Abstract
目的
探索机械敏感离子通道蛋白Piezo1、钙黏蛋白E和波形蛋白在鼻息肉中的表达和临床意义。
方法
纳入全身麻醉下行鼻内镜手术的患者35例，其中鼻息肉患者20例(息肉组)，主诉鼻塞或鼻出血的单纯鼻中隔偏曲患者15例(对照组)。分别采用免疫荧光和蛋白免疫印迹法检测Piezo1、钙黏蛋白E和波形蛋白在鼻息肉组织及其来源的鼻原代上皮细胞中蛋白表达水平。应用人TGF-β1蛋白在人支气管上皮BEAS-2B细胞系建立体外上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)模型，运用实时荧光定量PCR检测Piezo1、钙黏蛋白E和波形蛋白的基因表达水平。
结果
与对照组比较，鼻息肉组织及鼻原代上皮细胞中Piezo1与波形蛋白表达水平均升高(P<0.05)，钙黏蛋白E表达降低(P<0.05)。在体外EMT模型中，Piezo1和波形蛋白均上调，钙黏蛋白E明显下调。
结论
Piezo1在鼻息肉中表达升高，与EMT标志物波形蛋白趋势相同，钙黏蛋白E趋势相反。这表明Piezo1参与鼻息肉EMT过程，与鼻息肉发生发展相关。
Keywords: Piezo1, 慢性鼻窦炎伴鼻息肉, 上皮间质转化, 钙黏蛋白E, 波形蛋白
Abstract
Objective
To explore the expression and importance of Piezo1, E-cadherin, and Vimentin in nasal polyps patients.
Methods
Thirty-five patients undergoing endoscopic sinus surgery under general anesthesia were streamed into 20 cases of nasal polyps(NP group) and 15 cases of simple septoplasty without any sinus disease(Control group). Immunofluorescence staining and Western Blot were applied to detect the protein level of Piezo1, E-cadherin, and Vimentin in NP tissues and nasal polyp-derived primary human nasal epithelial cells(pHNECs). Also, BEAS-2B cell lines were treated with human TGF-β1 protein to establish epithelial mesenchymal transition(EMT) model in vitro and quantitative real-time polymerase chain reaction were used to calculate Piezo1 and above biomarkers in the model.
Results
Compared with control group, Piezo1 and Vimentin showed higher level while E-cadherin was lower in NP tissues and pHNECs.In EMT model in vitro, Piezo1 and Vimentin were demonstrated higher expression with decreased level of E-cadherin.
Conclusion
The tendency of Piezo1 is consistent with the mesenchymal-related biomarker Vimentin, going against with epithelial-related biomarker E-cadherin, implying its involvement with EMT process in nasal polyps.
Keywords: Piezo1, chronic rhinosinusitis with nasal polyps, epithelial mesenchymal transition, E-cadherin, Vimentin
慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻咽喉头颈外科常见疾病之一，中国人口整体患病率约为8%[1]。患者常以鼻塞、黏脓性鼻涕、嗅觉减退或消失、头面部压迫感或面部疼痛等就诊，给社会经济、医疗系统和个人生活质量带来巨大挑战。2020版欧洲鼻窦炎和鼻息肉指南(EPOS2020)将CRS分为两大类，即原发性和继发性。在此基础上，根据病变的解剖部位进一步细分为局限性(单侧)和弥漫性(双侧)CRS[2]。临床以慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)患者较为常见；这类患者通常合并其他气道疾病，如哮喘、支气管扩张或阿司匹林三联征等，严重影响患者生活和预后[3]。
鼻上皮屏障是人体呼吸道的第一道防线，具有物理、化学和免疫防御屏障三大主要功能[4]。鼻黏膜上皮细胞主要由柱状细胞、纤毛柱状细胞、杯状细胞和基底细胞构成，调节免疫应答[5]，参与维持上皮屏障稳态[6]。目前研究已证实鼻上皮屏障功能受损是CRSwNP的发病机制之一，而上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)被认为是鼻息肉(nasal polyps，NP)局部组织重塑关键环节[7]。NP上皮屏障功能受损后出现EMT，即上皮细胞失去正常细胞表型而获得间质细胞特征，参与NP形成过程[8]。缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)影响纤毛细胞和杯状细胞分化，诱导成纤维细胞增生，导致鼻黏膜上皮局部出现EMT[9]。NP患者来源的间充质干细胞中的IGFBP2激活FAK信号通路，降低上皮屏障完整性，加速鼻黏膜局部EMT进程[10]。
EMT在NP组织重塑中发挥重要作用。在人来源的NP组织和上皮细胞主要表现为上皮标志物钙黏蛋白E(E-cadherin)，Claudins，胞质紧密粘连蛋白1抗体(zonula occludens-1，ZO-1)和Occludin降低，间质标志物钙粘蛋白N(N-cadherin)，α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)，纤维连结蛋白(Fibronectin)和波形蛋白(Vimentin)升高[11-13]。小鼠NP动物模型也证实了NP和EMT之间的相关性[14]。目前已知参与NP受损上皮屏障的EMT信号通路有TGF-β1/Smad、Wnt/β-Catenin、Hedgehog和ERK[11, 15-17]，但EMT在鼻上皮局部组织重塑中发挥作用的具体机制不清楚。
Piezo1是一种广泛存在心血管、肺、泌尿道和免疫器官等的非选择性机械敏感离子通道蛋白，能将机械刺激转变为电生理信号，参与内皮细胞生理、血管功能、肺功能、泌尿系统功能和感受血细胞的机械应力[18]。Piezo1通过牵拉肾小管上皮细胞，促进肾脏纤维化[19]。同时，Piezo1调节上皮和内皮牵拉反应，参与肺屏障特异性的维持[20]。Piezo1招募Rab5c基因激活TGF-β信号通路参与肝癌进展和EMT过程[21]。鼻上皮细胞时刻感受来自环境和空气的刺激；而Piezo1能将细胞感受到的不同的刺激转化为细胞能识别的生物信号，在维持鼻上皮屏障稳态中发挥作用。而Piezo1在NP中的表达水平以及是否参与EMT进程，值得进一步研究。本研究旨在探究Piezo1在NP中的表达以及对EMT的作用。
1. 资料与方法
1.1. 临床资料
收集2020年7月至2023年2月在我院耳鼻咽喉头颈外科接受全身麻醉下行鼻内镜手术患者标本35例，其中中鼻道来源的NP(NP组)20例，术中留取NP组织；主诉鼻塞或鼻出血的单纯鼻中隔偏曲(对照组)15例，留取正常中鼻甲黏膜。手术标本离体15 min内经由液氮罐转运至实验室超净台处理。组织一分为二，一份用于提取原代人鼻上皮细胞，另一份用4%多聚甲醛固定用于石蜡包埋切片。研究对象诊断标准均参照EPOS 2020[2]。纳入标准：①年龄18~59岁；②来源于中鼻道的息肉；③术前1周停用糖皮质激素类药物和抗生素；④排除其他鼻部疾病，如鼻咽纤维血管瘤、后鼻孔息肉、鼻内翻性乳头状瘤、鼻咽纤维血管瘤、真菌性鼻窦炎或鼻腔恶性肿瘤等；⑤无下呼吸道疾病或全身性疾病，如阿司匹林三联征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮等。排除标准：①年龄大于60岁或小于18岁；②后鼻孔息肉；③术前1周使用激素类药物；④确诊其他鼻部疾病，如阿司匹林三联征、囊性纤维化、鼻腔恶性肿瘤及脑膜脑膨出等。所有纳入对象均在术前签署知情同意书，本研究获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审核批准。
1.2. 试剂
Piezo1(Abcam，美国)，GAPDH(正能，中国)，E-cadherin(正能，中国)，Vimentin(正能，中国)，SDS-PAGE凝胶快速制备试剂盒(雅酶，中国)，HRP标记山羊抗鼠抗体(三鹰，中国)，超敏ECL试剂盒(正能，中国)，柠檬酸钠(白鲨，中国)，即用型山羊血清(博士德，美国)，DAPI(碧云天，中国)，胎牛血清(普诺赛，中国)，高糖培养液(普诺赛，中国)，逆转录试剂盒和SYBR(MCE，美国)TRIzol试剂盒(Invitrogen，美国)。
1.3. 免疫荧光染色
石蜡切片置于60℃烤箱烤片2 h，二甲苯和梯度酒精脱蜡和水化；0.5%Triton-100破膜，柠檬酸钠抗原修复，山羊血清室温封闭1 h，一抗4℃孵育过夜。第2天，PBS清洗3次，每次5 min后二抗37℃避光孵育1 h。DAPI暗室染核10 min，荧光淬灭剂封片，显微镜观察。
1.4. 原代人鼻黏膜上皮细胞培养
全身麻醉鼻内镜手术中获取来自NP组织和对照组正常中鼻甲黏膜，标本离体15 min内由液氮转运至实验室超净台，预冷PBS清洗标本3次，采用酶消化法差速贴壁提取原代上皮细胞。细胞悬液转移至温度37℃，5%CO2的孵箱继续培养，待细胞融合度约达90%，进行下一步实验。
1.5. BEAS-2B建立体外上皮间质转化模型
人支气管上皮细胞系BEAS-2B购买于武汉普诺赛生命科技有限公司。冻存细胞复苏传代2代后，第3代种板于6 cm培养皿。待细胞融合度达80%，加入TGF-β1蛋白10 ng/mL培养48 h后收获细胞，用TRIzol试剂盒提取总mRNA储存于-80℃冰箱。
1.6. 实时荧光定量PCR
使用TRIzol提取总mRNA后，按照MCE逆转录试剂盒说明书将mRNA去除gDNA后逆转录为cDNA，进行实时荧光定量PCR，反应条件如下：95℃持续5 min；95℃持续10 s，60℃持续30 s，此两步重复40个循环。被测基因Piezo1、E-cadherin和Vimentin基因序列见表 1。
表 1.
实时荧光定量PCR引物及退火温度
| 基因 | 序列(5’~3’) | 退火温度/℃ |
| E-cadherin | F: TCACTGACACCAACGATAATCC R: TTTCAGTGTGGTGATTACGACGTTA |
60 |
| Piezo1 | F: TGGAGGAGGCTGGCATCATCTG R: GACGTGCAGGTAGTAATGGCTAAGG |
60 |
| Vimentin | F: CCGAAAACACCCTGCAATCTTTC R: CACATCGATTTGGACATGCTGT |
60 |
| GAPDH | F: TGACATCAAGAAGGTGGTGAAGCAG R: GTGTCGCTGTTGAAGTCAGAGGAG |
60 |
1.7. 蛋白免疫印迹
提取人鼻原代上皮细胞蛋白质后采用BCA法测量蛋白浓度，统一上样量后计算上样体积。利用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离不同分子量蛋白，再将蛋白质湿转至聚偏二氟乙烯膜膜后，5%脱脂牛奶封闭2 h。漂洗后，一抗孵育4℃冻库过夜。第2天，PBS清洗一抗后，用HRP标记山羊抗兔/鼠二抗室温孵育1 h，ECL系统显影。
1.8. 统计学处理
本项目所有数据均采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 9.0软件进行统计分析。所有样本均符合正态分布，2组间采用独立样本t检验，多组间采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. Piezo1在NP组织中的表达
免疫荧光染色结果显示，Piezo1主要表达在鼻上皮细胞。NP组中Piezo1和Vimentin趋势一致，表达明显高于对照组；E-cadherin在NP组中表达下降(P<0.05)，见图 1。
图 1.
NP组织免疫荧光表达水平
典型Piezo1(红光)及染核(蓝光)、E-cadherin和Vimentin在NP组织中的表达(×200倍)。
2.2. Piezo1在原代人鼻上皮细胞中蛋白表达
蛋白质免疫印迹与免疫荧光染色结果一致。与对照组比较，NP来源的鼻上皮细胞中Piezo1和Vimentin表达升高，E-cadherin表达降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见图 2。
图 2.
原代人鼻上皮细胞中的蛋白表达
Piezo1、E-cadherin和Vimentin在NP组中的定量分析。
2.3. Piezo1在体外EMT模型中的相对基因表达
在BEAS-2B细胞系加入人TGF-β1蛋白10 ng/mL持续48 h建立体外EMT模型。BEAS-2B细胞形态发生明显改变，上皮细胞从典型铺路石状变为长梭状成纤维样细胞，见图 3。实时荧光定量PCR检测结果显示，经TGF-β1处理后，Piezo1和Vimentin表达增高，E-cadherin表达下降(P<0.05)，见图 4。
图 3.
体外EMT模型细胞形态变化
EMT模型中BEAS-2B细胞从典型上皮细胞铺路石状变成长梭状成纤维样细胞(×40倍)。
图 4.
EMT模型基因的相对表达水平
Piezo1、E-cadherin和Vimentin在EMT模型中的基因表达水平。
3. 讨论
CRSwNP目前的治疗策略以药物和鼻内镜手术治疗为主。患者虽经过规范临床治疗，仍容易出现病情反复或息肉复发，严重影响患者生活质量[22]。EMT是NP组织重塑的重要特点之一。上皮细胞失去正常形态和功能，获得间质细胞特性，表现为上皮标志物E-cadherin和ZO-1等下降，间质标志物钙N-cadherin、Vimentin和Fibronectin升高。本研究通过免疫荧光染色和蛋白免疫印迹实验发现，NP中E-cadherin表达下降，而Piezo1和波形蛋白趋势一致，表达水平上升。同时，采用人TGF-β1蛋白在人支气管上皮细胞系BEAS-2B层面建立体外EMT模型，采用实时荧光定量PCR验证模型有效性，与在NP组织及其来源的上皮细胞中得到的结果相似。由此，我们推测Piezo1可能参与息肉局部EMT过程。
EMT在NP局部组织重塑中发挥重要作用，具体机制尚不明确。在NP模型的小鼠中，柴油尾气颗粒通过诱导ZEB2促进鼻上皮EMT进程[14]。在嗜酸性粒慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中证实E-cadherin下调，Vimentin上调[13]。目前尚无Piezo1与鼻上皮EMT过程相关的报道。本研究发现了Piezo1在NP中的表达水平与EMT标志物之间的相关性。
本项目首次运用人TGF-β1蛋白10 ng/mL作用于BEAS-2B细胞系48 h建立体外模型EMT探究Piezo1的功能。实时荧光定量PCR结果显示Piezo1和Vimentin表达水平升高，E-cadherin下降，证实体外EMT模型的有效性。与此同时，纤维镜下可见上皮细胞从典型铺路石状变成长梭状成纤维样细胞。与Zhang等[11]采用TGF-β1蛋白在A549细胞系建立EMT模型结果一致。另外，Zhang等[23]等运用人TGF-β1蛋白在BEAS-2B和A549 2种细胞系建立EMT模型模拟肺纤维化中肺上皮EMT过程。He等[24]研究证实Piezo1在人角质上皮细胞中有表达，参与角质上皮细胞EMT进程。通过总结前人研究成果和本项目的实验结果得出，应用人TGF-β1蛋白在传代细胞系建立体外EMT模型能较好模拟体内EMT状态，可用于探究EMT在NP中的作用。
美国科学家Ardem Patapoutian课题组揭示了阳离子内流的机械门控离子通道Piezo蛋白家族在触觉中的重要作用，获2021年诺贝尔生理奖[25]。Piezo1是一种非选择性机械阳离子，在哺乳动物胚胎发育、触觉、疼痛、本体感觉、听觉、血管张力和血流的调节、肾脏的血流感应、肺生长和损伤、骨骼和肌肉稳态中发挥重要作用[25]。Xiong等[26]证明Piezo1激活Hippo/YAP信号轴促进卵巢癌转移；敲低小鼠Piezo1后卵巢癌肺内转移减少，表现为Vimentin下降，EMT进程被抑制。Fang等[27]发现，Piezo1通过促进ATP释放，加剧机械通气引起ARDS相关的肺纤维化；相应敲低Piezo1，能减缓肺纤维化和EMT进程。本研究发现Piezo1和Vimentin均在NP和体外EMT模型中表达升高，与E-cadherin表达趋势相反，这表明Piezo1参与NP局部EMT过程。
本研究虽证明了Piezo1与EMT标志物的相关性，表明Piezo1可能参与鼻上皮EMT进程，但仍具有一定的局限性。本研究未对CRS免疫内型进行分类研究，无法确定Piezo1在嗜酸性慢性鼻窦炎伴NP和非嗜酸性慢性鼻窦炎伴NP 2组间表达是否有差异。同时，对于Piezo1如何具体参与鼻上皮EMT过程，尚需进一步的机制探索。
总之，本项目证实了Piezo1在NP中表达水平升高，与间质标志物波形蛋白趋势相同，上皮标志物E-cadherin趋势相反。这表明Piezo1可能与NP中EMT现象有关，参与NP的发生发展。
Funding Statement
国家自然科学基金(No：81970864)；重庆市中青年医学高端人才工作室[No：渝卫人(2018)2号]；重庆市卫健委项目(No：2020jstg004)；重庆英才项目(No：CQYC2020030373)
Footnotes
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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