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Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery logoLink to Journal of Clinical Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery
. 2023 Nov 3;37(11):891–896. [Article in Chinese] doi: 10.13201/j.issn.2096-7993.2023.11.007

慢性鼻窦炎伴鼻息肉中15-羟基前列腺素脱氢酶的表达及其调控机制研究

Altered expression of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase in chronic rhinosinusitis with nasal polyps

陈 删 1, 陈 敬彩 1,2, 陈 建军 1, 王 彦君 1,*
PMCID: PMC10985668  PMID: 37905483

Abstract

目的

研究伴鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)患者鼻息肉中15-羟基前列腺素脱氢酶(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，HPGD)的表达水平及其调控机制。

方法

应用免疫荧光观察鼻息肉组织中HPGD表达的细胞类型，应用Western-Blot对鼻息肉组织中HPGD表达进行半定量分析。观察人源重组高迁移率家族蛋白1(high mobility group box-1，HMGB1)对人原代鼻黏膜上皮细胞中HPGD表达的作用，并利用晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)中和抗体观察能否阻断HMGB1对HPGD的诱导作用。

结果

各型CRSwNP患者中的HPGD表达水平增高，且定位于CD68阳性细胞及上皮细胞。人源重组HMGB1可刺激人原代鼻黏膜上皮细胞中HPGD表达增高，且呈时间依赖性，同时在12 h可观察到MEK的磷酸化水平增高及RAGE表达增高，但在24 h MEK磷酸化水平及RAGE表达趋于正常。利用RAGE中和抗体可部分阻断人源重组HMGB1对人原代鼻黏膜上皮细胞中HPGD的诱导作用。

结论

CRSwNP中HPGD表达增高，且主要定位于巨噬细胞及上皮细胞。HMGB1通过RAGE-MEK信号通路调控HPGD表达，这可能为今后调控CRSwNP中PGE2水平提供了一个新的靶点。

Keywords: 慢性鼻窦炎伴鼻息肉, 15-羟基前列腺素脱氢酶, 高迁移率族蛋白1

慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一种发病时间超过3个月，伴有鼻塞、流涕、面部疼痛及嗅觉丧失等症状的上呼吸道疾病[1]，根据是否伴有鼻息肉可分为伴鼻息肉的CRS(CRS with nasal polyps，CRSwNP)及不伴鼻息肉的CRS(CRS without nasal polyps，CRSsNP)。流行病学调查提示我国CRSwNP发病率为1.1%[2]。尽管功能性鼻内镜手术治疗效果明确，但鼻息肉患者复发率高[3]，常常需要再次手术，因此明确鼻息肉发病机制将有助于降低鼻息肉的复发率，减轻患者负担。CRSwNP其病理特征为黏膜炎症、炎性细胞浸润和异常上皮重塑。CRSwNP被认为与其他气道疾病有关，如哮喘、阿司匹林不耐受和鼻炎。然而，CRSwNP的发病机制尚不完全清楚。许多机制参与CRSwNP的发生，例如上皮细胞屏障缺陷、病原菌清除障碍、宿主免疫系统缺陷。最近，脂质介质在鼻息肉尤其是阿司匹林不耐受哮喘相关息肉发病机制中的作用受到关注。

前列腺素E2(prostoglandin E2，PGE2)是花生四烯酸的代谢产物，具有多种生理作用，在气道疾病中发挥促炎和抗炎作用[4]。研究表明鼻息肉组织中PGE2水平降低[5]。组织中的PGE2浓度同时受合成酶和代谢酶的调节。鼻息肉中PGE2的合成酶如环氧合酶2的作用已被研究，并被认为与鼻息肉的发病机制有关[6]。此外，PGE2的受体，即前列腺素受体1~4也得到了关注，前列腺素受体2表达降低可能导致PGE2在阿司匹林不耐受患者鼻息肉中发挥的抗炎作用减弱[7]。近期研究发现PGE2水平较低的CRSwNP患者手术次数更多[8]。然而，PGE2失活酶在鼻息肉中的表达模式尚缺乏研究。PGE2失活涉及2个主要步骤：前列腺素转运蛋白从质膜摄取和15-羟基前列腺素脱氢酶(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，HPGD)分解代谢[9]。HPGD是一种参与PGE2分解代谢的关键酶，并可灭活。通过催化前列腺素的15-羟基转化为酮基，HPGD可显著降低PGE2的生物活性。PGE2水平降低可能是由于HPGD表达上调所致。尽管HPGD在几乎所有细胞类型中广泛表达，但在包括肺、肾和子宫在内的多种组织中发现其高活性[10]。然而，HPGD在鼻黏膜及鼻息肉组织中的表达仍缺乏研究。

因此，我们推测HPGD在鼻息肉中表达上调，促炎因子高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1，HMGB1)可通过晚期糖基化终末产物受体(Receptor for advanced glycation end products，RAGE)调控HPGD的表达。

1. 资料与方法

1.1. 一般资料

回顾性分析就诊于我科患者资料，其中对照组9例，男7例，女2例，年龄18~42岁，平均(28.89±7.50)岁；非嗜酸性粒细胞CRSwNP组18例，男11例，女7例，年龄18~58岁，平均(42.06±11.29)岁；嗜酸性粒细胞性CRSwNP组13例，男7例，女6例，年龄20~58岁，平均(41.54±12.08)岁。CRSwNP的诊断依据EPOS2020指南，基于病史、临床检查、鼻内镜检查和CT结果进行诊断。随机选择并计数1个高倍视野后，当高倍视野中(×400)计数的嗜酸性粒细胞数超过10时，CRSwNP定义为嗜酸性粒细胞型CRSwNP。对照组包括因解剖异常而接受颅底手术或鼻内手术的患者，这些患者无CRS的临床或影像学检查。排除标准：免疫缺陷、凝血障碍、真菌性鼻-鼻窦炎、术前2周内使用抗生素、抗组胺药、吸入性全身性或局部皮质类固醇或其他免疫调节药物、孕妇或哺乳期妇女。本研究经华中科技大学同济医学院协和医院伦理委员会批准，并根据《赫尔辛基宣言》获得所有参与者的书面知情同意。

1.2. 形态学及免疫荧光

手术中收集鼻息肉患者息肉组织及对照组患者的中鼻甲黏膜组织，组织在4%多聚甲醛中固定1 d并包埋。制备5 μm切片，二甲苯脱蜡后梯度脱水，行苏木精-伊红染色以计数组织中嗜酸性粒细胞。在免疫荧光实验中，完成脱水后将切片在3%过氧化氢溶液中封闭10 min，并用PBS清洗。以TRIS-EDTA缓冲液(pH 9.0)中进行热抗原修复。自然冷却后，用山羊血清封闭切片30 min。将封闭的切片与抗HPGD(1︰200稀释，abcam，美国)、抗CD68(1︰200稀释，abcam，美国)、抗RAGE(1︰200，RD system，美国)孵育4℃过夜。冲洗后，将切片与荧光二抗室温孵育1 h。洗涤4次后，将载玻片与DAPI进行细胞核染色。使用共聚焦激光扫描显微镜(Nikon-A1-Si，Nikon Corporation)采集图像。为了进行数据量化，随机选择5个高倍视野并计数(×400)HPGD阳性细胞数。

1.3. 细胞培养及处理

利用不同类型鼻息肉临床标本原代培养鼻黏膜上皮细胞，鼻息肉标本于含有DNA酶及链霉素蛋白酶的DMEM/F12培养液中过夜消化，消化后的皮片种于预铺有胎盘胶原包被的transwell培养板上，利用PneumaCult-Ex Plus Medium培养2 d，上皮细胞扩增至70%~80%后进行实验。用100 μg/mL人重组HMGB1(R&D system，美国)刺激培养的人原代鼻黏膜上皮细胞，并选取12 h与24 h为时间点。对于中和实验，在上述培养条件中加入100 μg/mL RAGE中和抗体(R&D system，美国)。

1.4. Western-Blot结果

从CRSwNP组织和对照组织及培养细胞中提取总蛋白，然后用BCA蛋白测定试剂盒检测浓度。将等量的蛋白质加载到10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上，然后转至PVDF膜上。PVDF膜用NcmBlot封闭缓冲液(P30500，NCM Biotech，中国)在室温下封闭15 min，然后在4℃下与含有以下抗体的一抗孵育过夜：抗HPGD、抗磷酸化MEK、抗MEK、抗RAGE和抗GAPDH，以上抗体稀释比例均为1︰1 000。孵育结束后TBST洗膜3次，与HRP标记二抗(1︰3 000)室温孵育1 h，TBST洗膜3次，增强化学发光检测显色。采用ImageJ软件比较目的蛋白与内参蛋白β-actin以及GAPDH含量的灰度比值，评价目的蛋白的相对表达量。

1.5. 统计学处理

统计分析通过GraphPad Prism Version 9(GraphPad Software，美国)进行分析。所有数据均以X±S表示，采用配对t检验来比较差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 嗜酸性粒细胞增多型及非嗜酸性粒细胞增多型CRSwNP组织中HPGD表达与对照组比较

CRSwNP组织中HPGD表达较正常组织明显增多且主要与CD68阳性细胞共表达(图 1a)。高倍镜视野(×400)下各组计数分别为对照组为(6.50±1.65)，非嗜酸性粒细胞增多型组CRSwNP为(26.6±2.12)，嗜酸性粒细胞增多型CRSwNP组为(17.3±3.01)。2组CRSwNP较对照组HPGD阳性细胞数量明显增高(P<0.01)，见图 1b。免疫荧光中HPGD表达于上皮细胞，但基本不表达于杯状细胞(MUC5AC阳性细胞)、中性粒细胞(MPO阳性细胞)(图 1c)；Western-Blot结果证实NP组织中HPGD表达较对照组明显增高。

图 1.

CRSwNP中HPGD表达增高

a：CRSwNP组织中HPGD表达较正常组织明显增多(绿色)且高表达于上皮细胞以及巨噬细胞；b：嗜酸性粒细胞增多型CRSwNP及非嗜酸性粒细胞增多型CRSwNP计数高于对照组(P<0.05)；c：Western-Blot结果证实NP组织中HPGD表达较对照组明显增高。

图 1

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2.2. 鼻息肉组织中M1、M2型巨噬细胞均表达HPGD，HPGD与RAGE共表达

为进一步明确HPGD在巨噬细胞中的表达情况，我们分别以CD86以及CD206分别标记了M1型及M2型巨噬细胞，发现M1型及M2型巨噬细胞均表达HPGD，提示HPGD在鼻息肉巨噬细胞中广泛表达(图 2a)。同时为明确HMGB1潜在的调控机制，免疫荧光染色示鼻息肉组织中RAGE与HPGD共表达，且HPGD阳性细胞中RAGE表达增高(图 2b)。

图 2.

CRSwNP中各型巨噬细胞均表达HPGD表达增高且与RAGE共表达

a：CRSwNP组织中M1巨噬细胞(CD68、CD86阳性细胞)及M2型巨噬细胞(CD68、CD206阳性细胞)均表达HPGD；b：RAGE与HPGD共表达。

图 2

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2.3. 人重组HMGB1可激活原代鼻黏膜上皮细胞细胞中RAGE-MEK信号并诱导HPGD表达

在人重组HMGB1作用12 h后，原代鼻黏膜上皮细胞中RAGE的表达显著增高，并且MEK磷酸化水平显著增高，HPGD表达显著增高；作用24 h后RAGE表达较12 h轻度降低，差异无统计学意义，MEK磷酸化水平较12 h降低，与未刺激前类似，HPGD表达较12 h轻度升高，差异无统计学意义(图 3a)。应用RAGE中和抗体与人重组HMGB1共同孵育24 h后，中和组较刺激组HPGD表达减低，差异有统计学意义(P<0.05)，见图 3b。

图 3.

人重组HMGB1诱导原代鼻黏膜上皮细胞中HPGD表达

a：人重组HMGB1 100 μg/mL作用12 h后，人原代鼻黏膜上皮细胞中RAGE、HPGD表达增高，MEK磷酸化水平增高，作用24 h后，RAGE表达稍减低、HPGD表达稍增高、MEK磷酸化水平降低；b：应用RAGE中和抗体与人重组HMGB1共作用于人原代鼻黏膜上皮细胞24 h后，阻断组HPGD相较于刺激组表达减低，差异有统计学意义。

图 3

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3. 讨论

本研究观察了鼻息肉组织中HPGD的表达模式以及可能的调控机制。与对照组中鼻甲比较，鼻息肉中HPGD的表达显著升高，并且HPGD主要位于CD68阳性细胞，即巨噬细胞，同时也表达于上皮细胞，进一步定位发现无论是M1型还是M2型巨噬细胞，均可见HPGD的高表达。结果表明鼻息肉中HPGD表达增高与巨噬细胞相关。研究表明，与CRSsNP和对照组鼻腔黏膜比较，鼻息肉组织中巨噬细胞浸润增多[11]。与此相一致的是，本研究也发现鼻息肉组织中有大量CD68阳性细胞浸润。巨噬细胞是一种具有不同功能的先天免疫细胞，功能包括对病原体的初始防御；协调适应性免疫反应；炎性组织修复等。对于鼻息肉来源巨噬细胞的研究发现其对金黄色葡萄球菌的吞噬能力受损，这可能与CRSwNP的发生有关[12]，而其潜在机制仍不清楚。据报道HPGD表达增高可抑制巨噬细胞的吞噬活性，应用HPGD抑制剂作用于MDA-MB-231和THP-1细胞增强了该2种细胞的吞噬功能[13]。据此我们推断HPGD上调可能导致鼻息肉组织中巨噬细胞吞噬能力下降，造成了金黄色葡萄球菌等病原体不能及时清除，导致鼻息肉的发生。

除调节吞噬功能外，HPGD被认为是参与前列腺素灭活以减轻炎症反应的关键酶[14]，可通过降解癌细胞分泌的PGE2以减轻PGE2的促肿瘤增殖作用并诱导癌细胞分化[15]。而与肿瘤组织不同的是，PGE2在鼻息肉中可能发挥了抗炎作用，例如抗纤维化[16]、抑制嗜酸性粒细胞趋化[17]，减少肥大细胞脱颗粒以及抑制2型固有淋巴细胞分泌2型细胞因子[18-19]。研究发现鼻息肉组织中PGE2浓度降低[20]。尽管鼻息肉中PGE2合成酶COX2的表达下调可能导致PGE2的降低的一个重要因素，但与对照组比较，降解酶HPGD表达的增加也可能导致PGE2浓度降低。此外，HPGD还可以降解包括消退素在内的促炎症消退介质[21]，而消退素已被证明可以抑制感染性和过敏性气道疾病，包括哮喘、急性肺损伤和肺炎[22-23]，因此HPGD增高还可能影响消退素的功能，促进鼻息肉的发生发展。

为进一步探究HPGD在鼻息肉中的调控机制，我们观察了促炎因子HMGB1对HPGD的调控作用。HMGB1在鼻息肉中的作用已得到研究[24-25]。在鼻息肉浸润的炎症细胞中发现HMGB1表达增加和细胞质转位。因此，HMGB1可能在CRSwNP发生过程当中由炎性细胞主动释放或由死亡细胞被动释放进入鼻黏膜组织，参与CRSwNP中巨噬细胞HPGD调控。同巨噬细胞一样，本研究证明HMGB1刺激可以诱导人原代鼻黏膜上皮细胞中HPGD上调。为进一步明确HMGB1对HPGD的调控机制，通过阻断HMGB1受体RAGE以验证其是否通过该通路促进HPGD表达。RAGE是一种多配体细胞表面受体，存在于多种细胞类型中[26]。RAGE可以与HMGB1结合，然后激活MAPK信号传导[27]。本研究发现巨噬细胞中HPGD与RAGE共定位，提示HMGB1可能通过RAGE受体诱导HPGD表达增加。MAPK信号通路参与HPGD表达的调节，证明与HMGB1一起孵育可诱导人原代鼻黏膜上皮细胞中的RAGE表达以及MEK的磷酸化。此外，应用RAGE中和抗体阻断可降低人原代鼻黏膜上皮细胞中HMGB1诱导的HPGD的表达。综合以上结果，HMGB1诱导的HPGD上调是由RAGE-MEK信号介导的。

综上所述，CRSwNP中HPGD表达增高，且定位于巨噬细胞及上皮细胞。HMGB1通过RAGE-MEK信号通路调控HPGD表达，这可能为今后调控CRSwNP中PGE2水平提供了一个新的靶点。

Funding Statement

国家重点研发计划(No：2022YFC2504100)

Footnotes

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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