏膜状态进行的评分方式，可一定程度反映嗅裂区黏膜病变程度，因此对嗅觉障碍有一定的判断作用[18, 36]。鼻窦CT嗅区评分为AOCS与POCS之和。本研究发现，鼻窦CT嗅区评分、AOCS在嗅觉正常及异常组间差异有统计学意义，而POCS在2组间差异无统计学意义；AOCS而非鼻窦CT嗅区评分为CRS嗅觉障碍的独立危险因素，即相较鼻窦CT嗅区评分而言，AOCS对患者的嗅觉功能具有更好的预测效果，该结论与既往研究一致[37]。AOCS代表中鼻甲与鼻中隔间区域的炎症情况，该区域为气流由前鼻孔到达嗅裂区的主要通道，同时经电生理及免疫组化检查验证发现，该区域内于中鼻甲的前上部也存在嗅上皮分布[38]。POCS则代表上鼻甲与鼻中隔间区域的炎症情况，该区域在解剖学上包含了大部分的嗅上皮结构，经鼻腔进入或自口腔经后鼻孔进入该区域的气体均可产生嗅觉。目前有研究通过影像学模拟鼻腔流体动力学发现，前后嗅裂区交界处的气流量与嗅觉功能相关性最高，后嗅裂区内的气流流速与嗅觉功能高度相关[14]。因此，前嗅裂区的阻塞及炎症加重，不仅影响该区域内的嗅觉敏感性，还可严重影响后嗅裂区内的气流量及气流流速，AOCS从而成为患者嗅觉功能预测的重要指标。
在临床诊疗过程中，因Sniffin' Sticks嗅觉测试操作繁琐、耗时长且耗费人力，目前在临床上未能广泛开展，但是CRS患者嗅觉功能的评估亟需得到重视。本研究发现，组织EOS百分比、QOD-NS和AOCS为CRS嗅觉障碍的独立危险因素，而三者单因素预测CRS嗅觉障碍的ROC曲线敏感度和特异性较低，具有一定局限性，结合组织EOS百分比、QOD-NS及AOCS构建全模型可较为准确地预测CRS嗅觉障碍，当患者同时满足组织EOS百分比≥5.23%、QOD-NS≥13、AOCS≥1.5时，则可推测其存在嗅觉障碍的可能性较大，从而为炎症性嗅觉障碍的临床治疗作准备。但鉴于本研究为较小规模的回顾性队列，存在一定选择性偏移，尚待后期纳入更多变量、开展更大规模的前瞻性研究或多中心研究进行证实。进一步也可随访CRS患者嗅觉功能的预后，建立CRS嗅觉障碍预后预测模型，也可为临床早期精准性干预提供指导。
Funding Statement
科技部重点研发计划(No：2022YFC2504105)；国家自然科学基金(No：U20A20399、82171114、82271148、82371121)；广东省重点领域研发计划(No：2020B0101130015)；广东省自然科学基金(No：2021A1515011764、2022A1515011787)；中山大学临床研究5010计划项目(No：2019006)；高校基本科研业务费青年教授培育项目(No：23qnpy141)
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
Contributor Information
张 雅娜 (Yana ZHANG), Email: zhangyn95@mail.sysu.edu.cn.
杨 钦泰 (Qintai YANG), Email: yangqint@mail.sysu.edu.cn.
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