Abstract
目的
研究云南地区前庭导水管扩大耳聋患儿SLC26A4基因突变位点频率，报道SLC26A4基因新发突变位点，进一步明确SLC26A4基因突变谱，探讨SLC26A4基因的双等位、单等位基因突变与内耳CT表型的关联，为耳聋的临床和基因诊断提供依据。
方法
回顾2016年8月至2021年9月昆明市儿童医院耳鼻喉科390例人工耳蜗术后患儿颞骨CT检查结果，对59例发现前庭导水管扩大的患儿进行对SLC26A4基因Sanger测序，并将行颞骨CT检查的患儿按照基因检测结果分为SLC26A4双等位基因突变组(纯合突变和复合杂合突变)、单等位基因突变组，分析与内耳CT表型的关联，并对新发位点进行总结分析。
结果
在390例人工耳蜗植入患儿中，发现前庭导水管扩大患儿59例，其中48例(81.4%)检测出SLC26A4基因突变，其中SLC26A4双等位基因突变46例，包括纯合突变16例，复合杂合突变30例，SLC26A4单等位基因突变2例；11例(18.6%)前庭导水管扩大患儿未检测到SLC26A4基因突变。在48例可检测到SLC26A4基因突变的前庭导水管扩大耳聋患儿中，共检出36种SLC26A4基因突变，突变位点以c.919-2A>G最为常见，其次常见位点为c.1174A>T、c.2168A>G。检测发现3个突变位点为国际上尚未报道的突变，分别为c.312_322delATATGCCCTAC 2例，c.304+3A>C 1例，c.100C>T 1例，突变类型分别为移码突变、剪切突变、无义突变，突变位点均经Sanger测序证实。48例前庭导水管扩大患儿颞骨CT检查，大前庭水管综合征(enlarged vestibular aqueduct syndrome，EVAS)合并Mondini畸形33例，单独EVAS 15例，未见单独Mondini畸形。
结论
伴SLC26A4基因突变的前庭导水管扩大耳聋患儿以c.919-2A>G突变最常见，发现3种SLC26A4基因的新变异；CT检查联合基因检测发现，一部分前庭导水管扩大患儿与SLC26A4单等位基因突变或未检测到SLC26A4基因突变相关，提示有待研究EVAS的其他致病机制。
Keywords: SLC26A4基因, 大前庭水管综合征, Mondini畸形, 基因突变
Abstract
Objective
To study the frequency of SLC26A4 gene mutation sites in children with enlarged vestibular aqueduct deafness in Yunnan, report the new mutation sites of SLC26A4 gene, further clarify the mutation spectrum of SLC26A4 gene, and explore the association between biallelic and monoallelic mutations of SLC26A4 gene and CT phenotype of inner ear, so as to provide basis for clinical and genetic diagnosis of deafness.
Methods
Review the results of temporal bone CT examination of 390 children after cochlear implantation in the Department of Otolaryngology, Kunming Children's Hospital from August 2016 to September 2021. Sanger sequencing of SLC26A4 gene was performed in 59 children with enlarged vestibular aqueduct. According to the genetic test results, the children who underwent temporal bone CT examination were divided into two groups: SLC26A4 biallelic mutation group(homozygous mutation and compound heterozygous mutation), monoallelic mutation group, and the association with inner ear CT phenotype was analyzed, and the new sites were summarized and analyzed.
Results
The c.919-2a>g mutation was the most common mutation in children with enlarged vestibular aqueduct with SLC26A4 gene mutation. Three new variants of SLC26A4 gene were found; CT examination combined with genetic testing found that a part of children with enlarged vestibular aqueduct was associated with SLC26A4 monoallelic mutation or no SLC26A4 gene mutation was detected. Further research is needed to investigate the involvement of other pathogenic factors in the pathogenesis of EVA.
Keywords: SLC26A4 gene, large vestibular aqueduct syndrome, mondini dysplasia, gene mutation
SLC26A4基因(DFNB4，MIM 605646)编码Pendrin蛋白，亦称PDS基因，是中国第2常见的引起常染色体隐性遗传性感音神经性听力损失(sensorineural hearing loss，SNHL)的基因，国内各地区人群中最常见的突变是c.919-2A>G[1-2]。除导致SNHL外，其与大前庭水管综合征(enlarged vestibular aqueduct syndrome，EVAS)、Mondini畸形(mondini dysplasia，MD)有密切的关系[3]。在大多数情况下，该基因突变患者的听力损失始于儿童期，通常是波动性、渐进性的听力下降[4]。目前专业版数据库已收录SLC26A4基因突变620种，突变谱和突变热点有明显的种族差异[5]。本研究回顾性分析390例人工耳蜗术后患儿颞骨CT资料，对其中48例前庭导水管扩大耳聋患儿进行Sanger测序，分析其突变位点及颞骨CT特点。
1. 资料与方法
1.1. 一般资料
总结2016年8月至2021年9月我科行人工耳蜗植入390例，发现59例患儿颞骨CT表现有前庭导水管扩大，均为云南籍患儿，其中男34例，女25例；年龄1~16岁。经Sanger测序检测SLC26A4基因全长，并进行病史调查、全身和耳鼻咽喉科专科及听力学检查，排除非SLC26A4基因突变的耳聋患儿。听力学检测项目包括声导抗、耳声发射、听性脑干反应(≤5岁不能配合纯音测听的患儿)和纯音测听(>5岁且能配合的患儿)。本研究已通过昆明医科大学附属儿童医院伦理委员会审查，征得患儿家长知情同意并签署书面知情同意书。
1.2. Sanger测序技术检测SLC26A4基因突变
QIAMPDNAMINI试剂盒对患儿外周血量采集约2~3 mL，提取样本DNA，利用Nanodrop 2000进行DNA质量检测，按SLC26A4基因编码区及侧翼序列分别设计PCR引物进行分段扩增。根据引物参数确定最恰当的反应条件。使用Beckman自动化工作站的预设程式来配置PCR扩增反应系统，将已经设定好的PCR仪中充分混合、离心后再进行扩增。所得PCR产物使用3130XL测序仪进行毛细管电泳测序，选择GA Instruments>ga3730>instrument name>Run Scheduler进行Sanger测序，并使用“Mutation Surveyor”软件，将参考序列和原始数据进行分析分析软件对测序结果进行分析。
1.3. 判定标准
参照国际基因突变命名体制提供的命名法对新突变进行命名；依据《ACMG遗传变异分类标准与指南》进行突变致病性分析：Pathogenic/致病性变异；Likely pathogenic/疑似致病性变异；Uncertain/临床意义未明变异；Likely-benign/疑似良性变异；Benign/良性变异[6]。
1.4. 颞骨CT检查及畸形诊断
颞骨高分辨率水平+冠状位薄层螺旋CT检查，参考Valvassori标准[7]，以前庭导水管外口至半规管总脚1/2距离处的宽度≥1.5 mm诊断为EVAS。Mondini畸形影像学典型表现为耳蜗1.5圈，底圈正常，顶圈和中圈融合呈囊状，常与EVAS同时出现，见图 1、2。
图 1.
EVAS+Mondini畸形的轴位CT
蓝色箭头示耳蜗中、顶圈融合和扩大的前庭导水管。
图 2.
Mondini畸形的冠状位CT
蓝色箭头示双侧耳蜗中、顶圈融合。
2. 结果
2.1. 基因突变检出情况
390例人工耳蜗植入患儿中，59例出现了前庭导水管扩大，其中48例患儿检测到SLC26A4基因变异，其中纯合突变16例，复合杂合突变30例，单等位基因突变2例；突变位点中c.919-2A>G占31.3%(30/96)最为常见，其次为c.2168A>G占5.5%(4/73)，并发现3个新发突变位点：c.312_322delATATGCCCTAC 2例，c.304+3A>C 1例，c.100C>T 1例，各基因位点见表 1。在检测出的31种基因型中，c.919-2A>G/c.919-2A>G占25%，为最常见的基因型。
表 1.
48例SLC26A4基因突变患儿的基因型
| 内耳畸形 | 基因型 | 分类 | 受试数量 |
| EVAS | c.919-2A>G/c.919-2A>G | Splicing | 3 |
| c.754T>C/c.754T>C | Missense | 1 | |
| c.919-2A>G /c.281C>T | Splicing/（p.T94I） | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1707+5G>A | Splicing | 1 | |
| c.919-2A>G /c.311_321del | Splicing/ p.Y105Sfs*73 | 1 | |
| c.919-2A>G/c.589G>A | Splicing/ p.G197R | 1 | |
| c.919-2A>G/ c.1226G>A | Splicing/ p.R409H | 1 | |
| c.919-2A>G/c.2027T>A | Splicing/ p.L676Q | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1433A>T | Splicing/ p.D478V | 1 | |
| c.1520delT/c.1262A>C | p.L507X/p.Q421P | 1 | |
| c.1173C>A/c.1547dupC | p.S391R /p.S517Ffs*10 | 1 | |
| c.100C>T；c.2168A>G | p.Gln34*；Splicing | 1 | |
| c.2029C>T/ del | p.R677W/- | 1 | |
| c.919-2A>G/c.919-2A>G | Splicing | 9 | |
| EVAS+MD | c.86A>G/ c.86A>G | p.E29G | 1 |
| c.1264-12T>A/ c.1264-12T>A | - | 1 | |
| c.1174A>T/ c.1174A>T | p.（Asn392Tyr） | 1 | |
| c.919-2A>G/c.2168A>G | Splicing/p.H723R | 2 | |
| c.919-2A>G /c.916dupG | Splicing/ p.V306Gfs*24 | 1 | |
| c.919-2A>G/c.716T>A | Splicing/ p.V239D | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1433A>T | Splicing/ p.D478V | 1 | |
| c.919-2A>G/c.281C>T | Splicing/ p.T94I | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1519delT | Splicing/ p.L507X | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1226G>A | Splicing/ p.R409H | 1 | |
| c.919-2A>G/c.2027T>A | Splicing/ p.L676Q | 1 | |
| c.919-2A>G/c.1520delT | Splicing/ p.L507X | 1 | |
| c.919-2A>G/c.2086C>T | Splicing/ p.Q696X | 1 | |
| c.1229C>T；c.304+3A>C | p.T410M；splicing | 1 | |
| c.2086C>T/c.312_322delATATGCCCTAC | p.Q696X/p.Y105Sfs*73 | 1 | |
| c.1173C>A/c.2086C>T | p.S391R/ p.Q696X | 1 | |
| c.2000T>C/c.2168A>G | p.F667S/p.H723R | 1 | |
| c.1520delT/c.1262A>C | p.L507X/p.Q421P | 1 | |
| c.1343_1355dupCGGTCTTGGCAGC/c.1174A>T | p.V453Gfs*19/p.N392Y | 1 | |
| c.1546dupC/c.2086C>T | p.S517Ffs*10/p.Q696X | 1 | |
| c.1173C>A/c.1547dupC | p.S391R/p.S517Ffs*10 | 1 | |
| c.589G>A/ | p.G197R/ | 1 | |
| c.2162C>T/ | p.T721M/ | 1 |
2.2. 颞骨高分辨率CT表现
已检测出SLC26A4基因突变的48例庭前导水管扩张症患儿其中，EVAS+Mondini畸形33例(68.8%)，EVAS为15例(31.2%)，按其基因型分为双等位基因突变组(含纯合突变组、复合杂合突变组)和单等位基因突变组，纯合突变组有12例(75.0%)为EVAS+Mondini畸形，4例(25.0%)为EVAS；复合杂合突变组有19例(63.3%)为EVAS+Mondini畸形，1例(37.7%)为EVAS；单等位基因突变组有2例均为EVAS+Mondini畸形。
2.3. 3个新发突变位点
4例患儿家系中检测出3个新发突变位点：c.312_322delATATGCCCTAC、c.304+3A>C、c.100C>T，见表 2。3个新发突变位点均在家系中经Sanger测序证实，见图 3~7。家系1、2先证患儿及其母亲检出C.312_322DELATGCCCTAC(P.Y105SFS*73)突变，对应氨基酸位于Pendrin蛋白的第二跨膜结构域，在105号氨基酸位点由丝氨酸代替酪氨酸，此后氨基酸序列发生移码突变。导致178位提前出现终止密码子，使翻译终止并产生截短蛋白。根据ACMG指南，该变异判定为致病性变异(PVS1+PM1+PM2)。家系3先证者及其父亲检出c.304+3A>C(splicing)突变，该突变位于3号内含子上，SPIDEX软件预测c.304+3A>C位点得分-6.999 7，提示该突变对RNA剪切影响较大。判定该变异为临床意义未明的变异(PM2+PM3)。家系4先证者及其父亲检出c.100C>T(p.Gln34*)突变，第100位碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，导致终止密码子提前出现，翻译至第34位氨基酸时即提前终止翻译，第34位氨基酸位于Pendrin蛋白的第2跨膜结构域，突变造成蛋白大片段缺失，蛋白截短。判定该变异为疑似致病变异(PVS1+PM2)。检测到的3个变异位点在dbSNP、Clinvar、1000G数据库中突变频率极低。通过HGMD专业版数据库和Pubmed检索，这3个位点未见报道，由本研究首次检出。
表 2.
新发突变位点信息汇总
| 序号 | 外显子/内含子 | cDNA | Protein | 变异分类 | 致病性 | CT表型 |
| P: 致病性; LP: 疑似致病性; U: 临床意义未明。 | ||||||
| 先证者1 | Exon4；Exon18 | c.312_322delATATGCCCTACc.2086C>T | p.Y105Sfs*73；p.Q696X | Frameshift；Nonsense | P；P | E+M |
| 先证者2 | Exon4；Intron8 | c.312_322delATATGCCCTAC；c.919-2A>G | p.Y105Sfs*73；Splicing | Frameshift；Splicing | P；P | E |
| 先证者3 | Exon10；Intron3 | c.1229C>T；c.304+3A>C | p.T410M；Splicing | Missense；Splicing | P；U | E+M |
| 先证者4 | Exon2；Intron3 | c.100C>T；c.2168A>G | p.Gln34*；Splicing | Nonsense；Missense | LP；P | E |
图 3.
先证者1、2、3、4的家系图
正方形为男性；圆形为女性。
图 7.
家系4 Sange测序图
Ⅰ-1 c.100C>T杂合突变, Ⅰ-2 c.2168A>G杂合突变, 先证者Ⅱ-1呈c.100C>T/c.2168A>G复合杂合突变。
图 4.
家系1 Sange测序图
Ⅰ-1 c.2086C>T杂合突变，Ⅰ-2 c.312_ 322delATATGCCCTAC杂合突变，先证者Ⅱ-1呈c.2086 C>T/c.312_322delATATGCCCTAC复合杂合突变。
图 5.
家系2 Sange测序图
Ⅰ-1 c.919-2A>G杂合突变，Ⅰ-2 c.312_322delATATGCCCTAC杂合突变，先证者Ⅱ-1呈c.919-2A>G/c.312_322delATATGCCCTAC复合杂合突变。
图 6.
家系3 Sange测序图
Ⅰ-1 c.304+3A>C杂合突变，Ⅰ-2 c.1229C>T杂合突变，先证者Ⅱ-1呈c.304+3A>C/c.1229C>T复合杂合突变。
3. 讨论
SLC26A4基因在耳聋人群中的携带率为14.5%，在我国突变频率最高的类型是c.919-2A>G和c.2168A>G[8]。SLC26A4基因突变患儿往往伴有EVAS相关的内耳畸形，其听力可出现渐进性、波动性或者突发性的下降[4]，感冒、外伤等因素，均可能导致患者听力下降，下降程度与患者半规管总脚到前庭水管外口中点处直径(MP)以及前庭水管外口直径(OP)大小相关[9]。SLC26A4基因在我国耳聋人群中突变率较高，突变谱涵盖其所有外显子及其侧翼序列，目前HGMD专业版数据库已收录SLC26A4基因突变620种，对该类患儿进行分子病因学诊断将有助于了解和预测耳聋的发生发展过程，也有助于早期、高效的临床干预，以期取得更好疗效。
本研究发现3个SLC26A4基因新发突变位点，并对携带这些位点的4个家系进行了Sanger测序同时对先证者进行颞骨CT检查。家系1~4检出SLC26A4基因位点，其中，c.312_322delATATGCCCTAC(先证者1、2)、c.304+3A>C(先证者3)、c.100C>T(先证者4)是3个新突变位点。在先证者2患儿身上，除了发现SLC26A4基因c.312_322delATATGCCCTAC/c.919-2A>G复合杂合突变以外，我们还检测到了COL4A3基因c.2662G>A/c.3255G>A复合杂合突变，该基因主要与遗传性肾炎(Alport综合征)和良性家族性血尿相关，但c.2662G>A/和c.3255G>A突变位点据ACMG指南判定为临床意义未明(Uncertain)，结合患儿无相关临床表现及家族史，COL4A3基因致病证据不足，不能认为是先证者2的分子学病因。先证者3新发突变位点为c.304+3A>C，属于剪接突变，SPIDEX软件预测c.304+3A>C位点得分-6.999 7，提示该突变对RNA剪切影响较大。此外Anwar等[10]曾在DFNB4耳聋患者当中检测出SLC26A4基因c.304+2T>C剪切突变；Chen等[11]于2011年报道了SLC26A4 3号内含子c.305-2A>G突变导致Pendred综合征，本例患儿为3号内含子c.304+3A>C突变，与前述报道的突变位点十分接近，提示该段序列位置对RNA的剪切尤为重要，突变可能会影响剪切，从而导致蛋白结构和功能改变。除基因检测结果外，4例患儿CT检查提示内耳畸形：先证者1和2表现为EVAS伴MD、EVAS，先证者3表现为EVAS伴MD，先证者4表现为EVAS。4例患儿均为前庭导水管扩大并伴有SLC26A4基因的复合杂合突变，可以明确诊断。
SLC26A4基因突变与EVA和EVA伴Mondini畸形有密切的关系，在SLC26A4基因突变患者中有着较高的内耳畸形发生率，既往也有研究表明，SLC26A4的双等位基因致病突变比单等位基因致病突变更可能诱发内耳畸形[12]。
本研究59例前庭导水管扩大患儿中，有48例(86.1%)出现了双侧内耳畸形中的EVA+Mondini或单纯EVA，其中EVA+Mondini畸形20例(55.6%)，11例(30.6%)为EVA畸形，未发现单独的Mondini畸形；这些内耳畸形患儿中，频率最高的突变为c.919-2A>G，其次为c.2168A>G。既往国内学者做了大量相关研究，SLC26A4基因双等位突变患者基本可确定有大前庭水管相关内耳畸形；在孙宝春等[13]研究中，SLC26A4基因双等位基因突变共465例，全部检出于前庭水管扩大相关内耳畸形的分组中；赵晓云等[14]对250例耳蜗植入患者进行SLC26A4基因国内热点突变位点，15例SLC26A4双等位基因突变者均有前庭导水管相关畸形；Wu等[12]分析了155位携带SLC26A4基因致病性突变与CT表型之间的潜在关系，通过CT检查发现19例携带双等位基因SLC26A4突变的患者均内耳畸形。虽然在SLC26A4基因突变患者中，尤其是双等位基因突变患者中，EVA的发生率很高，但EVA除了与SLC26A4基因存在明确关联以外，还可能与其他在一些遗传综合征患者中，如Waardenburg综合征、CHARGE综合征和鳃-耳-肾综合征等也可以发生EVA[15]。
Ito等[16]在欧美的一项多中心研究中报道，约50%的EVA患者未检测到SLC26A4基因突变，25%的EVA患者可检测到SLC26A4双等位基因突变，另25%患者存在单等位基因突变。国内EVS患者SLC26A4基因突变的检出率要更高[17-18]。
本研究2例SLC26A4单等位基因突变患儿出现前庭导水管扩大伴Mondini畸形，SLC26A4单等位基因突变导致EVA可能与多种因素有关，可能与表观遗传修饰有关或存在着也会导致EVA未检测到的第二致病突变[19-20]，也有研究发现EVA与转录调控基因FOXI和内向整流钾离子通道蛋白编码基因KCNJ10基因相关，少数EVA也可能是由SLC26A4和FOXI1基因，或SLC26A4和KCNJ10基因的双基因杂合突变遗传引起的[21]，但也有一些关于SLC26A4单等位基因突变的研究提出，无明显证据表明KCNJ10基因和FOXI1基因与SLC26A4基因相关，Zhao等[22]认为KCNJ10基因可能不是中国非综合征性EVA人群的致病基因，除SLC26A4基因以外，其他遗传或环境因素也可能是发病原因。
本研究对云南地区前庭导水管扩大耳聋患儿进行了SLC26A4基因突变分析，发现3个新发突变位点，并与其内耳CT影像相结合，提示CT检查和基因检测可以相互补充，以帮助对SLC26A4基因突变耳聋患儿的诊断。
Funding Statement
云南省王海波专家工作站(No：202105AF150056)；云南省中青年学术和技术带头人后备人才培养项目(No：2019HB102)；云南省科技厅科技计划项目(No：202001AY070001-170)
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
References
- 1.陈 睿尧, 卢 宇, 程 静, et al. 湖北481例耳聋患者GJB2、SLC26A4及12S rRNA基因突变分析. 中华耳科学杂志. 2022;20(5):761–765. [Google Scholar]
- 2.李 秀萍, 王 俊玲, 马 蓉, et al. 曲靖地区7246例新生儿耳聋基因筛查结果分析. 中国妇幼保健. 2023;38(13):2463–2466. [Google Scholar]
- 3.Rose J, Muskett JA, King KA, et al. Hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct and zero or one mutant allele of SLC26A4. Laryngoscope. 2017;127(7):E238–E243. doi: 10.1002/lary.26418. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.El-Badry MM, Osman NM, Mohamed HM, et al. Evaluation of the radiological criteria to diagnose large vestibular aqueduct syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016;81:84–91. doi: 10.1016/j.ijporl.2015.12.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Madden C, Halsted M, Meinzen-Derr J, et al. The influence of mutations in the SLC26A4 gene on the temporal bone in a population with enlarged vestibular aqueduct. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133(2):162–168. doi: 10.1001/archotol.133.2.162. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendatio n of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Patholo gy. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Valvassori GE, Clemis JD. The large vestibular aqueduct syndrome. Laryngoscope. 1978;88(5):723–728. doi: 10.1002/lary.1978.88.5.723. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Yuan Y, Guo W, Tang J, et al. Molecular epidemiology and functional assessment of novel allelic variants of SLC26A4 in non-syndromi c hearing loss patients with enlarged vestibular aqueduct in China. PLoS One. 2012;7(11):e49984. doi: 10.1371/journal.pone.0049984. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.赵 质彬, 祝 园平, 符 一飞, et al. 前庭水管扩大患者颞骨高分辨率CT和SLC26A4基因及听力损失的相关性研究. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2022;36(10):736–740. doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2022.10.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Anwar S, Riazuddin S, Ahmed ZM, et al. SLC26A4 mutation spectrum associated with DFNB4 deafness and Pendred's syndrome in Pakistanis. J Hum Genet. 2009;54(5):266–270. doi: 10.1038/jhg.2009.21. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Chen N, Tranebjærg L, Rendtorff ND, et al. Mutation analysis of SLC26A4 for Pendred syndrome and nonsyndromic hearing loss by high-resolution melting. J Mol Diagn. 2011;13(4):416–426. doi: 10.1016/j.jmoldx.2011.03.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Wu L, Liu Y, Wu J, et al. Study on the relationship between the pathogenic mutations of SLC26A4 and CT phenotypes of inner ear in patient with sensorineural hearing loss. Biosci Rep. 2019;39(3):BSR20182241. doi: 10.1042/BSR20182241. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.孙 宝春, 周 成勇, 代 志瑶. SLC26A4基因检测在儿童先天性内耳畸形早期诊断中的作用. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2014;28(22):1741–1744. [PubMed] [Google Scholar]
- 14.赵 晓云, 胡 健, 仵 倩, et al. 人工耳蜗植入患者常见聋病相关基因突变与内耳畸形的相关性分析. 中华耳科学杂志. 2019;17(5):643–649. [Google Scholar]
- 15.薛 文悦, 陈 正侬. SLC26A4基因突变致前庭水管扩大听力损失机制的研究进展. 中华耳科学杂志. 2019;17(5):768–772. [Google Scholar]
- 16.Ito T, Muskett J, Chattaraj P, et al. SLC26A4 mutation testing for hearing loss associated with enlargement of the vestibular aqueduct. World J Otorhinolaryngol. 2013;3(2):26–34. doi: 10.5319/wjo.v3.i2.26. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.于 晓宇, 林 妘, 许 军, et al. 135例大前庭导水管耳聋患者SLC26A4基因突变分析. 中华耳科学杂志. 2018;16(2):160–164. [Google Scholar]
- 18.刘 亚青, 黄 正华, 孙 晨, et al. SLC26A4基因在大前庭水管综合征和/或Mondini畸形患儿中突变频率的观察. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2021;35(10):891–895. doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2021.10.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 19.Smits JJ, de Bruijn SE, Lanting CP, et al. Exploring the missing heritability in subjects with hearing loss, enlarged vestibular aqueducts, and a single or no pathogenic SLC26A4 variant. Hum Genet. 2022;141(3-4):465–484. doi: 10.1007/s00439-021-02336-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 20.Mey K, Muhamad AA, Tranebjaerg L, et al. Association of SLC26A4 mutations, morphology, and hearing in pendred syndrome and NSEVA. Laryngoscope. 2019;129(11):2574–2579. doi: 10.1002/lary.27319. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 21.Yang T, Gurrola JG, Wu H, et al. Mutations of KCNJ10 together with mutations of SLC26A4 cause digenic nonsyndromic hearing loss associ ated with enlarged vestibular aqueduct syndrome. Am J Hum Genet. 2009;84(5):651–657. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.04.014. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 22.Zhao J, Yuan Y, Huang S, et al. KCNJ10 may not be a contributor to nonsyndromic enlargement of vestibular aqueduct(NSEVA)in Chinese subjects. PLoS One. 2014;9(11):e108134. doi: 10.1371/journal.pone.0108134. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]